Арахидонат-5-липоксигеназа - Arachidonate 5-lipoxygenase

Арахидонат-5-липоксигеназа
Идентификаторы
Псевдонимы5-липоксигеназа
Внешние идентификаторыГенные карты: [1]
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Entrez

н / д

н / д

Ансамбль

н / д

н / д

UniProt

н / д

н / д

RefSeq (мРНК)

н / д

н / д

RefSeq (белок)

н / д

н / д

Расположение (UCSC)н / дн / д
PubMed поискн / дн / д
Викиданные
Просмотр / редактирование человека
арахидонат-5-липоксигеназа
Идентификаторы
Номер ЕС1.13.11.34
Количество CAS80619-02-9
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
БРЕНДАBRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
PDB структурыRCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmiGO / QuickGO

Арахидонат-5-липоксигеназа, также известен как ALOX5, 5-липоксигеназа, 5-LOX, или 5-LO, не-гем железосодержащий фермент (EC 1.13.11.34), что у человека кодируется ALOX5 ген.[1] Арахидонат-5-липоксигеназа входит в состав липоксигеназа семейство ферментов. Превращает незаменимые жирные кислоты (ОДВ ) субстратов в лейкотриены а также широкий спектр других биологически активных продуктов. ALOX5 в настоящее время является мишенью для фармацевтического вмешательства при ряде заболеваний.

Ген

В ALOX5 ген, занимающий 71,9 кгпар оснований (kb) на хромосоме 10 (все другие липоксигеназы человека сгруппированы вместе на хромосоме 17), состоит из 14 экзоны делится на 13 интроны кодирование зрелых 78 килодальтон (кДа) белок ALOX5, состоящий из 673 аминокислот. В промотор гена область ALOX5 содержит 8 Ящики для ГХ но не хватает Ящики ТАТА или Ящики для кошек и, таким образом, напоминает промоторы генов типичных гены домашнего хозяйства. Пять из 8 блоков GC расположены в тандеме и распознаются факторами транскрипции. Sp1 и Egr-1. Новый сайт связывания Sp1 находится рядом с основным сайтом начала транскрипции (положение - 65); GC-богатая коровая область, включающая сайты Sp1 / Egr-1, может иметь решающее значение для базальной активности промотора 5-LO.[2]

Выражение

Клетки в первую очередь участвуют в регуляции воспаление, аллергия, и другие иммунные ответы, например нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, моноциты, макрофаги, тучные клетки, дендритные клетки, и В-лимфоциты экспресс ALOX5. Тромбоциты, Т-клетки, и эритроциты являются ALOX5-отрицательными. В коже, Клетки Лангерганса сильно выражают ALOX5. Фибробласты, гладкая мышца клетки и эндотелиальные клетки экспрессируют низкие уровни ALOX5.[2][3] Повышающая регуляция ALOX5 может происходить во время созревания лейкоциты и в нейтрофилах человека, обработанных колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов а затем стимулировали физиологическими средствами.

Аберрантная экспрессия LOX5 наблюдается в различных типах раковых опухолей человека in vivo, а также в различных типах линий раковых клеток человека in vitro; эти опухоли и клеточные линии включают опухоли поджелудочной железы, простаты и толстой кишки. Продукты ALOX5, особенно 5-гидроксиэйкозатетраеновая кислота и 5-оксо-эйкозатетраеновая кислота, способствуют пролиферации этих линий опухолевых клеток с аберрантной экспрессией ALOX5, предполагая, что ALOX5 действует как фактор злокачественности для них и, как следствие, для их родительских опухолей.[2]

Исследования на культивируемых клетках человека показали, что существует большое количество ALOX5. мРНК варианты стыковки из-за альтернативное сращивание. Физиологические и / или патологические последствия этого среза еще предстоит определить. В одном исследовании, однако, было показано, что опухоли головного мозга человека экспрессируют три варианта сплайсинга мРНК (2,7, 3,1 и 6,4 т.п.н.) в дополнение к полным видам размером 8,6 фунтов; обилие вариантов коррелировало со злокачественностью этих опухолей, что позволяет предположить, что они могут играть роль в развитии этих опухолей.[2]

Биохимия

ALOX5 человека - растворимый мономерный белок состоящий из 673 аминокислоты с молекулярный вес из ~ 78 кДа. Конструктивно ALOX5 обладает:[3][4]

  • А C-терминал каталитический домен (остатки 126-673)
  • An N-концевой C2-подобный домен что способствует его связыванию с субстратами лигандов, Ca2+, клеточные фосфолипидные мембраны, коактин-подобный белок (COL1 ), и Дайсер белок
  • А PLAT домен внутри своего C2-подобного домена; этот домен, по аналогии с другими белками, несущими домен PLAT, может служить подвижной крышкой над сайтом связывания субстрата ALOX5.
  • An Аденозинтрифосфат (АТФ) сайт связывания; АТФ имеет решающее значение для метаболической активности ALOX5
  • А пролин -богатый участок (остатки 566-577), иногда называемый SH3-связывающим доменом, который способствует его связыванию с белками с SH3 домены такие как Grb2 и, таким образом, может связать регуляцию фермента с рецепторы тирозинкиназы.

Фермент обладает двумя каталитическими активностями, о чем свидетельствует его метаболизм арахидоновая кислота. ALOX5's диоксигеназа активность добавляет гидропероксил (т.е. HO2) остаток до арахидоновой кислоты (т.е. 5Z,8Z,11Z,14Z-эйкозатетраеновая кислота) на углероде 5 его 1,4-диеновой группы (то есть его 5Z,8Z двойные связи) с образованием 5(S)-гидроперокси-6E,8Z,11Z,14Z-эйкозатетраеновая кислота (т.е. 5S-HpETE).[5] 5SПромежуточный продукт -HpETE может затем высвобождаться ферментом и быстро восстанавливаться клеточными глутатионпероксидазы к соответствующему спирту, 5(S)-гидрокси-6E,8Z,11Z,14Z-эйкозатетраеновая кислота (т.е. 5-HETE ), или, альтернативно, далее метаболизируется активностью эпоксидазы ALOX5 (также называемой LTA4-синтазой), которая превращает 5S-HpETE своему эпоксид, 5S,6S-гидрокси-6E,8Z,11Z,14Z-эйкозатетраеновая кислота (т.е. LTA4 ).[6] Затем на LTA4 действует отдельный растворимый фермент, Лейкотриен-А4 гидролаза, с образованием дигидроксильного продукта, Лейкотриен B4 (LTB4, т.е. 5S,12р-дигидрокси-5S,6Z,8E,10E,12р,14Z-эйкозатетраеновая кислота) или любым LTC4-синтаза или микросомальный глутатион S-трансфераза 2 (MGST2 ), которые связывают серу тио (т.е. SH) остатка цистеина в трипептиде глутамат -цистеин -глицин с углеродом 6 LTA4, тем самым образуя LTC4 (т.е. 5S-гидрокси, 6р- (S-глутатионил) -7E,9E,11Z,14Z-эйкозатетраеновая кислота). Остатки Glu и Gly LTC4 могут быть удалены поэтапно путем гамма-глутамилтрансфераза и дипептидаза с образованием последовательно LTD4 и LTE4.[4][7] В различной степени другие субстраты ПНЖК ALOX5 следуют аналогичным метаболическим путям с образованием аналогичных продуктов.

