Специализированные посредники по разрешению споров - Specialized pro-resolving mediators

Специализированные посредники по разрешению споров (SPM, также называемый специализированные прорешающие посредники) представляют собой большой и постоянно растущий класс клеточная сигнализация молекулы, образующиеся в клетках в результате метаболизма полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) одним или комбинацией липоксигеназа, циклооксигеназа, и цитохром P450 ферменты монооксигеназы. Доклинические исследования, в первую очередь на животных моделях и тканях человека, вовлекают SPM в управление разрешением воспаление.[1][2][3] Видные члены включают резолвины и протектины.

SPM присоединяется к длинному списку других физиологических агентов, которые имеют тенденцию ограничивать воспаление (см. Воспаление § Разрешение воспаления ) в том числе глюкокортикоиды, интерлейкин 10 (противовоспалительный цитокин), антагонист рецептора интерлейкина 1 (ингибитор действия провоспалительных цитокинов, интерлейкин 1 ), аннексин A1 (ингибитор образования провоспалительных метаболитов полиненасыщенные жирные кислоты ), а газообразные резольвины - окись углерода (см. Окись углерода § Нормальная физиология человека ), оксид азота (см. Оксид азота § Биологические функции ) и сероводорода (см. Сероводород § Функция в организме и Сероводород § Причастность к заболеваниям ).[4][5]

Абсолютная, а также относительная роль SPM вместе с другими физиологическими противовоспалительными агентами в разрешении воспалительных реакций человека еще предстоит точно определить. Тем не менее, исследования показывают, что синтетические SPM, устойчивые к метаболической инактивации, обещают стать клинически полезными фармакологическими инструментами для предотвращения и устранения широкого спектра заболеваний. патологический воспалительные реакции наряду с деструкцией тканей и болезнью, которые вызывают эти реакции. На основании исследований на животных моделях заболевания, связанные с воспалением, которые можно лечить такими метаболически устойчивыми аналогами SPM, включают не только патологические и тканевые реакции на вторжение. патогены но также и широкий спектр патологических состояний, в которых воспаление является способствующим фактором, таких как аллергические воспалительные заболевания (например, астма, ринит ), аутоиммунные заболевания (например. ревматоидный артрит, системная красная волчанка ), псориаз, атеросклероз болезнь, ведущая к сердечные приступы и удары, тип 1 и тип 2 сахарный диабет, то метаболический синдром, и некоторые слабоумие синдромы (например, Болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона ).[1][2][3]

Многие из SPM являются метаболитами омега-3 жирные кислоты и было предложено быть ответственным за противовоспалительное действие, которое приписывается диетам, богатым омега-3 жирными кислотами.[6]

История

На протяжении большей части раннего периода исследований острые воспалительные реакции считались самоограничивающимися. врожденная иммунная система реакции на вторжение инородных организмов, травмы тканей и другие оскорбления. Эти реакции были организованы различными растворимыми сигнальными агентами, такими как а) N-формилированный инородный организм олигопептид хемотаксические факторы (например. N-формилметионин-лейцил-фенилаланин ); б) компоненты комплемента C5a и C3a которые представляют собой хемотаксические факторы, образующиеся при активации крови хозяина система комплемента путем вторжения организмов или поврежденных тканей; и в) провоспалительное происхождение из клетки-хозяина цитокины (например. интерлейкин 1s ), провоспалительное хемокины (например. CXCL8, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL11, CXCL10 ), фактор активации тромбоцитов, и метаболиты ПНЖК, включая, в частности, лейкотриены (например. LTB4 ), гидроксиэйкозатетраеновые кислоты (например., 5-HETE, 12-HETE ), гидроксилированный гептадекатреиневая кислота, 12-HHT, и оксоэйкозаноиды (например. 5-оксо-ETE ). Эти агенты действовали как провоспалительные сигналы за счет увеличения проницаемости местных кровеносных сосудов; активация связанных с тканью провоспалительных клеток, таких как тучные клетки, и макрофаги; и привлечение к возникающим воспалительным сайтам и активация циркулирующих нейтрофилы, моноциты, эозинофилы, гамма-дельта Т-клетки, и Природные Т-клетки-киллеры. Затем указанные клетки нейтрализовали вторгшиеся организмы, ограничили повреждение тканей и инициировали восстановление тканей. Следовательно, классический воспалительный ответ считался полностью регулируемым растворимыми сигнальными агентами. То есть агенты формировали, управляли воспалительным клеточным ответом, но затем рассеивались, чтобы разрешить ответ.[7] Однако в 1974 году Чарльз Н. Серхан и его известные коллеги Матс Хамберг и Бенгт Самуэльссон, обнаружили, что нейтрофилы человека метаболизируют арахидоновую кислоту до двух новых продуктов, содержащих 3 гидроксил остатки и 4 двойные связи а именно 5,6,15-тригидрокси-7,9,11,13-икозатетраеновая кислота и 5,14,15-тригидрокси-6,8,10,12-икозатетраеновая кислота.[8][9] Эти продукты теперь называются липоксином А4 и В4 соответственно. Хотя изначально было обнаружено, что in vitro Предполагая, что они могут действовать как провоспалительные агенты, Серхан и его коллеги и другие группы обнаружили, что липоксины, а также большое количество недавно обнаруженных метаболитов других ПНЖК обладают прежде всего, если не исключительно, противовоспалительной активностью и, следовательно, могут иметь решающее значение для вызывая разрешение воспаления. С этой точки зрения воспалительные реакции не являются самоограничивающими, а скорее ограничиваются образованием определенной группы метаболитов ПНЖК, которые противодействуют действию провоспалительных сигналов.[10] Позже эти метаболиты ПНЖК были классифицированы вместе и названы специализированными про-разрешающими медиаторами (то есть SPM).[11]

Воспаление

Производство и активность SPM предполагают новый взгляд на воспаление, при котором первоначальная реакция на чужеродные организмы, повреждение ткани или другие воздействия включает в себя многочисленные растворимые сигнальные молекулы клеток, которые не только привлекают различные типы клеток, чтобы способствовать воспалению, но и одновременно заставляют эти клетки производить SPM, которые взаимодействуют со своими родительскими и другими клетками, чтобы ослабить их провоспалительную активность и способствовать восстановлению. Таким образом, разрешение воспалительной реакции является активным, а не самоограничивающимся процессом, который запускается, по крайней мере частично, инициирующими провоспалительными медиаторами (например, простагландин E2 и простагландин D2 ), которые инструктируют соответствующие клетки производить SPM и принимать более противовоспалительный фенотип. Таким образом, разрешение нормального воспалительного ответа может включать переключение производства провоспалительных метаболитов ПНЖК на противовоспалительные. Чрезмерные воспалительные реакции на инсульт, а также многие патологические воспалительные реакции, которые способствуют развитию различных заболеваний, таких как атеросклероз, сахарный диабет, Болезнь Альцгеймера, воспалительное заболевание кишечника и др. (см. Воспаление § Воспалительные заболевания ) может частично отражать отказ в переключении этого класса. Заболевания, вызванные или усугубляемые неадаптивными воспалительными реакциями, можно лечить с помощью SPM или синтетического SPM, которые, в отличие от естественных SPM, сопротивляются метаболической инактивации in vivo.[2][12][13] SPM обладают перекрывающимися действиями, которые работают для устранения воспаления. SPM (обычно более одного для каждого перечисленного действия) обладают следующей противовоспалительной активностью в отношении указанных типов клеток, как определено в модельных исследованиях на животных и людях:[1][14][15][16]

