Резолвин - Resolvin

Резолвин D2 (RvD2)

Резолвины находятся специализированные посредники по разрешению споров (SPM), полученные из омега-3 жирные кислоты, в первую очередь эйкозапентаеновая кислота (EPA) и докозагексаеновая кислота (DHA), а также докозапентаеновая кислота (DPA) и клупанодоновая кислота. В качестве автакоиды похожий на гормоны действуя на местные ткани, резольвины проходят предварительные исследования на предмет их участия в восстановлении нормальной клеточной функции после воспаление что возникает после повреждения тканей.[1][2] Резолвины относятся к классу полиненасыщенная жирная кислота (ПНЖК) метаболиты названный специализированные прорешающие посредники (СПМ).[3][4]

Биохимия и производство

Резолвины (Rv) делятся на несколько подклассов на основе ПНЖК с прямой цепью, из которой они образованы, и / или уникального аспекта их структуры. В Резолвин Ds (RvD) являются метаболитами 22-углеродной ПНЖК, DHA (т.е. 4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z) -докозагексаеновая кислота); то resolvin Es (RvE) являются метаболитами 20-углеродных ПНЖК, EPA (т.е. 5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-5,8,11,14,17-эйкозапентаеновая кислота); то резольвин Dn-6DPA (RvDsn-6DPA) являются метаболитами изомера DPA, кислоты осбонда (т.е. 4Z,7Z,10Z,13Z,16Z-докозапентаеновая кислота); то резольвин Dн-3ДПА (RvDн-3ДПА) являются метаболитами изомера DPA, клупанодоновой кислоты (т.е. 7Z,10Z,13Z,16Z,19Z) -докозапентаеновая кислота); и резолвин Ts (RvTs) являются метаболитами клубанодоновой кислоты, которые, в отличие от (RvDsн-3ДПА (все они обладают 17S-гидроксил остаток), обладают 17р-гидроксильный остаток. Определенные изомеры RvD называются резольвином D, запускаемым аспирином (AT-RvD), потому что их синтез инициируется модифицированным лекарственным средством. COX2 фермент с образованием 17 (р) -гидроксил, а не 17 (S) -гидроксильный остаток ReVEs; однако еще не идентифицированный фермент (ы) цитохрома P450 может также образовывать этот 17 (р) -гидрокси-промежуточное соединение и, таким образом, способствует образованию AT-RvE. Все процитированные резольвины, кроме RvDn-6DPAs являются метаболитами омега-3 жирные кислоты.[3][4]

Следующее оксигеназа Ферменты могут нести ответственность за метаболизм ПНЖК до резолвинов: 15-липоксигеназа-1 (т.е. ALOX15 ), возможно, 15-липоксигеназа-2 (т.е. ALOX15B ), 5-липоксигеназа (т.е. ALOX5 ), циклооксигеназа-2 (т.е. СОХ-2 ), и некоторые Цитохром P450 монооксигеназы.[3][5]

Резолвин Ds

RvD являются полигидроксильными метаболитами DHA. На сегодняшний день шесть RvD, которые различаются по количеству, положению и хиральность их гидроксильных остатков, а также положения и цис-транс-изомерия из их 6 двойные связи, были описаны. Это: RvD1 (7S,8р,17S-тригидрокси-DHA), RvD2 (7S,16р,17S-тригидрокси-DHA), RvD3 (4S,7р,17S-тригидрокси-DHA), RvD4 (4S,5,17S-тригидрокси-DHA; хиральность в положении 5 еще не определена), RvD5 (7S,17S-дигидрокси-DHA) и RvD6 (4S,17S-дигидрокси-DHA). (Структуры этих RvD дополнительно определены в Специализированные проресолирующие медиаторы # Резолвины на основе ДГК ). Эти метаболиты образуются широким спектром клеток и тканей в результате первоначального метаболизма DHA до 7S-гидроперокси-DHA и 4S-гидроперокси-DHA с помощью 15-липоксигеназы (ALOX15 или, возможно, ALOX15B) с последующим дальнейшим метаболизмом двух промежуточных продуктов с помощью ALOX5 до их 17-гидропероксипроизводных; эти дигидропероксипродукты далее превращаются в указанные RvD под действием этих оксигеназ или неферментативных реакций и превращения их перокси-остатков в повсеместно распространенные клеточные пероксидазы.[3][5]