Ферменты Alox5 субчеловеческих млекопитающих, подобные ферментам грызунов, по-видимому, имеют, по крайней мере в целом, структуру, распределение, активность и функции, сходные с человеческим ALOX5. Следовательно, модельные исследования Alox5 на грызунах представляются ценными для определения функции ALOX5 у людей (см. липоксигеназа # Мышиные липоксигеназы ).

Регулирование

ALOX5 существует прежде всего в цитоплазме и нуклеоплазме клеток. При стимуляции клеток ALOX5: а) может фосфорилироваться на серин 663, 523 и / или 271 по Митоген-активированные протеинкиназы, S6 киназа, протеинкиназа А (ПКА), протеинкиназа C, Cdc2, и / или Ca2+/ кальмодулин-зависимая протеинкиназа; б) движется к связыванию с фосфолипидами в ядерная мембрана и, наверное, эндоплазматический ретикулум мембрана; в) способен принимать субстратные жирные кислоты, представленные ему Белок, активирующий 5-липоксигеназу (FLAP), который встроен в эти мембраны; и г) таким образом становится пригодным для высокой метаболической активности. Эти события, наряду с повышением цитозольного Ca2+ Уровни, которые способствуют транслокации ALOX5 из цитоплазмы и нуклеоплазмы к указанным мембранам, индуцируются клеточной стимуляцией, например, вызванной хемотаксические факторы на лейкоциты. Повышается содержание Ca в цитозоле2+, Движение ALOX5 к мембранам и взаимодействие ALOX5 с FLAP имеют решающее значение для физиологической активации фермента.[3] Фосфорилирование серина 271 и 663, по-видимому, не изменяет активность ALOX5. Фосфорилирование серина 523 (которое осуществляется PKA) полностью инактивирует фермент и предотвращает его ядерную локализацию; стимулы, которые заставляют клетки активировать PKA, могут блокировать выработку метаболитов ALOX5.[4][8]

Помимо активации, ALOX5 должен получить доступ к своему полиненасыщенная жирная кислота (PUFA) субстратов, которые обычно связаны сложноэфирной связью с sn2 положение мембранных фосфолипидов (см. фосфолипид ), с целью образования биологически активных продуктов. Это достигается большой семьей фосфолипаза А2 (PLA2) ферменты. Цитозольная PLA2 набор (например, cPLA2s) PLA2 ферменты (cPLA2; см. Фосфолипаза A2 # Цитозольные фосфолипазы A2 ), в частности, опосредует многие случаи индуцированного стимулом высвобождения ПНЖК в воспалительных клетках. Например, хемотаксические факторы стимулируют нейтрофилы человека повышать содержание кальция в цитозоле.2+ который запускает cPLA2s, особенно α-изоформа (cPLA2α), чтобы перейти от нормального проживания в цитозоле к клеточным мембранам. Эта стимуляция хемотаксическим фактором одновременно вызывает активацию митоген-активированные протеинкиназы (MAPK), который, в свою очередь, стимулирует активность cPLA.2α, фосфорилируя его на ser-505 (другие типы клеток могут активировать эту или другие cPLA2 изоформ с использованием других киназ, которые фосфорилируют их по другим сериновым остаткам). Эти два события позволяют cPLA2s для высвобождения ПНЖК, эстерифицированных с мембранными фосфолипидами, в FLAP, который затем представляет их ALOX5 для их метаболизма.[9][10]

Известно, что другие факторы регулируют активность ALOX5 in vitro, но не полностью интегрированы в его физиологическую активацию во время стимуляции клеток. ALOX5 связывается с F актин -связывающий белок, коактин-подобный белок. Основываясь на исследованиях in vitro, это связывание с белками служит для стабилизации ALOX5, действуя как Шаперон (белок) или каркас, тем самым предотвращая инактивацию фермента и способствуя его метаболической активности; в зависимости от обстоятельств, таких как наличие фосфолипидов и уровень кальция в окружающей среде2+, это связывание также изменяет относительные уровни продуктов гидроперокси по сравнению с эпоксидными (см. раздел арахидоновой кислоты ниже), производимыми ALOX5.[3][4] Связывание ALOX5 с мембранами, а также его взаимодействие с FLAP аналогичным образом заставляют фермент изменять относительные уровни гидроперокси по сравнению с производством эпоксида, в этих случаях благоприятствуя производству продуктов эпоксида.[4] Наличие определенных диацилглицерины такой как 1-олеоил-2-ацетилглицерин, 1-гексадецил-2-ацетил-sn-глицерин и 1-О-гексадецил-2-ацетил-sn-глицерин и 1,2-диоктаноил-sn-глицерин, но не 1-стероил-2-арахидонил-sn-глиерол увеличивает каталитическую активность ALOX5 in vitro.[4]

Субстраты, метаболиты и активность метаболитов

ALOX5 метаболизирует различные ПНЖК омега-3 и омега-6 в широкий спектр продуктов с различной, а иногда и противоположной биологической активностью. Список этих субстратов с указанием их основных метаболитов и активности метаболитов следует ниже.

Арахидоновая кислота

ALOX5 метаболизирует омега-6 жирная кислота, Арахидоновая кислота (AA, т.е. 5Z,8Z,11Z,15Z-эйкозатриеновая кислота), до 5-гидропероксиэйкозатетраеновой кислоты (5-HpETE ), который затем быстро превращается в физиологически и патологически важные продукты. Повсеместная сотовая связь глутатионпероксидазы (GPX) восстанавливают 5-HpETE до 5-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (5-HETE ); 5-HETE может далее метаболизироваться 5-гидроксиэйкозаноид дегидрогеназа (5-HEDH) в 5-оксо-эйкозатетраеновая кислота (5-оксо-ETE). Альтернативно, внутренняя активность ALOX5 может преобразовывать 5-HpETE в его 5,6-эпоксид, лейкотриен A4. LTA4, который затем либо быстро превращается в лейкотриен B4 (LTB4 ) от Лейкотриен-А4 гидролаза (LTA4H) или лейкотриену C4 (LTC4 ) от LTC4-синтаза (LTC4S); LTC4 покидает свои исходные ячейки через Транспортер MRP1 (ABCC1) и быстро преобразуется в LTD4 а затем в LTE4 ) присоединенными к клеточной поверхности ферментами гамма-глутамилтрансферазой и дипептидазой-пептидазой. По другому пути ALOX5 может действовать последовательно со вторым ферментом липоксигеназы, ALOX15, чтобы метаболизировать AA до липоксин A4 (LxA4) и LxB4 (см. Специализированные медиаторы, способствующие рассасыванию # липоксины ).[3][11][12][13] GPX, 5-HEDH, LTA4H, LTC4S, ABCC1 и пептидазы клеточной поверхности могут действовать аналогичным образом на производные ALOX5 метаболиты других PUFA.