СПМ также стимулируют противовоспалительные и репаративные реакции тканей у эпителий клетки эндотелий клетки фибробласты, гладкая мышца клетки остеокласты, остеобласты, бокаловидные клетки, и почки подоциты[1] а также активировать гемоксигеназа система клеток, тем самым увеличивая выработку газопередатчика, защищающего ткани, монооксида углерода (см. Окись углерода # Нормальная физиология человека ), в воспаленных тканях.[17]

Биохимия

SPM являются метаболитами арахидоновой кислоты (АК), эйкозапентаеновая кислота (EPA), докозагексаеновая кислота (DHA) или n-3 DPA (т.е. 7,10Z,13Z,19Z-докозапентаеновая кислота или клупанодоновая кислота); эти метаболиты называются липоксинами (Lx), резольвинами (Rv), протектинами (PD) (также называемыми нейропротектинами [NP]) и марезинами (MaR). EPA, DHA и n-3 DPA представляют собой жирные кислоты n-3; Предполагается, что их превращение в SPM является одним из механизмов, с помощью которого n-3 жирные кислоты могут облегчать воспалительные заболевания (см. Омега-3 жирные кислоты # Воспаление ).[18] SPM действуют, по крайней мере частично, путем активации или ингибирования клеток посредством связывания и, таким образом, активации или ингибирования активации специфических клеточные рецепторы.

Липоксины

Клетки человека синтезируют LxA4 и LxB4 путем последовательного метаболизма арахидоновой кислоты (5Z,8Z,11Z,14Z-эйкозатриеновая кислота) с а) ALOX15 (или возможно ALOX15B ) с последующим ALOX5; б) ALOX5, за которым следует ALOX15 (или, возможно, ALOX15B); или в) ALOX5, за которым следует ALOX12. Клетки и, действительно, люди, которых лечили аспирин из 15р-гидрокси Эпимер липоксины этих двух 15S-липоксины, а именно 15-эпи-LXA4 и 15-эпи-LXB4, через путь, который включает ALOX5 с последующим лечением аспирином циклооксигеназа 2 (СОХ2). ЦОГ-2, обработанный аспирином, неактивен в метаболизме арахидоновой кислоты до простаноиды, метаболизирует ПНЖК до 15р-гидроперокси-эйкозатетраеновая кислота, тогда как путь ALOX15 (или ALOX15B) метаболизирует арахидоновую кислоту до 15S-гидроперокси-эйкозатетраеновая кислота. Два липоксины, вызываемые аспирином (AT-липоксины) или эпилипоксины структурно отличаются от LxA4 и LxB4 только в S против р хиральность их 15-гидроксильного остатка. Многочисленные исследования показали, что эти метаболиты обладают сильной противовоспалительной активностью in vitro и на животных моделях, а у людей могут стимулировать клетки путем связывания с определенными Рецептор (биохимия) s в этих ячейках или на них.[12][19][20] В следующей таблице перечислены структурные формулы (ETE означает эйкозатетраеновая кислота), основные активности, мишени клеточных рецепторов (если они известны), а также страницы Википедии, дающие дополнительную информацию об активности и синтезе липоксинов.

Банальное имяФормуламероприятияРецептор (ы)См. Страницу в Википедии
LxA45S,6р,15S-тригидрокси-7E,9E,11Z,13E-ETEПротивовоспалительное, блокирует восприятие боли[2][19]Стимулирует FPR2, AHR[19][21]Липоксин,15-гидроксикозатетраеновая кислота # 15S-HETE
LxB45S,14р,15S-тригидрокси-6E,8Z,10E,12E-ETEПротивовоспалительное, блокирует восприятие боли[2][19]?Липоксин,15-гидроксикозатетраеновая кислота # 15S-HETE
15-эпи-LxA4 (или AT-LxA4)5S,6р,15р-тригидрокси-7E,9E,11Z,13E-эйкозатетраеновая кислотаПротивовоспалительное, блокирует восприятие боли[2][19]стимулирует FPR2[19]Липоксин, 15-гидроксикозатетраеновая кислота # 15R-HETE
15-эпи-LxB4 (или AT-LxB4)5S,14р,15р-тригидрокси-6E,8Z,10E,12E-эйкозатриеновая кислотаПротивовоспалительное, блокирует восприятие боли[2][19]?Липоксин, 15-гидроксикозатетраеновая кислота # 15R-HETE

Resolvins

Резолвины являются метаболитами омега-3 жирные кислоты, EPA, DHA и 7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-докозапентаеновая кислота (n-3 DPA). Все три омега-3 жирные кислоты содержатся в морской рыбе, рыбьем жире и других морепродуктах.[18] n-3 DPA (также называемая клупанодоновой кислотой) следует отличать от ее изомера n-6 DPA, т.е.Z,7Z,10Z,13Z,16Z-докозапентаеновая кислота, также называемая осбондовой кислотой.

Резольвины, полученные из EPA

Клетки метаболизируют EPA (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-эйкозапентаеновая кислота) монооксигеназа цитохрома P450 (s) (в инфицированных тканях бактериальный цитохром P450 может обеспечивать эту активность) или обработанная аспирином циклооксигеназа-2 до 18р-гидроперокси-EPA, который затем восстанавливается до 18р-гидрокси-EPA и далее метаболизируется ALOX5 до 5S-гидроперокси-18р-гидрокси-EPA; более поздний продукт может быть восстановлен до его 5,18-дигидроксипродукта, RvE2, или превращен в его 5,6-эпоксид, а затем под действием эпоксидгидролаза с образованием 5,12,18-тригидроксипроизводного RvE1. In vitro, ALOX5 может конвертировать 18S-HETE к 18S аналог RvE1, обозначенный 18S-RvE1. 18р-HETE или 18S-HETE также может метаболизироваться ALOX15 до его 17S-гидроперокси, а затем восстановлен до его 17S-гидрокси продукт, Rv3. Rv3, как обнаружено в исследованиях in vitro, представляет собой дигидроксильную смесь 18S-дигидрокси (т.е. 18S-RvE3) и 18р-дигидрокси (т.е. 18р-RvE3), оба из которых, как и другие вышеупомянутые метаболиты, обладают сильной активностью SPM в моделях in vitro и / или на животных.[23][24][25] Исследования in vitro показали, что ALOX5 может конвертировать 18S-гидроперокси-EPA к 18S-гидрокси аналог RvE2, обозначенный 18S-RvE2. 18S-RvE2, однако имеет небольшую активность SPM или не имеет ее.[25] и поэтому здесь не рассматривается как SPM. В следующей таблице перечислены структурные формулы (EPA означает эйкозапентаеновая кислота), основные активности, мишени клеточных рецепторов (если они известны), а также страницы Википедии, дающие дополнительную информацию об активности и синтезе.