Резолвин Эс

RvE являются ди- или тригидроксильными метаболитами EPA. На сегодняшний день описано четыре RvE: RvE1 (5S,12р,18р-тригидрокси-EPA), 18S-Rv1 (5S,12р,18S-тригидрокси-EPA), RvE2 (5S,18р-дигидрокси-EPA) и RvE3 (17р,18R / S-дигидрокси-EPA). (Структуры RvE дополнительно определены в Специализированные проресолвирующие медиаторы # Резолвины, полученные из EPA.) Resolvin Es формируются аналогично AT, разрешающему Ts. ЦОГ-2, активность которого модифицирована аспирином или аторвастатином или, альтернативно, микробным или, возможно, млекопитающим цитохром P450 моноксигеназа метаболизирует EPA до его 18р-гидропероксипроизводное; этот промежуточный продукт затем метаболизируется с помощью ALOX5 до 5,6-эпоксида, который ферментативно или неферментативно гидролизуется до RvE1 и 18S-RvE1 или сокращенный до RvE2; в качестве альтернативы 18р-гидропероксид превращается в 17р,18S вицинальный диол продукт, RvE3.[3][5]

Резольвины серии т

Человек тромбоциты предварительно обработанный аспирин или же аторвастатин метаболизирует омега-3 DPA, клупанодоновую кислоту (DPAп-3) леченными аспирином или аторвастатином COX2 к 13S-гидроперокси-промежуточное соединение (аспирин и аторвастатин изменяют активность COX2 с циклооксигеназы на фермент, образующий гидроксипероксидазу. Промежуточный продукт затем передается ближайшему человеку нейтрофилы которые метаболизируют его, вероятно, за счет активности фермента ALOX5, до четырех поли-гидроксил метаболиты: RvT1 (7,13р, 20-тригидрокси-DPAп-3); RvT2 (7,8,13р-тригидрокси-DPAп-3); RvT3 (7,12,13р-тригидрокси-8Z,10E,14E,16Z,19Z-DPAп-3) и RvT4 (7,13р-дигидрокси-DPAп-3). Последующие исследования показали, что эти четыре RvT также образованы смесями нейтрофилов человека и клеток эндотелия сосудов и, кроме того, обнаруживаются в инфицированных тканях грызунов и людей.[6][7]

Предполагаемые механизмы

После повреждения ткани воспалительная реакция представляет собой защитный процесс, способствующий восстановлению ткани до гомеостаз.[2] Для разрешения воспаления используются различные специализированные липидные медиаторы, в том числе резольвины.[1][2] Резолвины проходят лабораторные исследования на предмет их способности действовать через G-белковые рецепторы (GPR): 1) RvD1 и AT-RvD1 действуют через Формилпептидный рецептор 2, который также активируется некоторыми липоксинами и поэтому часто называется рецептором ALX / FPR2; 2) RvD1, AT-RVD1, RvD3, AT-RvD3 и RvD5 действуют через GPR32 рецептор, который теперь также называют рецептором RVD1; 3) RvD2 действует через GPR18 рецептор также теперь называется рецептором RvD2; и 4) RvE1 и 18 (S) аналогом RvE1 являются полными активаторами, а RvE2 - частичным активатором CMKLR1 рецептор. Все эти рецепторы активируют свои родительские клетки стандартными путями, мобилизованными с помощью GPR.[4][8] RvE1, 18 (S) -RvE1 и RvE2 ингибируют Рецептор лейкотриена B4 1 который является рецептором для способствующих воспалению метаболитов ПНЖК, таких как LTB4 и р стереоизомер 12-НЕТЕ; подавляя действие этих провоспалительных медиаторов.[5][8]