LTB4, 5-HETE и 5-oxoETE могут способствовать врожденный иммунный ответ как лейкоциты хемотаксические факторы, то есть они рекрутируют и далее активируют нейтрофилы и моноциты циркулирующей крови в местах микробной инвазии, повреждения тканей и инородных тел. Однако, когда они производятся в избытке, они могут способствовать широкому спектру патологических воспалительные реакции (увидеть 5-HETE и LTB4 ). 5-Oxo-ETE является особенно мощным хемотаксическим фактором и активатором эозинофилы и тем самым может способствовать возникновению аллергических реакций и заболеваний на основе эозинофилов (см. 5-оксо-эйкозатетраеновая кислота ).[4][14] Эти метаболиты также могут способствовать развитию некоторых видов рака, например рака простаты, груди, легких, яичников и поджелудочной железы. ALOX5 может быть сверхэкспрессирован при некоторых из этих видов рака; 5-Oxo-ETE и, в меньшей степени, 5-HETE стимулируют пролиферацию линий клеток человека, полученных из этих видов рака; и фармакологическое ингибирование ALOX5 в этих линиях клеток человека заставляет их умирать, попадая в апоптоз.[14][15][16][17][18] ALOX5 и его метаболит LTB4, а также этот метаболит BLT 1 и BLT2 Также было показано, что рецепторы способствуют росту различных типов линий раковых клеток человека в культуре.[19][20]

LTC4, LTD4 и LTE4 способствуют возникновению аллергических реакций дыхательных путей, таких как астма, некоторые неаллергические реакции гиперчувствительности дыхательных путей и другие заболевания легких, включая бронхоспазм сокращая эти дыхательные пути и способствуя воспалению в этих дыхательных путях, проницаемости микрососудов и секреции слизи; они также способствуют возникновению различных аллергических и неаллергических реакций, включая ринит, конъюнктивит, и крапивница (увидеть LTC4, LTD4, и LTE4 ).[3] Было показано, что некоторые из этих пептид-лейкотриенов способствуют росту культивируемого рака груди человека и хронический лимфолейкоз линии клеток, таким образом предполагая, что ALOX5 может способствовать прогрессированию этих заболеваний.[19]

LxA4 и LxB4 являются членами класса специализированных про-разрешающих медиаторов метаболитов полиненасыщенных жирных кислот. Они формируются в воспалительной реакции позже, чем производные от ALOX5 хемотаксические факторы, и считается, что они ограничивают или устраняют эти реакции, например, путем ингибирования проникновения циркулирующих лейкоцитов в воспаленные ткани, подавления провоспалительного действия лейкоцитов, стимулирования лейкоцитов. для выхода из очагов воспаления и стимуляции лейкоцитов апоптоз (увидеть специализированные посредники по разрешению споров и липоксины ).[11]

Медовая кислота

Медовая кислота (т.е. 5Z,8Z,11Z-эйкозатриеновая кислота) идентична AA, за исключением того, что она имеет одинарную, а не двойную связь между 15-м и 16-м атомами углерода. ALOX5 метаболизирует медовую кислоту до 3-х рядов (т.е. содержащих 3 двойные связи) аналогов его метаболитов 4-й серии АА, а именно 5 (S) -гидрокси-6E, 8Z, 11Z-эйкозатриеновая кислота (5-HETrE), 5-оксо-6,8,11-эйкозатриеновая кислота (5-оксо-ETrE), LTA3 и LTC3; поскольку LTA3 ингибирует гидролазу LTA, клетки, метаболизирующие кислоту меда, продуцируют относительно мало LTB3 и блокируются от метаболизма арахидоновой кислоты до LTB4. С другой стороны, 5-оксо-ETrE почти так же эффективен, как 5-оксо-ETE, в качестве хемотаксического фактора эозинофилов и, таким образом, может способствовать развитию физиологических и патологических аллергических реакций.[12] Предположительно, те же метаболические пути, которые следуют за ALOX5 при метаболизме арахидоновой кислоты до метаболитов 4-го ряда, также действуют на медовую кислоту с образованием этих продуктов.

Эйкозапентаеновая кислота

ALOX5 метаболизирует омега-3 жирные кислоты, Эйкозапентаеновая кислота (EPA, т.е. 4Z,8Z,11Z,14Z,17Z-эйосапентаеновая кислота), в 5-гидроперокси-эйкозапентаеновую кислоту, которая затем превращается в продукты 5-й серии, которые структурно аналогичны их аналогам арахидоновой кислоты, а именно, 5-гидрокси-эйкозапентаеновая кислота (5-HEPE), 5-оксо-эйокикозапентаеновая кислота. кислота (5-оксо-HEPE), LTB5, LTC5, LTD5 и LTE5.[4][21] Предположительно, те же метаболические пути, которые следуют за ALOX5 при метаболизме арахидоновой кислоты до метаболитов 4-го ряда, аналогичным образом действуют на EPA с образованием этих продуктов 5-го ряда. ALOX5 также взаимодействует с другой липоксигеназой, циклооксигеназа, или цитохром P450 ферменты в последовательных метаболических путях метаболизма EPA до Resolvins серии E (см. Специализированные про-разрешающие медиаторы # Резолвины, производные от EPA для получения дополнительных сведений об этом метаболизме), а именно резолвин E1 (RvE1) и RvE2.[22][23]

5-HEPE, 5-оксо-HEPE, LTB5, LTC5, LTD5 и LTE5, как правило, менее эффективны в стимуляции клеток и тканей, чем их аналоги, производные арахидоновой кислоты; поскольку их производство связано с уменьшением продукции их аналогов, производных арахидоновой кислоты, они могут косвенно служить для снижения провоспалительной и проаллергической активности их аналогов, производных арахидоновой кислоты.[4][21] RvE1 и ReV2 являются специализированные посредники по разрешению споров которые способствуют разрешению воспалений и других реакций.[23]

Докозагексаеновая кислота

ALOX5 действует последовательно с ALOX15 метаболизировать омега-3 жирные кислоты, докозагексаеновая кислота (DHA, то есть 4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-докозагексаеновая кислота), резольвинам серии D (см. Специализированные про-рассасывающиеся медиаторы # Резолвины на основе ДГК для получения дополнительных сведений об этом метаболизме).[23][24]

Резольвины серии D (например, RvD1, RvD2, RvD3, RvD4, RvD5, RvD6, AT-RVD1, AT-RVD2, AT-RVD3, AT-RVD4, AT-RVD5 и AT-RVD6) являются специализированные посредники по разрешению споров которые способствуют разрешению воспаления, способствуют заживлению тканей и уменьшают восприятие боли, вызванной воспалением (см. резолвины ).[23][24]

Трансгенные исследования

Исследования на модельных животных системах, которые удаляют или сверхэкспрессируют Алокс5 gen дали, казалось бы, парадоксальные результаты. У мышей, например, сверхэкспрессия Alox5 может уменьшить повреждение, вызванное некоторыми типами, но при этом увеличить повреждение, вызванное другими типами инвазивных патогены. Это может быть отражением множества метаболитов, производимых ферментом Alox5, некоторые из которых обладают противоположными действиями, такими как провоспалительные хемотаксические факторы и противовоспалительные специализированные медиаторы, способствующие рассасыванию. Функции Alox5 и, предположительно, человеческого ALOX5 могут широко варьироваться в зависимости от стимулирующих их агентов и типов метаболитов, которые они образуют; специфические ткани, реагирующие на эти агенты; время (например, раннее или позднее), в которое проводятся наблюдения; и, весьма вероятно, различные другие факторы.