Банальное имяФормуламероприятияРецептор (ы)См. Страницу в Википедии
RvE15S,12р,18р-тригидрокси-6Z,8E,10E,14Z,16E-EPAПротивовоспалительное, блокирует восприятие боли[1][26]стимулирует CMKLR1, антагонист рецепторов из BLT, подавляет активацию TRPV1, TRPV3, NMDAR, и TNFR рецепторы[1][16][23]Резолвин серии # E
18S-RvE15S,12р,18S-тригидрокси-6Z,8E,10E,14Z,16E-EPAПротивовоспалительное, блокирует восприятие боли[1][26]стимулирует CMKLR1, антагонист рецепторов из BLT[23][27]Резолвин серии # E
RvE25S,18р-дигидрокси-6E,8Z,11Z,14Z,16E-EPAПротивовоспалительное средство[1]частичный рецепторный агонист из CMKLR1, антагонист рецепторов из BLT[23][28]Резолвин серии # E
RvE317р,18R / S-дигидрокси-5Z,8Z,11Z,13E,15E-EPAПротивовоспалительное средство[1]?Резолвин серии # E
  • CMKLR1 (хемокин рецептор-подобный 1), также называемый рецептором резольвина ChemR23 или серии E (ERV), экспрессируется на регулирующих воспаление NK-клетки, макрофаги, дендритные клетки, и Врожденные лимфоидные клетки а также на эпителиальные клетки и в головном мозге, почках, сердечно-сосудистой системе, желудочно-кишечном тракте и миелоидный ткани; BLT является рецептором для LTB4 вместе с некоторыми другими провоспалительными агентами и экспрессируется на нейтрофилах человека, эозинофилах, моноцитах, макрофагах, Т-клетках, тучные клетки и дендритные клетки, а также в сосудистой ткани; GPR32 (также называемый рецептором RvD1 или DRV1) экспрессируется на нейтрофилах человека, регулирующих воспаление, лимфоциты, моноциты, макрофаги и сосудистая ткань. TRPV1 и TRPV3 экспрессируются на нейроны и поддерживающие клетки, в основном периферическая нервная система, которые участвуют в сенсорном восприятии боли; рецептор NMDA представляет собой глутамат белок рецептора и ионного канала, участвующий в контроле синаптической пластичности и памяти.[1][22][23]

Резолвины, полученные из ДГК

Клетки метаболизируют DHA (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-докозагексаеновая кислота) либо ALOX15, либо монооксигеназа цитохрома P450 (s) (бактерии могут обеспечивать активность цитохрома P450 в инфицированных тканях) или циклооксигеназа-2, обработанная аспирином, до 17S-гидроперокси-DHA, который снижается до 17S-гидрокси-DHA. ALOX5 метаболизирует этот промежуточный продукт до а) 7S-гидроперокси, 17S-гидрокси-DHA, который затем восстанавливается до 7S,17S-дигидрокси аналог, RvD5; б) 4S-гидроперокси, 17S-гидрокси-DHA, который восстанавливается до 4S,17S-дигидрокси аналог, RvD6; в) 7S,8S-эпокси-17S-DHA, который затем гидролизуется до 7,8,17-тригидрокси- и 7,16,17-тригидрокси-продуктов, RvD1 и RvD2 соответственно; и г) 4S,5S-эпокси-17S-DHA, который затем гидролизуется до 4,11,17-тригидрокси- и 4,5,17-тригидроксипродуктов, RvD3 и RvD4 соответственно. Эти шесть RvD обладают 17S-гидроксильный остаток; однако, если инициирующим ферментом является обработанная аспирином циклооксигеназа-2, они содержат 17р-гидроксильный остаток и обозначаются 17р-RvD, запускаемые аспирином-RvD или AT-RvD с 1 по 6. В некоторых случаях окончательные структуры этих AT-RvD предполагаются по аналогии со структурами их аналогов RvD. Исследования показали, что большинство (и, предположительно, все) этих метаболитов обладают сильной противовоспалительной активностью in vitro и / или на моделях на животных.[22][23][24][29] В следующей таблице перечислены структурные формулы, основные активности с цитированием, мишени для клеточных рецепторов и страницы Википедии, на которых представлена ​​дополнительная информация об активности и синтезе этих резольвинов серии D.

Банальное имяФормуламероприятияРецептор (ы)См. Страницы Википедии
RvD17S,8р,17S-тригидрокси-4Z,9E,11E,13Z,15E,19Z-DHAПротивовоспалительное, блокирует восприятие боли[1][30]стимулирует GPR32, FPR2, подавляет активацию TRPV3, TRPV4, TRPA1[23]Резолвин серии # D
RvD27S,16р,17S-тригидрокси-4Z,8E,10Z,12E,14E,19Z-DHAПротивовоспалительное, блокирует восприятие боли[1][31] Повышение выживаемости после сепсиса [32]стимулирует GPR32, GPR18, FPR2, подавляет активацию TRPV1 и TRPA1[16][17]Резолвин серии # D
RvD34S,11р,17S-тригидрокси-5Z,7E,9E,13Z,15E,19Z-DHAПротивовоспалительное средство[1]стимулирует GPR32[23]Резолвин серии # D
RvD44S,5р, 17S-тригидрокси-6E,8E,10Z,13Z,15E,19Z-DHA??Резолвин серии # D
RvD57S,17S-дигидрокси-4Z,8E,10Z,13Z,15E,19Z-DHAПротивовоспалительное средство[1]стимулирует GPR32[23]Резолвин серии # D
RvD64S,17S-дигидрокси-5E,7Z,10Z,13Z,15E,19Z-DHA??Резолвин серии # D
17р-RvD1 (AT-RvD1)7S,8р,17р-тригидрокси-4Z,9E,11E,13Z,15E,19Z-DHAПротивовоспалительное, блокирует восприятие боли[1][30]стимулирует FPR2, GPR32, подавляет активацию TRPV3, TRPV4, и TNFR[16][23]Резолвин # Резолвин, вызываемый аспирином Ds
17р-RvD2 (AT-RvD2)7S,16р,17р-тригидрокси-4Z,8E,10Z,12E,14E,19Z-DHA??Резолвин # Резолвин, вызываемый аспирином Ds
17р-RvD3 (AT-RvD3)4S,11р,17р-тригидрокси-5Z,7E,9E,13Z,15E,19Z-DHAПротивовоспалительное средство[1]стимулирует GPR32[23]Резолвин # Резолвин, вызываемый аспирином Ds
17р-RvD4 (AT-RvD4)4S,5р,17р-тригидрокси-6E,8E,10Z,13Z,15E,19ZDHA??Резолвин # Резолвин, вызываемый аспирином Ds
17р-RvD5 (AT-RvD5)7S,17р-дигидрокси-4Z,8E,10Z,13Z,15E,19Z-DHA??Резолвин # Резолвин, вызываемый аспирином Ds
17р-RvD6 (AT-RvD6)4S,17р-дигидрокси-5E,7Z,10Z,13Z,15E,19Z-DHA??Резолвин # Резолвин, вызываемый аспирином Ds
  • Распределение и основные функции GPR32, FPR2, TRPV1 и TRPV3 приведены в приведенном выше разделе о резольвинах, полученных из EPA; TRPA1 - это хемосенсор ионный канал, расположенный на плазматической мембране многих типов клеток человека; TRPV4, также называемый осмотически активированным каналом, связанным с ваниллоидными рецепторами (VR-OAC), и OSM9-подобным транзиторным потенциальным каналом рецептора 4 (OTRPC4) 2], участвует во множестве физиологических функций и дисфункций. Что касается SPMS, оба рецептора опосредуют восприятие различных форм боли, вызванной воспалением.[1][23]
  • Первоначальный продукт атаки 15-липоксигеназы на DHA составляет 17S-гидроперокси-4Z,7Z,10Z,13Z,15E,19Z-докозагексаеновая кислота (17-HpDHA), которая затем может быть быстро восстановлена ​​клеточными глутатионпероксидаза (s) до 17S-гидрокси-4Z,7Z,10Z,13Z,15E,19Z-докозагексаеновая кислота (17-HDHA). 17-HDHA обладает сильным противовоспалительным действием и был классифицирован как SPM, но не резольвин.[33][34] Аналогично 14S,20р-дигидокси-4Z,7Z,10Z,12E,16Z,18E-докозагексаеновая кислота, хотя ей еще не присвоен номер RvD, квалифицируется как SPM, связанный с RvD. Это метаболит ДГК, производимый мышами. эозинофилы, обнаруженный в перитонеальной жидкости мышей, подвергшихся экспериментальному перитонит, и обладающие способностью подавлять приток лейкоцитов в брюшину мышей, подвергшихся экспериментальному перитонит.[24][35] Наконец, два резольвина сульфидоконъюгата (8-глутатионил, 7,17-дигидрокси-4Z, 9,11,13Z, 15E, 19Z-докозагексаеновая кислота и 8-цистеинилглицинил, 7,17-дигидрокси-4Z, 9,11,13Z , 15E, 19Z-докозагексаеновая кислота), как было показано, образуется из их 7,17-дигидрокси-предшественника клетками in vitro для ускорения регенерации экспериментальных повреждений в планария червей и обладать мощной противовоспалительной активностью в различных модельных системах in vitro.[36]