Предварительные исследования

Метаболиты резолвина EPA, DHA, DPA и марезин и Protein D1 метаболиты DHA находятся под фундаментальные исследования за их потенциальное влияние на воспаление.[8] В одном исследовании на людях не сообщалось об увеличении содержания резолвина в моче или плазме после употребления рыбьего жира по сравнению с маслом, не содержащим омега-3, ни до, ни после заражения бактериальный липополисахарид известно, что вызывает воспалительную реакцию.[9] Предварительные исследования у людей с рак, заболевание почек или же кистозный фиброз при приеме диетических добавок ПНЖК или рыбьего жира отмечалось уменьшение воспаления биомаркеры, возможно, из-за резолвинов.[1]

Рекомендации

  1. ^ а б c Моро, К; Нагахаши, М; Раманатан, Р. Такабе, К; Вакай, Т. (2016). «Резолвины и омега-три полиненасыщенные жирные кислоты: клинические последствия при воспалительных заболеваниях и раке». Всемирный журнал клинических случаев. 4 (7): 155–164. Дои:10.12998 / wjcc.v4.i7.155. ЧВК  4945585. PMID  27458590.
  2. ^ а б c Balta, M. G; Loos, B.G; Нику, Э. А (2017). «Новые концепции в лечении периодонтального воспаления: роль Resolvin E1». Границы иммунологии. 8: 1682. Дои:10.3389 / fimmu.2017.01682. ЧВК  5735081. PMID  29312286.
  3. ^ а б c d е Serhan, C.N .; Chiang, N; Далли, Дж; Леви, Б. Д. (2014). «Липидные медиаторы в разрешении воспаления». Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии. 7 (2): a016311. Дои:10.1101 / cshperspect.a016311. ЧВК  4315926. PMID  25359497.
  4. ^ а б c Duvall, M. G .; Леви, Б. Д. (2015). «Резольвины, протектины и марезины, полученные из DHA и EPA при воспалении дыхательных путей». Европейский журнал фармакологии. 785: 144–55. Дои:10.1016 / j.ejphar.2015.11.001. ЧВК  4854800. PMID  26546247.
  5. ^ а б c d Цюй Кью, Сюань В., Фан Г.Х. (2015). «Роль резолвинов в разрешении острого воспаления». Cell Biology International. 39 (1): 3–22. Дои:10.1002 / cbin.10345. PMID  25052386. S2CID  10160642.
  6. ^ Далли Дж, Колас Р.А., Серхан К.Н. (2013). «Новые иммунореактивные растворители н-3: состав и действие». Научные отчеты. 3: 1940. Дои:10.1038 / srep01940. ЧВК  3672887. PMID  23736886.
  7. ^ Далли Дж, Чианг Н., Серхан К.Н. (2015). «Выявление новых резольвинов 13-й серии, которые увеличиваются при приеме аторвастатина и устранении инфекций» (PDF). Природа Медицина. 21 (9): 1071–5. Дои:10,1038 / 3911 нм. ЧВК  4560998. PMID  26236990.
  8. ^ а б c Серхан, К. Н. (2014). «Липидные медиаторы, способствующие рассасыванию, являются ведущими в физиологии разрешения». Природа. 510 (7503): 92–101. Дои:10.1038 / природа13479. ЧВК  4263681. PMID  24899309.
  9. ^ Скарке, С; Аламуддин, N; Lawson, J. A .; Ли, Х; Ferguson, J. F .; Reilly, M. P .; Фитцджеральд Г.А. (2015). «Биоактивные продукты, образующиеся в организме человека из рыбьего жира». Журнал липидных исследований. 56 (9): 1808–20. Дои:10.1194 / мл. M060392. ЧВК  4548785. PMID  26180051.