Алокс5 Джин нокаут мыши более подвержены развитию и патологическим осложнениям экспериментального заражения Клебсиелла пневмонии, Borrelia burgdorferi, и Paracoccidioides brasiliensis.[8][25] В модели слепая кишка сепсис, вызванный перфорацией, ALOX5 у мышей с нокаутом гена наблюдалось уменьшение количества нейтрофилов и увеличение количества бактерий, которые накапливались в их брюшина.[26] С другой стороны, мыши с нокаутом гена ALOX5 демонстрируют повышенную устойчивость и меньшую патологию к Бруцелла абортус инфекция[27] и, по крайней мере, в острой фазе, Trypanosoma cruzi инфекция.[28] Более того, Алокс5-null мыши демонстрируют обострение воспалительного компонента, неспособность разрешить реакции, связанные с воспалением, и снижение выживаемости в экспериментальных моделях респираторно-синцитиальный вирус болезнь, Болезнь Лайма, Toxoplasma gondii болезнь и роговица травма, повреждение. Эти исследования показывают, что Alox5 может выполнять защитную функцию, предположительно за счет образования метаболитов, таких как хемотаксические факторы, которые мобилизуют врожденный иммунитет система. Однако подавление воспаления, по-видимому, также является функцией Alox5, предположительно за счет выработки противовоспалительных средств. специализированные посредники по разрешению споров (SPM), по крайней мере, в некоторых модельных системах на основе воспаления грызунов. Эти генетические исследования позволяют предположить, что ALOX5 вместе с хемотаксическими факторами и SPM, в создание которых они вносят свой вклад, могут играть аналогичные противовоспалительные и противовоспалительные функции у людей.[22][29]

Алокс5 мыши с нокаутом гена проявляют увеличение в объеме опухоли легкого и метастазах в печени Карцинома легкого Льюиса клетки, которые были имплантированы непосредственно в легкие; Этот результат отличается от многих исследований in vitro, в которых человеческий ALOX5 вместе с некоторыми его метаболитами участвовал в стимулировании роста раковых клеток, так как было обнаружено, что мышиный Alox5 и, возможно, некоторые из его метаболитов ингибируют рост раковых клеток. Исследования на этой модели предполагают, что Alox5, действуя через один или несколько своих метаболитов, снижает рост и прогрессирование карциномы Льюиса за счет привлечения ингибирующих рак CD4 +. Т-хелперные клетки и CD8 + T Цитотоксические Т-клетки к местам имплантации.[30] Это поразительное различие между исследованиями in vitro на людях и на мышах in vivo может отражать видовые различия, различия in vitro по сравнению с in vivo или различия типов раковых клеток в функции ALOX5 / Alox5.

Клиническое значение

Воспаление

Исследования показывают, что ALOX5 способствует врожденный иммунитет способствуя усилению воспалительных реакций на широкий спектр острых (например, возбудитель вторжение, травма и ожоги [см. Воспаление # Причины ); однако ALOX5 также способствует развитию и прогрессированию чрезмерных и хронических воспалительных реакций, таких как ревматоидный артрит, атеросклероз, воспалительное заболевание кишечника, и аутоиммунные заболевания (увидеть Воспаление # Воспалительные заболевания ). Эти двойные функции, вероятно, отражают способность ALOX5 формировать: а) мощный хемотаксический фактор, LTB4, и, возможно, также более слабый хемотаксический фактор, 5S-HETE, которые служат для привлечения и активации клеток, вызывающих воспаление, таких как циркулирующие лейкоциты и тканевые макрофаги, и дендритные клетки и б) липоксин и резолвин подсемейства SPM, которые имеют тенденцию ингибировать эти клетки, а также общие воспалительные реакции.[8][31][32]

Аллергия

ALOX5 способствует развитию и прогрессированию аллергия и аллергическое воспаление реакции и заболевания, такие как аллергические ринит, конъюнктивит, астма, высыпания, и экзема (увидеть Оповещение # Признаки и симптомы ). Эта деятельность отражает формирование а) LTC4, LTD4 и LTE4, которые способствуют проницаемости сосудов, сокращают гладкие мышцы дыхательных путей и иным образом нарушают эти ткани и б) LTB4 и, возможно, 5-оксо-ETE, которые являются хемотаксическими факторами и активаторами клеточного типа, способствующего таким реакциям, эозинофил.[8][14] 5-Oxo-ETE и, в меньшей степени, 5S-HETE, также действуют синергетически с другим проаллергическим медиатором, фактор активации тромбоцитов, чтобы стимулировать и иным образом активировать эозинофилы.[14][33][34][35]

Реакции гиперчувствительности

ALOX5 способствует неаллергическим реакциям дыхательная система и кожа, такая как аспирин-индуцированная астма, Реакции гиперчувствительности к НПВП, НПВП-индуцированный неаллергический ринит, НПВП-индуцированная неаллергическая конъюнктивит, НПВП-индуцированный ангионевротический отек, или вызванные НПВП крапивница; он также может способствовать гиперчувствительности дыхательной системы к холодному воздуху и, возможно, даже к алкогольным напиткам. Эти патологические реакции, вероятно, включают те же метаболиты, образующиеся в ALOX5, что и те, которые вызывают аллергические реакции.[13][8][36]

Препараты, ингибирующие ALOX5

Основная статья: Ингибитор арахидонат-5-липоксигеназы

Вышеупомянутые исследования тканей, животных моделей, а также генетические исследования животных и человека указывают на причастность ALOX5 к широкому спектру заболеваний: а) чрезмерные воспалительные реакции на патогены, травмы, ожоги и другие формы повреждения тканей [см. Воспаление # Причины ); б) хронические воспалительные состояния, такие как ревматоидный артрит, атеросклероз, воспалительное заболевание кишечника, аутоиммунные заболевания, и Болезнь Альцгеймера (увидеть Воспаление # Воспалительные заболевания ); в) аллергия и аллергическое воспаление такие реакции, как аллергические ринит, конъюнктивит, астма, высыпания, и экзема; г) Вызванные НПВП острые неаллергические реакции, такие как астма, ринит, конъюнктивит, ангионевротический отек и крапивница; и д) прогрессирование некоторых видов рака, например рака простаты и поджелудочной железы. Однако клиническое применение препаратов, ингибирующих ALOX5, для лечения любого из этих заболеваний было успешным только при Зилеутон вместе с его препаратом контролируемого высвобождения, Зилеутон CR.