Резольвины, полученные из n-3 DPA

n-3 DPA (т.е. 7Z,10Z,13Z,16Z,19ZРезольвины, производные от докозагексаеновой кислоты, являются недавно идентифицированными SPM. В модельной системе, используемой для их идентификации, человек тромбоциты предварительно обработанный аспирин с образованием ацетилированного COX2 или статины, аторвастатин, чтобы образовать S-нтрозилированный и тем самым изменить активность этого фермента, метаболизирует n-3 DPA с образованием 13р-гидроперокси-n-3 промежуточное соединение DPA, которое передается ближайшему человеку нейтрофилы; эти клетки затем метаболизируют промежуточное соединение до четырех поли-гидроксил метаболиты называются резольвином Т1 (RvT1), RvT2, RvT3 и RvT4. (The хиральность их гидроксильных остатков еще не определено.) Эти резольвины серии Т также образуются у мышей, подвергающихся экспериментальным воспалительным ответам, и обладают сильной противовоспалительной активностью in vitro и in vivo; они особенно эффективны для уменьшения системного воспаления, а также увеличения выживаемости мышей, которым вводили летальные дозы Кишечная палочка бактерии.[24][37][38] Другой набор недавно описанных резольвинов n-3 DPA, RvD1п-3, RvD2п-3, и RvD5п-3, были названы на основании их предполагаемых структурных аналогий с DHS-производными резольвинами RvD1, RvD2 и RvD5, соответственно. Эти три резольвина, производные n-3 DPA, не были определены в отношении хиральности их гидроксильных остатков или Цис-транс-изомерия их двойных связей, но обладают сильным противовоспалительным действием на животных моделях и клетках человека; они также обладают защитным действием в увеличении выживаемости мышей, подвергшихся воздействию E. coli. сепсис.[38] В следующей таблице перечислены структурные формулы (DPA означает докозапентаеновая кислота), основные активности, мишени клеточных рецепторов (если они известны), а также страницы Википедии, дающие дополнительную информацию об активности и синтезе.

Банальное имяФормуламероприятияРецептор (ы)См. Страницы Википедии
RvT17,13р, 20-тригидрокси-8E,10Z,14E,16Z,18E-DPAПротивовоспалительное средство[24][37]?Резолвин # серия резолвинов
RvT27,8,13р-тригидрокси-9E,11E,14E,16Z,19Z-DPAПротивовоспалительное средство[24][37]?Резолвин # серия резолвинов
RvT37,12,13р-тригидрокси-8Z,10E,14E,16Z,19Z-DPAПротивовоспалительное средство[24][37]?Резолвин # серия резолвинов
RvT47,13р-дигидрокси-8E,10Z,14E,16Z,19Z-DPAПротивовоспалительное средство[24][37]?Резолвин # серия резолвинов
RvD1п-37,8,17-тригидрокси-8,10,13,15,19-DPAПротивовоспалительное средство[38]?Резолвин # Резолвин Дн-3ДПА
RvD2п-37,16,17-тригидрокси-8,10,12,14,19-DPAПротивовоспалительное средство[38]?Резолвин # Резолвин Дн-3ДПА
RvD5п-37,17-дигидрокси-8,10,13,15,19-DPAПротивовоспалительное средство[38]GPR101[39]Резолвин # Резолвин Дн-3ДПА

Протектины / нейропротектины

Протектины / нейропротектины, полученные из ДГК

Клетки метаболизируют DHA посредством ALOX15, бактериями или млекопитающими. монооксигеназа цитохрома P450 (Cyp1a1, Cyp1a2 или Cyp1b1 у мышей; см. CYP450 # CYP семей у людей и CYP450 # животные ) или обработанной аспирином циклооксигеназой-2 до 17S-гидроперокси или 17р-гидроперокси-интермедиаты (см. предыдущий подраздел); этот промежуточный продукт затем превращается в 16S,17S-эпоксид который затем гидролизуется (вероятно, растворимая эпоксидгидролаза для протектина D1 (PD1, также называемого нейропротектином D1 [NPD1] при образовании в нервной ткани).[2] PDX образуется в результате метаболизма DHA двумя последовательными липоксигеназами, вероятно, 15-липоксигеназой и ALOX12. 22-гидрокси-PD1 (также называемый 22-гидрокси-NPD1) образуется Омега-окисление PD1 вероятно неопознанным цитохром P450 фермент. В то время как продукты омега-окисления большинства биоактивных метаболитов ПНЖК намного слабее, чем их предшественники, 22-гидрокси-PD1 столь же эффективен, как и PD1 в тестах на воспалительные процессы. Аспирин-триггерный PD1 (AT-PD1 или AP-NPD1) - это 17р-гидроксил диастереомер PD1, образованного в результате начального метаболизма DHA обработанным аспирином ЦОГ-2 или, возможно, ферментом цитохрома P450, до 17р-гидрокси-DHA и его последующий метаболизм, возможно, аналогичен тому, который образует PD1. 10-Эпи-PD1 (ent-AT-NPD1), 10S-гидроксидиастереомер PD1, был обнаружен в небольших количествах у человека нейтрофилы. Хотя его синтетический путь in vivo не определен, 10-epi-PD1 обладает противовоспалительной активностью.[24][40] В следующей таблице перечислены структурные формулы (DHA означает докозагексаеновая кислота), основные активности, мишени клеточных рецепторов (если они известны), а также страницы Википедии, дающие дополнительную информацию об активности и синтезе.

Банальное имяФормуламероприятияРецептор (ы)См. Страницы Википедии
PD1 (NPD1)10р,17S-дигидрокси-4Z,7Z,11E,13E,15Z,19Z-DHAпротивовоспалительное, защита / регенерация нервов, блокирует восприятие боли[41]подавляет активацию TRPV1[16]Нейропротектин D1
PDX10S,17S-дигидрокси-4Z,7Z,11E,13Z,15E,19Z-DHAпротивовоспалительное, подавляет тромбоцит активация[42]?Нейропротектин D1 # Протектин DX и Дигидрокси-E, Z, E-PUFA
22-гидрокси-PD110р,17S, 22-тригидрокси-4Z,7Z,11E,13E,15Z,19Z-DHAпротивовоспалительное средство[41]?Нейропротектин D1 # Протектин DX и Дигидрокси-E, Z, E-PUFA
17-эпи-PD1 (AT-PD1)10р,17р-дигидрокси-4Z,7Z,11E,13E,15Z,19Z-DHAпротивовоспалительное средство[13]?Нейропротектин D1 # PD1, запускаемый аспирином
10-эпи-PD1 (ent-AT-NPD1)10S,17S-Дигидрокси-4Z,7Z,11E,13E,15Z,19Z-DHAпротивовоспалительное средство[41]?Нейропротектин D1 # 10-epi-PD1
  • Рецептор TRPV1 обсуждается в разделе о резольвине, производном от EPA.
  • Некоторые изомеры протектинов, хотя и не получили тривиальных названий, также обладают SPM-активностью: 13Z цис-транс-изомер 10-эпи-ПД1, 10S,17S-дигидрокси-4Z,7Z,11E,13Z,15E,19Z-DHA представляет собой относительно обильный метаболит по сравнению с PD1, обнаруженный в перитонеальной жидкости модели перитонита на мышах (хотя и не обнаруженный в стимулированных лейкоцитах), и обладает умеренно сильной противовоспалительной активностью в этой модели; 10р,17S-дигидрокси-4Z,7Z,11E,13E,15E,19Z-DHA представляет собой заметный метаболит, обнаруживаемый в стимулированных лейкоцитах, не обнаруженный на модели перитонита у мышей и обладающий умеренной противовоспалительной активностью в последней модели; и 10S,17S-дигидрокси-4Z,7Z,11E,13E,15Z,19Z-DHA, хотя и не обнаруживается на мышиной модели перитонита или стимулированными лейкоцитами, более эффективен, чем даже PD1, в подавлении перитонита на мышиной модели.[43] В дополнение к этим соединениям, два сульфидоконъюгата протектина (16-глутатионил, 17-гидрокси-4Z, 7Z, 10,12,14,19Z-докозагексаеновая кислота и 16-цистеинилглицинил, 17-гидрокси-4Z, 7Z, 10,12 , 14,19Z-докозагексаеновая кислота) образуются in vitro, ускоряют регенерацию поврежденных планария червей и обладают сильным противовоспалительным действием в модельных системах in vitro.[36]

Протектины / нейропротектины, полученные из n-3 DPA

Протекины, происходящие из n-3 DPA, со структурным сходством с PD1 и PD2 были описаны, определены как образующиеся in vitro и на животных моделях и названы PD1п-3 и PD2п-3соответственно. Предполагается, что эти продукты образуются у млекопитающих в результате метаболизма n-3 DPA за счет неустановленной 15-липоксигеназной активности до промежуточного соединения 16,17-эпоксида и последующего превращения этого промежуточного продукта в дигидроксильные продукты PD1п-3 и PD2п-3. PD1п-3 обладает противовоспалительной активностью на мышиной модели перитонит; PD2п-3 обладает противовоспалительной активностью в модели in vitro.[38][44] В следующей таблице перечислены структурные формулы (DPA означает докозапентаеновая кислота), основные активности, мишени клеточных рецепторов (если они известны), а также страницы Википедии, дающие дополнительную информацию об активности и синтезе.

Банальное имяФормуламероприятияРецептор (ы)См. Страницы Википедии
PD1п-310,17-дигидрокси-7,11,13,15,19-DPAпротивовоспалительное средство[38]?-
PD2п-316,17-дигидрокси-7,10,12,14,19-DPAпротивовоспалительное средство[44]?-

Maresins

ДГК-производные марезины

Клетки метаболизируют DHA с помощью ALOX12, Другой липоксигеназа, (12/15-липоксигеназа у мышей) или неустановленный путь к 13S,14S-эпоксид -4Z,7Z,9E,11E,16Z,19Z-DHA промежуточный (13S,14S-эпокси-маризин MaR ), а затем гидролизовать это промежуточное соединение эпоксидгидролаза активность (которой обладают ALOX 12 и мышиная 12/15-липоксигеназа) по отношению к MaR1 и MaR2. Во время этого метаболизма клетки также образуют 7-epi-Mar1, т.е.S-12E изомер Mar1, а также 14S-гидрокси и 14р-гидроксиметаболиты DHA. Последние гидроксиметаболиты могут быть преобразованы неустановленным цитохром P450 фермент к марезину-1 (Mar-L1) и Mar-L2 путем омега-окисление; альтернативно, DHA может сначала метаболизироваться до 22-гидрокси-DHA посредством CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, или CYP3A4 а затем метаболизируется указанными путями образования эпоксида в Mar-L1 и MaR-L2. Исследования показали, что эти метаболиты обладают сильной противовоспалительной активностью in vitro и на животных моделях.[13][23][24] В следующей таблице перечислены структурные формулы (DHA означает докозагексаеновая кислота), основные активности, мишени клеточных рецепторов (если они известны), а также страницы Википедии, дающие дополнительную информацию об активности и синтезе.

Банальное имяФормуламероприятияРецептор (ы)См. Страницы Википедии
MaR17р,14S-дигидрокси-4Z,8E,10E,12Z,16Z,19Z-DHAпротивовоспалительное, регенерация тканей, блокирует восприятие боли[13]Подавляет активацию ваниллоидного рецептора TRPV1 и TRPA1[16][23]Маресин
MaR213р,14S-дигидрокси-4Z,7Z,9E,11E,16Z,19Z-DHAпротивовоспалительное средство[13]?Маресин
7-эпи-MaR17S,14S-дигидрокси-4Z,8E,10Z,12E,16Z,19Z-DHAпротивовоспалительное средство[41]?Маресин
MaR-L114S, 22-дигидрокси-4Z,7Z,10Z,12E,16Z,19Z-DHAпротивовоспалительное средство[41][45]?-
MaR-L214р, 22-дигидрокси-4Z,7Z,10Z,12E,16Z,19Z-DHAпротивовоспалительное средство[41][45]?-
  • Исследования на мышах выявили ряд R / S 14,21-дигидрокси-4Z,7Z,10Z,12E,16Z,19Z-изомеры докозагексаеновой кислоты (14р,21р-diHDHA, 14р,21S-diHDHA, 14S,21р-diHDHA и 14S,21S-diHDHA) образуются в воспаленных тканях и в культурах макрофагов мыши; 14р, 21-diHDHA и 14SИзомеры 21-диГДГА способствовали заживлению ран на моделях воспаления у мышей.[13][46]
  • Мышиные эозинофилы метаболизируют DHA до маризен-подобного продукта, 14S,20р-дигидрокси-4Z,7Z,10Z,12E,16Z,18Z-докозагексаеновая кислота. Этот товар, как и его 14,S,20S изомер обладает сильным противовоспалительным действием у мышей.[24]
  • Рецептор TRPV1 обсуждается в разделе о резольвине, производном от EPA; рецептор TRPA1 обсуждается в разделе о резольвине, производном от DHA.

производные n-3 DPA марезины

Предполагается, что марезины, производные от n-3 DPA, образуются у млекопитающих в результате метаболизма n-3 DPA за счет неопределенной 12-липоксигеназной активности до промежуточного 14-гидроперокси-DPA и последующего превращения этого промежуточного продукта в дигидроксильные продукты, которые имеют получил название MaR1п-3, MaR2п-3, и MaR3п-3 на основании их структурных аналогий с MaR1, MaR2 и MaR3 соответственно. MaR1п-3 и MaRп-3 было обнаружено, что они обладают противовоспалительной активностью в анализах функции нейтрофилов человека in vitro. Эти производные n-3 DPA марезины не были определены в отношении хиральности их гидроксильных остатков или цис-транс-изомерии их двойных связей.[38] В следующей таблице перечислены структурные формулы (DPA означает докозапентаеновая кислота), основные активности, мишени клеточных рецепторов (если они известны), а также страницы Википедии, дающие дополнительную информацию об активности и синтезе.