Зилеутон одобрен в США для профилактики и лечения хронической аллергической астмы; он также используется для лечения хронических неаллергических реакций, таких как неаллергические реакции легких, носа и конъюнктивы, вызванные НПВП, а также астма, вызванная физической нагрузкой. Зилеутон продемонстрировал некоторые положительные эффекты в клинических испытаниях при лечении ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника и псориаза.[8][37] Зилеутон в настоящее время проходит II фазу исследования по лечению юношеские угри (воспалительные прыщи на лице от легкой до умеренной) и исследование фазы I (см. Клиническое исследование # фазы ) в сочетании с иматиниб для лечения хронический миелоидный лейкоз.[38][39]Зилейтон и зилеутон CR вызывают повышение ферментов печени у 2% пациентов; Таким образом, эти два препарата противопоказаны пациентам с активным заболеванием печени или стойким повышением уровня печеночных ферментов, превышающим верхний предел нормы в три раза. Функцию печени следует оценивать до начала приема любого из этих препаратов, ежемесячно в течение первых 3 месяцев, каждые 2–3 месяца в течение оставшейся части первого года и периодически в дальнейшем; зилеутон также имеет довольно неблагоприятный фармакологический профиль (см. Зилеутон # Противопоказания и предупреждения ).[38] Учитывая эти недостатки, другие препараты, направленные на ALOX5, находятся в стадии изучения.

Флавококсид представляет собой запатентованную смесь очищенных биофлавоноидов растительного происхождения, включая Байкалин и Катехины. Он ингибирует ЦОГ-1, ЦОГ-2 и ALOX5 in vitro и в моделях на животных. Флавококсид был одобрен для использования в качестве лечебного питания в Соединенных Штатах с 2004 года и доступен по рецепту для использования при хроническом остеоартрите в таблетках по 500 мг под коммерческим названием Limbrel. Однако в клинические испытания повышение уровня ферментов печени в сыворотке крови наблюдалось у 10% пациентов, получавших терапию флавококсидом, хотя повышение уровня выше верхней границы нормы в 3 раза наблюдалось только у 1-2% пациентов. Однако с момента его выпуска появилось несколько сообщений о клинически очевидных острых повреждениях печени, связанных с флавококсидом.[40]

Setileuton (MK-0633) завершил Фазу II клинических испытаний лечения астмы, хроническая обструктивная болезнь легких и атеросклероз (NCT00404313, NCT00418613 и NCT00421278 соответственно).[38][41] PF-4191834[42] завершила исследования фазы II по лечению астмы (NCT00723021).[38]

Гиперфорин, активный компонент травы Зверобой, активен на микромолярные концентрации в ингибировании ALOX5.[43] Индирубин-3'-моноксим, производное встречающегося в природе алкалоида, индирубин, также описывается как селективный ингибитор ALOX5, эффективный в ряде бесклеточных и клеточных модельных систем.[44] К тому же, куркумин, составляющая куркума, представляет собой ингибитор 5-LO, как определено in vitro исследования фермента.[45]

ацетил-кето-бета-босвеллиевая кислота (AKBA), было обнаружено, что одна из биоактивных босвеллиевых кислот, обнаруженных в Boswellia serrata (индийский ладан), ингибирует 5-липоксигеназу. Босвеллия уменьшает отек мозга у пациентов, облученных по поводу опухоли головного мозга, и считается, что это связано с ингибированием 5-липоксигеназы.[46][47]

В то время как только одно лекарство, ингибирующее ALOX5, оказалось полезным для лечения заболеваний человека, другие препараты, которые действуют ниже по пути, инициированному ALOX5, находятся в клиническом применении. Монтелукаст, Зафирлукаст, и Пранлукаст находятся антагонисты рецепторов для Цистеиниловый рецептор лейкотриена 1 который способствует опосредованию действий LTC4, LTD4 и LTE4. Эти препараты широко используются для профилактики и хронического лечения аллергической и неаллергической астмы и заболеваний ринита.[3] а также может быть полезен для лечения приобретенного детства апноэ во сне вследствие гипертрофии аденотонзилляра (см. Приобретенная невоспалительная миопатия # Миопатия, вызванная диетой и травмой ).[48]

Однако на сегодняшний день ни ингибиторы синтеза LTB4 (т.е. блокаторы гидролазы ALOX5 или LTA4), ни ингибиторы рецепторов LTB4 (BLT1 и BLT2) не оказались эффективными противовоспалительными препаратами. Кроме того, блокаторы синтеза LTC4, LTD4 и LTE4 (т.е. ингибиторы ALOX5), а также LTC4 и LTD4 антагонисты рецепторов оказались хуже кортикостероиды в качестве единственной лекарственной терапии стойкой астмы, особенно у пациентов с обструкцией дыхательных путей. В качестве второго препарата, добавляемого к кортикостероидам, ингибиторы лейкотриенов уступают Бета2-адренергический агонист препараты при лечении астмы.[49]

Генетика человека

ALOX5 способствует образованию метаболитов ПНЖК, которые могут способствовать (например, лейкотриенов, 5-оксо-ETE), а также метаболитов, которые ингибируют (например, липоксины, резольвины) заболеваний. Следовательно, данное отклонение в экспрессии или активности ALOX5 из-за вариаций его гена может способствовать или подавлять воспаление в зависимости от относительной роли этих противоположных метаболитов в регуляции конкретного типа исследуемой реакции. Более того, на изученные на сегодняшний день тканевые реакции, связанные с ALOX5, влияют множественные генетические, экологические факторы и переменные развития, которые могут влиять на последствия аномалий экспрессии или функции ALOX5. Следовательно, аномалии в ALOX5 ген может варьироваться в зависимости от популяции и исследованных лиц.

Аллергическая астма

Восходящий поток промоутер в человеке ALOX5 ген обычно имеет пять повторов GGGCCGG, которые связывают Фактор транскрипции Sp1 и тем самым увеличить транскрипцию гена ALOX5. Гомозиготный варианты для этого региона с пятью повторами промотора в исследовании 624 детей-астматиков в Анкаре, Турция, имели гораздо более высокую вероятность тяжелой астма. Эти варианты связаны с пониженным уровнем ALOX5, а также снижением продукции LTC4 в их эозинофилах.[50] Эти данные предполагают, что ALOX5 может способствовать уменьшению тяжести астмы, возможно, за счет метаболизма ПНЖК до специализированные посредники по разрешению споров.[51] Однонуклеотидный полиморфизм различия в генах, которые способствуют активности ALOX5 (т.е. Белок, активирующий 5-липоксигеназу ), метаболизируют исходный продукт ALOX5,5S-HpETE, в LTB4 (т.е. Лейкотриен-А4 гидролаза ), или являются клеточными рецепторами, ответственными за опосредование клеточных ответов на последующие продукты ALOX LTC4 и LTD4 (т.е. CYSLTR1 и CYSLTR2 ) были связаны с наличием астмы в отдельных популяционных исследованиях. Эти исследования показывают, что генетические варианты могут играть роль, хотя и относительно небольшую, в общей восприимчивости к аллергической астме.[50]