Банальное имяФормуламероприятияРецептор (ы)См. Страницы Википедии
MaR1п-37S,14S-дигидрокси-8E,10E,12Z,16Z,19Z-DPAпротивовоспалительное средство[38][41]?-
MaR2п-313,14-дигидрокси-7,9,111,16,19-DPAпротивовоспалительное средство[38]?-
MaR3п-313,14-дигидрокси-7,9,111,16,19-DPA??-

Другие метаболиты ПНЖК с активностью, подобной SPM

Следующие ниже метаболиты ПНЖК, хотя формально еще не классифицированы как SPM, были недавно описаны и определены как обладающие противовоспалительной активностью.

метаболиты n-3 DPA

10р,17S-дигидрокси-7Z,11E,13E,15Z,19Z-докозапентаеновая кислота (10р,17S-diHDPAИЭЗ) был обнаружен в воспаленных экссудатах животных моделей и обладает противовоспалительной активностью in vitro и in vivo почти так же сильно, как PD1.[41]

метаболиты n-6-DPA

n-6 DPA (т.е. 4Z,7Z,10Z,13Z,16Z-докозапентаеновая кислота или осбондовая кислота) представляет собой изомер n-3 DPA (клупанодоновая кислота), отличающаяся от последней жирной кислоты только расположением ее 5 двойных связей. Клетки метаболизируют n-6 DPA до 7-гидрокси-DPAп-6, 10,17-дигидрокси-DPAп-6и 7,17-дигидрокси-DPAп-3; Первые два метаболита обладают противовоспалительной активностью in vitro и в исследованиях на животных моделях.[38]

оксо-DHA и оксо-DPA метаболиты

Клетки метаболизируют DHA и n-3 DPA посредством COX2 к 13-гидрокси-DHA и 13-гидрокси-DPAп-3 продуктов и леченных аспирином COX2 к 17-гидрокси-DHA и 17-гидрокси-DPAп-3 продукты и могут затем окислить эти продукты до соответствующих оксо (т.е. кетон ) производные, 13-оксо-DHA (также называемые електрофильный жаттиновая кислота охо dпроизводное или EFOX-D6), 13-оксо-DPAп-3 (EFOX-D5), 17-оксо-DHA (17-EFOX-D6) и 17-оксо-DPAп-3 (17-EFOX-D3). Эти оксо-метаболиты непосредственно активируют ядерный рецептор. Гамма рецептор, активируемый пролифератором пероксисом и обладают противовоспалительной активностью, как оценивается в системах in vitro.[38]

Метаболиты докозагексаеноилэтаноламида

Эфир ДГК этаноламида (аналог ДГК арахиндонилэтаноламида [т.е. Анандамид ]) метаболизируется до 10,17-дигидроксидокозагексаеноилэтаноламида (10,17-диГДГЭА) и / или 15-гидрокси-16 (17) -эпокси-докозапентаеноилэтаноламида (15-HEDPEA) посредством мозг мыши ткань и человек нейтрофилы. Оба соединения обладают противовоспалительной активностью in vitro; 15-HEDPEA также оказывает тканезащитное действие на мышиных моделях повреждения легких и реперфузии тканей. Как и анандамид, оба соединения активировали Каннабиноидный рецептор.[47][48]

Простагландины и изопростаны

Производные ПНЖК, содержащие Циклопентенон структуры являются химически реактивными и могут образовывать аддукты с различными тканевыми мишенями, особенно с белками. Некоторые из этих ПНЖК-циклопентенонов связываются с остатками серы в KEAP1 компонент KEAP1-NFE2L2 белковый комплекс в цитозоле клеток. Это сводит на нет способность KEAP1 связывать NFE2L2; как следствие, NFE2L2 становится свободным для транслокации к нуклеазе и стимулирует транскрипцию генов, которые кодируют белки, активные при детоксикации. активные формы кислорода; этот эффект снижает воспалительные реакции. ПНЖК-циклопентеноны могут также реагировать с IKK2 компонент цитозольного IKK2 -NFκB белковый комплекс, тем самым подавляя NFκB от стимуляции транскрипции генов, кодирующих различные провоспалительные белки. Один или оба этих механизма, по-видимому, вносят вклад в способность некоторых высокореактивных PUFA-циклопенетенонов проявлять активность SPM. ПНЖК-циклопентеноны включают два простагландины, (PG) Δ12-PGJ2 и 15-дезокси-Δ12,14-PGJ2, и два изопростаны, 5,6-эпоксиизопростан E2 и 5,6-эпоксиизопростан A2. Оба PGJ2 представляют собой метаболиты арахидоновой кислоты, производимые циклооксигеназы, в первую очередь СОХ-2, который индуцируется во многих типах клеток во время воспаления. Оба изопростана образуются неферментативно в результате атаки на связь арахидоновой кислоты с клеточным фосфолипиды от активные формы кислорода; затем они высвобождаются из фосфолипидов, чтобы они могли атаковать свои целевые белки. Было показано, что все четыре продукта образуют и обладают активностью SPM в различных исследованиях in vitro тканей человека и животных, а также в исследованиях in vivo моделей воспаления на животных; их назвали про-рассасывающими медиаторами воспаления[49]

Исследования генных манипуляций

Мыши с дефицитом их гена 12/15-липоксигеназы (Alox15) демонстрируют длительный воспалительный ответ наряду с различными другими аспектами патологически усиленного воспалительного ответа в экспериментальных моделях роговица травмы, воспаление дыхательных путей и перитонит. У этих мышей также наблюдается ускоренная скорость прогрессирования атеросклероза, тогда как у мышей с избыточной экспрессией 12/15-липоксигеназы наблюдается замедленная скорость развития атеросклероза. Кролики со сверхэкспрессией Alox15 продемонстрировали снижение деструкции ткани и потери костной массы на модели пародонтит.[2] Точно так же у мышей с дефицитом Alox5 наблюдается усиление воспалительного компонента, неспособность к разрешению и / или снижение выживаемости в экспериментальных моделях респираторно-синцитиальный вирус болезнь, Болезнь Лайма, Toxoplasma gondii болезнь и роговица травма, повреждение.[2] Эти исследования показывают, что подавление воспаления является основной функцией 12/15-липоксигеназы и Alox5 вместе с SPM, которые они создают, по крайней мере, в некоторых экспериментальных моделях воспаления на грызунах; хотя эти липоксигеназы грызунов отличаются от человеческих ALOX15 и ALOX5 профилем производимых ими метаболитов PUFA, а также различными другими параметрами (например, распределением в тканях), эти генетические исследования позволяют предположить, что человеческие ALOX15, ALOX5 и производимые ими SPM могут играть роль аналогичные противовоспалительные функции у людей.

Одновременный нокаут трех членов семейства CYP1 Цитохром P450 ферменты у мышей, то есть Cyp1a1, Cyp1a2 и Cyp1b1, вызывали увеличение рекрутирования нейтрофилов в брюшину у мышей, перенесших экспериментальный перитонит; у этих мышей с тройным нокаутом также наблюдалось увеличение перитонеальной жидкости LTB4 уровень и снижение уровней перитонеальной жидкости NPD1, а также предшественников различных SPMS, включая 5-гидроксиэйкозатетраеновая кислота, 15-гидроксиэйкозатетраеновая кислота, 18-гидроксиэйкозапентаеновая кислота, 17-гидроксидокозагексаеновая кислота и 14-гидроксидокозагексаеновая кислота. Эти результаты подтверждают мнение о том, что ферменты Cyp1 вносят вклад в продукцию определенных SPM и воспалительные реакции у мышей; Следовательно, ферменты CYP1 могут играть аналогичную роль у людей.[50]

Клинические исследования

В рандомизированное контролируемое исследование, AT-LXA4 и сравнительно стабильный аналог LXB4, 15R / S-метил-LXB4, снижает выраженность экзема в исследовании 60 младенцев.[51][52] Синтетический аналог ReV1 проходит клиническую фазу III тестирования (см. Этапы клинических исследований ) для лечения воспалений на основе синдром сухого глаза; Наряду с этим исследованием продолжаются другие клинические испытания (NCT01639846, NCT01675570, NCT00799552 и NCT02329743) с использованием аналога RvE1 для лечения различных глазных состояний.[15] RvE1, Mar1 и NPD1 находятся в клинических исследованиях для лечения нейродегенеративных заболеваний и потери слуха.[2] И в одном исследовании вдыхаемый LXA4 уменьшал бронхопровокацию, инициированную LTC4, у пациентов с астмой.[15]