Неаллергические реакции, вызванные НПВП

Аспирин и другие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) могут вызывать заболевания, обостряемые НПВП (N-ERD). Они были недавно разделены на 5 групп, 3 из которых не вызваны классическим иммунным механизмом и имеют отношение к функции ALOX5: 1) Обострение респираторного заболевания (НЭРБ), вызванного приемом НПВП, т.е. симптомы обструкции бронхиальных дыхательных путей, одышка, и / или заложенность носа /ринорея возникающие вскоре после приема НПВП у пациентов с анамнезом астма и / или риносинусит; 2) Кожные заболевания, обостряющиеся при приеме НПВП (NECD), т.е. волдыри ответы и / или ангионевротический отек ответы, возникающие вскоре после приема НПВП у пациентов с анамнезом хроническая крапивница; и 3) Вызванная НПВП крапивница / ангионевротический отек (т.е. волдыри и / или симптомы ангионевротического отека, возникающие вскоре после приема НПВП у пациентов без хроническая крапивница ).[52] В генетический полиморфизм Однонуклеотидный полиморфизм (SNP) вариант в ALOX5 ген, ALOX5-1708 G> A связан с НПВП-индуцированной астмой у корейских пациентов и тремя вариантами SNP ALOX5, rs4948672,[53] rs1565096,[54] и rs7894352,[55] связаны с кожными реакциями, вызванными НПВП, у испанских пациентов.[33]

Атеросклероз

Носители двух вариантов преобладающего мотива связывания Sp1 с пятью тандемными повторами (GGGCCGG) ALOX5 промотор гена у 470 субъектов (неиспаноязычные белые, 55,1%; латиноамериканцы, 29,6%; жители азиатских или тихоокеанских островов, 7,7%; афроамериканцы, 5,3% и другие, 2,3%) были положительно связаны с серьезностью атеросклероз, судя по измерениям толщины интимы – медиа сонной артерии. Вариантные аллели включали делеции (одна или две) или добавления (один, два или три) мотивов Sp1 к аллелю пяти тандемных мотивов.[56]

Смотрите также

Ингибитор арахидонат-5-липоксигеназы

использованная литература

  1. ^ Funk CD, Hoshiko S, Matsumoto T, Rdmark O, Samuelsson B (апрель 1989). «Характеристика гена 5-липоксигеназы человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 86 (8): 2587–91. Bibcode:1989PNAS ... 86.2587F. Дои:10.1073 / pnas.86.8.2587. ЧВК  286962. PMID  2565035.
  2. ^ а б c d Охс MJ, Suess B, Steinhilber D (2014). «МРНК 5-липоксигеназы и изоформы белка». Фундаментальная и клиническая фармакология и токсикология. 114 (1): 78–82. Дои:10.1111 / bcpt.12115. PMID  24020397.
  3. ^ а б c d е ж г Анвар Ю., Сабир Дж. С., Куреши М. И., Шайни К. С. (2014). «5-липоксигеназа: перспективный лекарственный препарат-мишень против воспалительных заболеваний - биохимическая и фармакологическая регуляция». Текущие цели в отношении лекарств. 15 (4): 410–22. Дои:10.2174/1389450114666131209110745. PMID  24313690.
  4. ^ а б c d е ж г час я Родмарк О, Верц О, Штайнхильбер Д., Самуэльссон Б. (2015). «5-липоксигеназа, ключевой фермент биосинтеза лейкотриенов при здоровье и болезнях». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов. 1851 (4): 331–9. Дои:10.1016 / j.bbalip.2014.08.012. PMID  25152163.
  5. ^ Реакция R01595 в базе данных KEGG Pathway.
  6. ^ Реакция R03058 в базе данных KEGG Pathway.
  7. ^ Ахмад С., Туласингам М., Паломбо И., Дейли Д.О., Джонсон К.А., Моргенштерн Р., Хеггстрём Дж.З., Ринальдо-Маттис А. (2015). «Тримерная микросомальная глутатионтрансфераза 2 демонстрирует одну треть реакционной способности сайтов». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Белки и протеомика. 1854 (10 Pt A): 1365–71. Дои:10.1016 / j.bbapap.2015.06.003. PMID  26066610.
  8. ^ а б c d е ж Haeggström JZ, Funk CD (2011). «Липоксигеназные и лейкотриеновые пути: биохимия, биология и роль в заболевании». Химические обзоры. 111 (10): 5866–98. Дои:10.1021 / cr200246d. PMID  21936577.
  9. ^ Wykle RL, Wijkander J, Nixon AB, Daniel LW, O'Flaherty JT (1996). «Активация 85 кДа PLA2 эйкозаноидами в нейтрофилах и эозинофилах человека». Достижения экспериментальной медицины и биологии. 416: 327–31. Дои:10.1007/978-1-4899-0179-8_52. ISBN  978-1-4899-0181-1. PMID  9131168.
  10. ^ Берк Дж. Э., Деннис Э. А. (2009). «Биохимия фосфолипазы А2». Сердечно-сосудистые препараты и терапия. 23 (1): 49–59. Дои:10.1007 / s10557-008-6132-9. ЧВК  2823292. PMID  18931897.
  11. ^ а б Романо М, Чианчи Э, Симиеле Ф, Реккиути А (2015). «Липоксины и липоксины, вызываемые аспирином в разрешении воспаления». Европейский журнал фармакологии. 760: 49–63. Дои:10.1016 / j.ejphar.2015.03.083. PMID  25895638.
  12. ^ а б Пауэлл WS, Рокач Дж (2015). «Биосинтез, биологические эффекты и рецепторы гидроксиэйкозатетраеновых кислот (HETE) и оксоэйкозатетраеновых кислот (оксо-ETE), полученных из арахидоновой кислоты». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов. 1851 (4): 340–55. Дои:10.1016 / j.bbalip.2014.10.008. ЧВК  5710736. PMID  25449650.
  13. ^ а б Лю М., Йокомизо Т. (2015). «Роль лейкотриенов при аллергических заболеваниях». Allergology International. 64 (1): 17–26. Дои:10.1016 / j.alit.2014.09.001. PMID  25572555.
  14. ^ а б c d Пауэлл WS, Рокач Дж (2013). «Хемоаттрактант эозинофилов 5-оксо-ETE и рецептор OXE». Прогресс в исследованиях липидов. 52 (4): 651–65. Дои:10.1016 / j.plipres.2013.09.001. ЧВК  5710732. PMID  24056189.
  15. ^ О'Флаэрти Дж.Т., Роджерс Л.С., Пауми К.М., Хантган Р.Р., Томас Л.Р., Клэй К.Э., Высокий К., Чен Ю.К., Уиллингем М.С., Смитерман П.К., Куте Т.Э., Рао А., Крамер С.Д., Морроу С.С. (октябрь 2005 г.). «Аналоги 5-Oxo-ETE и пролиферация раковых клеток». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов. 1736 (3): 228–36. Дои:10.1016 / j.bbalip.2005.08.009. PMID  16154383.
  16. ^ Avis IM, Jett M, Boyle T, Vos MD, Moody T, Treston AM, Martínez A, Mulshine JL (февраль 1996 г.). «Контроль роста рака легких путем прерывания передачи сигналов фактора роста, опосредованного 5-липоксигеназой». Журнал клинических исследований. 97 (3): 806–13. Дои:10.1172 / JCI118480. ЧВК  507119. PMID  8609238.
  17. ^ Динг XZ, Тонг WG, Адриан TE (2003). «Множественные сигнальные пути вовлечены в митогенный эффект 5 (S) -HETE при раке поджелудочной железы человека». Онкология. 65 (4): 285–94. Дои:10.1159/000074640. PMID  14707447. S2CID  22159108.
  18. ^ Ху Y, Ли S (2016). «Регулирование выживаемости стволовых клеток лейкемии». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 73 (5): 1039–50. Дои:10.1007 / s00018-015-2108-7. PMID  26686687. S2CID  2744344.
  19. ^ а б Бэк М., Пауэлл В.С., Далин С.Е., Дразен Дж. М., Эванс Дж. Ф., Серхан К.Н., Шимицу Т., Йокомизо Т., Ровати Г.Е. (2014). «Последние данные о лейкотриеновых, липоксиновых и оксоэйкозаноидных рецепторах: обзор 7 IUPHAR». Британский журнал фармакологии. 171 (15): 3551–74. Дои:10.1111 / bph.12665. ЧВК  4128057. PMID  24588652.
  20. ^ Чо Н.К., Джу Ю.К., Вей Дж.Д., Пак Джи, Ким Дж.Х. (2013). «BLT2 является про-онкогенным медиатором во время прогрессирования рака и терапевтической мишенью для разработки противораковых лекарств». Американский журнал исследований рака. 3 (4): 347–55. ЧВК  3744015. PMID  23977445.
  21. ^ а б Маалё Т., Шмидт Э. Б., Свенссон М., Аардеструп IV, Кристенсен Дж. Х. (июль 2011 г.). «Влияние n-3 полиненасыщенных жирных кислот на продукцию лейкотриена B₄ и лейкотриена B₅ из стимулированных нейтрофильных гранулоцитов у пациентов с хронической болезнью почек». Простагландины, лейкотриены и незаменимые жирные кислоты. 85 (1): 37–41. Дои:10.1016 / j.plefa.2011.04.004. PMID  21530211.
  22. ^ а б Серхан К.Н., Чианг Н., Далли Дж. (2015). «Код разрешения острого воспаления: новые способствующие разрешению липидные медиаторы в разрешении». Семинары по иммунологии. 27 (3): 200–15. Дои:10.1016 / j.smim.2015.03.004. ЧВК  4515371. PMID  25857211.
  23. ^ а б c d Цюй Кью, Сюань В., Фан Г.Х. (2015). «Роль резолвинов в разрешении острого воспаления». Cell Biology International. 39 (1): 3–22. Дои:10.1002 / cbin.10345. PMID  25052386. S2CID  10160642.
  24. ^ а б Барден А.Е., Мас Э., Мори Т.А. (2016). «Добавки n-3 жирных кислот и пролонгированные медиаторы воспаления». Текущее мнение в липидологии. 27 (1): 26–32АТ – РВД1. Дои:10.1097 / MOL.0000000000000262. PMID  26655290. S2CID  45820130.
  25. ^ Santos PC, Santos DA, Ribeiro LS, Fagundes CT, de Paula TP, Avila TV, Baltazar Lde M, Madeira MM, Cruz Rde C, Dias AC, Machado FS, Teixeira MM, Cisalpino PS, Souza DG (2013). «Ключевая роль LTB4, производного от 5-липоксигеназы, в борьбе с легочным паракокцидиоидомикозом». PLOS забытые тропические болезни. 7 (8): e2390. Дои:10.1371 / journal.pntd.0002390. ЧВК  3749973. PMID  23991239.
  26. ^ «Алокс5 - арахидонат 5-липоксигеназа». WikiGenes.
  27. ^ Фахел Дж.С., де Соуза МБ, Гомес М.Т., Корсетти П.П., Карвалью Н.Б., Мариньо Ф.А., де Алмейда Л.А., Калиари М.В., Мачадо Ф.С., Оливейра СК (2015). «5-липоксигеназа отрицательно регулирует ответ Th1 во время инфекции Brucella abortus у мышей». Инфекция и иммунитет. 83 (3): 1210–6. Дои:10.1128 / IAI.02592-14. ЧВК  4333460. PMID  25583526.
  28. ^ Канавачи AM, Сорги CA, Мартинс В.П., Мораис FR, де Соуза ЭВ, Триндади BC, Cunha FQ, Росси М.А., Аронофф Д.М., Фаччиоли Л.Х., Номизо A (2014). «Острая фаза инфекции Trypanosoma cruzi ослаблена у мышей с дефицитом 5-липоксигеназы». Медиаторы воспаления. 2014: 893634. Дои:10.1155/2014/893634. ЧВК  4137569. PMID  25165415.
  29. ^ Серхан К.Н., Чианг Н., Далли Дж., Леви Б.Д. (2015). «Липидные медиаторы в разрешении воспаления». Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии. 7 (2): a016311. Дои:10.1101 / cshperspect.a016311. ЧВК  4315926. PMID  25359497.
  30. ^ Почобутт Дж.М., Нгуен Т.Т., Хансон Д., Ли Х., Сиппель Т.Р., Вейзер-Эванс М.С., Хихон М., Мерфи Р.К., Неменофф Р.А. (2016). «Делеция 5-липоксигеназы в микросреде опухоли способствует прогрессированию и метастазированию рака легких за счет регулирования рекрутирования Т-клеток». Журнал иммунологии. 196 (2): 891–901. Дои:10.4049 / jimmunol.1501648. ЧВК  4705594. PMID  26663781.
  31. ^ Росси А.Г., О'Флаэрти Дж. Т. (1991). «Биоактивность 5-гидроксикозатетраеноата и его взаимодействие с фактором активации тромбоцитов». Липиды. 26 (12): 1184–8. Дои:10.1007 / bf02536528. PMID  1668115. S2CID  3964822.
  32. ^ Василий MC, Леви BD (2016). «Специализированные про-рассасывающиеся медиаторы: эндогенные регуляторы инфекции и воспаления». Обзоры природы. Иммунология. 16 (1): 51–67. Дои:10.1038 / нет.2015.4. ЧВК  5242505. PMID  26688348.
  33. ^ а б Уссала А., Майорга С., Бланка М., Барбо А., Наконечна А., Сернадас Дж., Готуа М., Брокоу К., Каубет Дж. К., Бирхер А., Атанаскович М., Демоли П., К. Танно Л., Террехорст I, Лагуна Дж. Дж., Романо А. JL (2016). «Генетические варианты, связанные с реакциями немедленной гиперчувствительности, вызванными лекарствами: систематический обзор в соответствии с PRISMA». Аллергия. 71 (4): 443–62. Дои:10.1111 / все.12821. PMID  26678823.
  34. ^ О'Флаэрти Дж. Т., Куроки М., Никсон А. Б., Вейкандер Дж., Йи Э., Ли С. Л., Смитерман П. К., Викл Р. Л., Дэниел Л. В. (1996). «5-Оксо-эйкозатетраеноат является широко активным, избирательным к эозинофилам стимулом для гранулоцитов человека». Журнал иммунологии. 157 (1): 336–42. PMID  8683135.
  35. ^ Шаубергер Э, Пейнхаупт М, Казарес Т, Линдсли А.В. (2016). «Липидные медиаторы аллергических заболеваний: пути, методы лечения и новые терапевтические цели». Текущие отчеты об аллергии и астме. 16 (7): 48. Дои:10.1007 / s11882-016-0628-3. ЧВК  5515624. PMID  27333777.
  36. ^ Баррос Р., Морейра А., Падрао П., Тейшейра В. Х., Карвалью П., Дельгадо Л., Лопес С., Северо М., Морейра П. (2015). «Диетические модели и распространенность астмы, заболеваемость и контроль». Клиническая и экспериментальная аллергия. 45 (11): 1673–80. Дои:10.1111 / cea.12544. PMID  25818037. S2CID  32499209.
  37. ^ Фаннинг LB, Бойс JA (2013). «Липидные медиаторы и аллергические заболевания». Анналы аллергии, астмы и иммунологии. 111 (3): 155–62. Дои:10.1016 / j.anai.2013.06.031. ЧВК  4088989. PMID  23987187.
  38. ^ а б c d Штайнхильбер Д., Хофманн Б. (2014). «Последние достижения в поиске новых ингибиторов 5-липоксигеназы». Фундаментальная и клиническая фармакология и токсикология. 114 (1): 70–7. Дои:10.1111 / bcpt.12114. PMID  23953428.
  39. ^ Cingi C, Muluk NB, Ipci K, ahin E (2015). «Антилейкотриены при воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей». Текущие отчеты об аллергии и астме. 15 (11): 64. Дои:10.1007 / s11882-015-0564-7. PMID  26385352. S2CID  38854822.
  40. ^ "Отчет о препаратах флавококсида". LiverTox. Национальная медицинская библиотека США.
  41. ^ Номер клинического исследования NCT00404313 за «Эффект MK0633 у пациентов с хронической астмой» в ClinicalTrials.gov
  42. ^ «ПФ-4191834». MedKoo Biosciences, Inc.
  43. ^ Альберт Д., Цюндорф И., Дингерманн Т., Мюллер В.Е., Штайнхильбер Д., Верц О. (декабрь 2002 г.). «Гиперфорин - двойной ингибитор циклооксигеназы-1 и 5-липоксигеназы». Биохимическая фармакология. 64 (12): 1767–75. Дои:10.1016 / с0006-2952 (02) 01387-4. PMID  12445866.
  44. ^ Блажевич Т., Шайбл А.М., Вайнхойпль К., Шахнер Д., Никельс Ф., Вайнигель С., Барз Д., Атанасов А.Г., Пергола С., Верц О., Дирш В.М., Хайсс Э.Х. (март 2014 г.). «Индирубин-3'-моноксим проявляет двойной режим ингибирования в отношении лейкотриен-опосредованной миграции клеток гладких мышц сосудов». Сердечно-сосудистые исследования. 101 (3): 522–32. Дои:10.1093 / cvr / cvt339. ЧВК  3928003. PMID  24368834.
  45. ^ Бишай К., Худа-Бухш АР (сентябрь 2013 г.). «Терапия антагонистами 5-липоксигеназы: новый подход к направленной химиотерапии рака». Acta Biochimica et Biophysica Sinica. 45 (9): 709–19. Дои:10.1093 / abbs / gmt064. PMID  23752617.
  46. ^ Кирсте С (2009). Antiödematöse Wirkung von Boswellia serrata auf das Strahlentherapie-assoziierte Hirnödem [Противоотечный эффект Boswellia serrata при лучевой терапии отек мозга] (Кандидатская диссертация) (на немецком языке). Брайсгау, Германия: Университет Фрайбурга.
  47. ^ Кирсте С., Трейер М., Верле С.Дж., Беккер Г., Абдель-Таваб М., Гербет К. и др. (Август 2011 г.). «Boswellia serrata действует на отек мозга у пациентов, облученных по поводу опухолей головного мозга: проспективное, рандомизированное, плацебо-контролируемое, двойное слепое пилотное исследование». Рак. 117 (16): 3788–95. Дои:10.1002 / cncr.25945. PMID  21287538. S2CID  11283379.
  48. ^ Кар М., Алтынтопрак Н., Мулюк Н. Б., Улусой С., Бафаких С. ​​А., Цинги С. (2016). «Антилейкотриены при аденотонзиллярной гипертрофии: обзор литературы». Европейский архив оторино-ларингологии. 273 (12): 4111–4117. Дои:10.1007 / s00405-016-3983-8. PMID  26980339. S2CID  31311115.
  49. ^ Кун Х., Бантия С., Ван Лейен К. (2015). «Липоксигеназы млекопитающих и их биологическое значение». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов. 1851 (4): 308–30. Дои:10.1016 / j.bbalip.2014.10.002. ЧВК  4370320. PMID  25316652.
  50. ^ а б Тантисира К.Г., Дражен Дж.М. (2009). «Генетика и фармакогенетика лейкотриенового пути». Журнал аллергии и клинической иммунологии. 124 (3): 422–7. Дои:10.1016 / j.jaci.2009.06.035. ЧВК  2794036. PMID  19665766.
  51. ^ Дюваль MG, Леви Б.Д. (2016). «Резольвины, протектины и марезины, полученные из DHA и EPA при воспалении дыхательных путей». Европейский журнал фармакологии. 785: 144–55. Дои:10.1016 / j.ejphar.2015.11.001. ЧВК  4854800. PMID  26546247.
  52. ^ Ковальски М.Л., Асеро Р., Бавбек С., Бланка М., Бланка-Лопес Н., Боченек Дж., Брочков К., Кампо П., Челик Дж., Чернадас Дж., Кортеллини Дж., Гомес Е., Нижанковска-Могильницка Е., Романо А., Щеклик А., Тести S, Торрес MJ, Wöhrl S, Makowska J (2013). «Классификация и практический подход к диагностике и лечению гиперчувствительности к нестероидным противовоспалительным средствам». Аллергия. 68 (10): 1219–32. Дои:10.1111 / все.12260. PMID  24117484. S2CID  32169451.
  53. ^ "Отчет кластера эталонного SNP (refSNP): rs4948672". NCBI dbSNP.
  54. ^ "Отчет кластера эталонного SNP (refSNP): rs1565096". NCBI dbSNP.
  55. ^ "Отчет кластера эталонного SNP (refSNP): rs7894352". NCBI dbSNP.
  56. ^ Дуайер Дж. Х., Аллай Х., Дуайер К. М., Фан Дж., Ву Х, Мар Р., Лусис А. Дж., Мехрабиан М. (2004). «Генотип промотора арахидонат-5-липоксигеназы, диетическая арахидоновая кислота и атеросклероз». Медицинский журнал Новой Англии. 350 (1): 29–37. Дои:10.1056 / NEJMoa025079. PMID  14702425.

дальнейшее чтение

внешние ссылки