использованная литература

  1. ^ а б c d е ж г час я j k л м п о п q Цюй Кью, Сюань В., Фан Г.Х. (2015). «Роль резолвинов в разрешении острого воспаления». Cell Biology International. 39 (1): 3–22. Дои:10.1002 / cbin.10345. PMID  25052386. S2CID  10160642.
  2. ^ а б c d е ж г час я j k Серхан К.Н., Чианг Н., Далли Дж. (2015). «Код разрешения острого воспаления: новые способствующие разрешению липидные медиаторы в разрешении». Семинары по иммунологии. 27 (3): 200–15. Дои:10.1016 / j.smim.2015.03.004. ЧВК  4515371. PMID  25857211.
  3. ^ а б Херас-Сандовал Д., Педраса-Чаверри Дж., Перес-Рохас Дж. М. (2016). «Роль докозагексаеновой кислоты в модуляции глиальных клеток при болезни Альцгеймера». Журнал нейровоспаления. 13 (1): 61. Дои:10.1186 / s12974-016-0525-7. ЧВК  4787218. PMID  26965310.
  4. ^ Хаворт О., компакт-диск Бакли (2015). «Пути, участвующие в разрешении воспалительного заболевания суставов». Семинары по иммунологии. 27 (3): 194–9. Дои:10.1016 / j.smim.2015.04.002. PMID  25944272.
  5. ^ Уоллес Дж. Л., Ианаро А., Фланниган К. Л., Чирино Дж. (2015). «Газообразные медиаторы в разрешении воспаления». Семинары по иммунологии. 27 (3): 227–33. Дои:10.1016 / j.smim.2015.05.004. PMID  26095908.
  6. ^ Серхан CN (2014). «Липидные медиаторы, способствующие рассасыванию, являются ведущими в физиологии разрешения». Природа. 510 (7503): 92–101. Bibcode:2014Натура.510 ... 92С. Дои:10.1038 / природа13479. ЧВК  4263681. PMID  24899309.
  7. ^ Серхан CN (2011). «Разрешение воспаления: дьявол в колбе и в деталях». Журнал FASEB. 25 (5): 1441–8. Дои:10.1096 / fj.11-0502ufm. ЧВК  3228345. PMID  21532053.
  8. ^ Серхан К.Н., Хамберг М., Самуэльссон Б. (1984). «Тригидрокситетраены: новый ряд соединений, образованных из арахидоновой кислоты в лейкоцитах человека». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 118 (3): 943–9. Дои:10.1016 / 0006-291x (84) 91486-4. PMID  6422933.
  9. ^ Серхан К.Н., Хамберг М., Самуэльссон Б. (1984). «Липоксины: новая серия биологически активных соединений, образующихся из арахидоновой кислоты в лейкоцитах человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 81 (17): 5335–9. Bibcode:1984PNAS ... 81.5335S. Дои:10.1073 / пнас.81.17.5335. ЧВК  391698. PMID  6089195.
  10. ^ Вато Й, Хиросава Дж, Сайто Н., Ода М., Сато Т., Ямаути Н. (1989). «[Изофлурановая анестезия для ребенка с миотонической дистрофией]». Масуи. Японский журнал анестезиологии (по-японски). 38 (11): 1514–7. PMID  2585721.
  11. ^ Серхан CN (2009). «Системный подход к разрешению воспаления: идентификация новых противовоспалительных и способствующих разрешению медиаторов». Журнал тромбоза и гемостаза. 7 Дополнение 1: 44–8. Дои:10.1111 / j.1538-7836.2009.03396.x. PMID  19630766. S2CID  3394218.
  12. ^ а б Headland SE, Норлинг LV (2015). «Разрешение воспаления: принципы и проблемы». Семинары по иммунологии. 27 (3): 149–60. Дои:10.1016 / j.smim.2015.03.014. PMID  25911383.
  13. ^ а б c d е ж Серхан К.Н., Далли Дж., Колас Р.А., Винклер Дж. В., Чианг Н. (2015). «Протектины и марезины: новые семейства медиаторов, способствующих рассасыванию острого воспаления и биоактивного метаболома». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов. 1851 (4): 397–413. Дои:10.1016 / j.bbalip.2014.08.006. ЧВК  4324013. PMID  25139562.
  14. ^ Барниг С., Леви Б.Д. (2015). «Врожденный иммунитет - ключевой фактор в разрешении воспаления при астме». Европейский респираторный обзор. 24 (135): 141–53. Дои:10.1183/09059180.00012514. ЧВК  4490858. PMID  25726564.
  15. ^ а б c Василий MC, Леви BD (2016). «Специализированные про-рассасывающиеся медиаторы: эндогенные регуляторы инфекции и воспаления». Обзоры природы. Иммунология. 16 (1): 51–67. Дои:10.1038 / нет.2015.4. ЧВК  5242505. PMID  26688348.
  16. ^ а б c d е ж Лим Дж.Й., Пак С.К., Хван С.В. (2015). «Биологическая роль резолвина и родственных веществ в разрешении боли». BioMed Research International. 2015: 830930. Дои:10.1155/2015/830930. ЧВК  4538417. PMID  26339646.
  17. ^ а б Шинохара М, Серхан К.Н. (2016). «Новые эндогенные проресолирующие молекулы: незаменимые медиаторы на основе жирных кислот и газообразные медиаторы в разрешении воспаления». Журнал атеросклероза и тромбоза. 23 (6): 655–64. Дои:10.5551 / jat.33928. ЧВК  7399282. PMID  27052783.
  18. ^ а б Колдер ПК (2015). «Морские жирные кислоты омега-3 и воспалительные процессы: эффекты, механизмы и клиническое значение». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов. 1851 (4): 469–84. Дои:10.1016 / j.bbalip.2014.08.010. PMID  25149823.
  19. ^ а б c d е ж г час Романо М, Чианчи Э, Симиеле Ф, Реккиути А (2015). «Липоксины и липоксины, вызываемые аспирином в разрешении воспаления». Европейский журнал фармакологии. 760: 49–63. Дои:10.1016 / j.ejphar.2015.03.083. PMID  25895638.
  20. ^ Чандрасекхаран Дж.А., Шарма-Валиа Н. (2015). «Липоксины: природный способ снять воспаление». Журнал исследований воспаления. 8: 181–92. Дои:10.2147 / JIR.S90380. ЧВК  4598198. PMID  26457057.
  21. ^ Чианг Н., Серхан К.Н., Дален С.Е., Дразен Дж. М., Хэй Д. В., Ровати Г. Э., Шимицу Т., Йокомидзо Т., Бринк С. (2006). «Рецептор липоксина ALX: сильные лиганд-специфические и стереоселективные действия in vivo». Фармакологические обзоры. 58 (3): 463–87. Дои:10.1124 / пр.58.3.4. PMID  16968948. S2CID  6496181.
  22. ^ а б c Дюваль MG, Леви Б.Д. (2015). «Резольвины, протектины и марезины, полученные из DHA и EPA при воспалении дыхательных путей». Европейский журнал фармакологии. 785: 144–55. Дои:10.1016 / j.ejphar.2015.11.001. ЧВК  4854800. PMID  26546247.
  23. ^ а б c d е ж г час я j k л м п Серхан К.Н., Чианг Н., Далли Дж., Леви Б.Д. (2015). «Липидные медиаторы в разрешении воспаления». Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии. 7 (2): a016311. Дои:10.1101 / cshperspect.a016311. ЧВК  4315926. PMID  25359497.
  24. ^ а б c d е ж г час я j k Барден А.Е., Мас Э., Мори Т.А. (2016). «Добавки n-3 жирных кислот и пролонгированные медиаторы воспаления». Текущее мнение в липидологии. 27 (1): 26–32. Дои:10.1097 / MOL.0000000000000262. PMID  26655290. S2CID  45820130.
  25. ^ а б О, С.Ф., Пиллаи П.С., Рекчиути А., Ян Р., Серхан К.Н. (2011). «Профилактическое действие и стереоселективный биосинтез резольвинов 18S серии Е в лейкоцитах человека и при воспалении мышей». Журнал клинических исследований. 121 (2): 569–81. Дои:10.1172 / JCI42545. ЧВК  3026718. PMID  21206090.
  26. ^ а б Цзи Р.Р., Сюй З.З., Стрихарц Г., Серхан К.Н. (2011). «Новые роли резолвинов в разрешении воспаления и боли». Тенденции в неврологии. 34 (11): 599–609. Дои:10.1016 / j.tins.2011.08.005. ЧВК  3200462. PMID  21963090.
  27. ^ Weylandt KH, Chiu CY, Gomolka B, Waechter SF, Wiedenmann B (2012). «Омега-3 жирные кислоты и их липидные медиаторы: к пониманию образования резольвина и протектина». Простагландины и другие липидные медиаторы. 97 (3–4): 73–82. Дои:10.1016 / j.prostaglandins.2012.01.005. PMID  22326554.
  28. ^ Серхан CN, Чианг Н. (2013). «Фаза разрешения липидных медиаторов воспаления: агонисты разрешения». Текущее мнение в фармакологии. 13 (4): 632–40. Дои:10.1016 / j.coph.2013.05.012. ЧВК  3732499. PMID  23747022.
  29. ^ Винклер Дж. В., Орр С. К., Далли Дж., Ченг С. Ю., Сангер Дж. М., Чанг Н., Петасис Н. А., Серхан К. Н. (2016). «Стереоустройство Resolvin D4 и его новые действия в защите организма хозяина и уничтожении бактерий». Научные отчеты. 6: 18972. Bibcode:2016НатСР ... 618972Вт. Дои:10.1038 / srep18972. ЧВК  4705531. PMID  26743932.
  30. ^ а б Фаруки А.А. (2012). «Липидные медиаторы, производные n-3 жирных кислот в головном мозге: новое оружие против окислительного стресса и воспаления». Современная лекарственная химия. 19 (4): 532–43. Дои:10.2174/092986712798918851. PMID  22204329.
  31. ^ Klein CP, Sperotto ND, Maciel IS, Leite CE, Souza AH, Campos MM (2014). «Эффекты резольвинов D-серии на поведенческие и нейрохимические изменения в модели, подобной фибромиалгии у мышей». Нейрофармакология. 86: 57–66. Дои:10.1016 / j.neuropharm.2014.05.043. PMID  24929111. S2CID  34108750.
  32. ^ http://www.jimmunol.org/content/198/2/842.long
  33. ^ Рамон С., Бейкер С.Ф., Салер Дж. М., Ким Н., Фелдсотт Е. А., Серхан С. Н., Мартинес-Собридо Л., Топхэм Д. Д., Фиппс Р. П. (2014). «Специализированный прорезолвирующий медиатор 17-HDHA усиливает опосредованный антителами иммунный ответ против вируса гриппа: новый класс адъювантов?». Журнал иммунологии. 193 (12): 6031–40. Дои:10.4049 / jimmunol.1302795. ЧВК  4258475. PMID  25392529.
  34. ^ Ким Н., Рамон С., Тэтчер Т.Х., Веллер К.Ф., Симе П.Дж., Фиппс Р.П. (2016). «Специализированные прорезолвирующие медиаторы (SPM) ингибируют продукцию человеческого B-клеточного IgE». Европейский журнал иммунологии. 46 (1): 81–91. Дои:10.1002 / eji.201545673. ЧВК  4710564. PMID  26474728.
  35. ^ Йококура Й, Исобе Й, Мацуеда С., Ивамото Р., Гото Т., Йошиока Т., Урабе Д., Иноуэ М., Араи Х., Арита М. (2014). «Идентификация 14,20-дигидроксидокозагексаеновой кислоты как нового противовоспалительного метаболита». Журнал биохимии. 156 (6): 315–21. Дои:10.1093 / jb / mvu044. PMID  25012818.
  36. ^ а б Далли Дж., Рамон С., Норрис П.К., Колас Р.А., Серхан К.Н. (2015). «Новый проресолвинг и регенерация тканей резольвина и протеин сульфидо-конъюгированные пути». Журнал FASEB. 29 (5): 2120–36. Дои:10.1096 / fj.14-268441. ЧВК  4415017. PMID  25713027.
  37. ^ а б c d е Далли Дж, Чианг Н., Серхан К.Н. (2015). «Выявление новых резольвинов 13-й серии, которые увеличиваются при приеме аторвастатина и устранении инфекций». Природа Медицина. 21 (9): 1071–5. Дои:10,1038 / нм.3911. ЧВК  4560998. PMID  26236990.
  38. ^ а б c d е ж г час я j k л Вейландт KH (2015). «Метаболиты и медиаторы, производные докозапентаеновой кислоты - в двух словах, новый мир медицины липидных медиаторов». Европейский журнал фармакологии. 785: 108–115. Дои:10.1016 / j.ejphar.2015.11.002. PMID  26546723.
  39. ^ Flak, M. B. et al. GPR101 опосредует прорешающие действия RvD5n-3 DPA при артрите и инфекциях. Журнал клинических исследований 130, 359–373 (2020).
  40. ^ Балас Л., Гишардан М., Дюран Т., Лагард М. (2014). «Путаница между протектином D1 (PD1) и его изомером протектином DX (PDX). Обзор дигидроксидокозатриенов, описанных на сегодняшний день». Биохимия. 99: 1–7. Дои:10.1016 / j.biochi.2013.11.006. PMID  24262603.
  41. ^ а б c d е ж г час Балас Л., Дюран Т. (2016). «Дигидроксилированные E, E, Z-докозатриены. Обзор их синтеза и биологического значения». Прогресс в исследованиях липидов. 61: 1–18. Дои:10.1016 / j.plipres.2015.10.002. PMID  26545300.
  42. ^ Лагард М., Веричел Э, Лю М., Чен П., Гишардан М. (2014). «Структурно-функциональные отношения продуктов нециклической диоксигеназы из полиненасыщенных жирных кислот: покитрины как класс биоактивных производных». Биохимия. 107 Pt A: 91–4. Дои:10.1016 / j.biochi.2014.09.008. PMID  25223888.
  43. ^ Серхан С.Н., Готлингер К., Хонг С., Лу И, Сигельман Дж., Баер Т., Ян Р., Колган С.П., Petasis NA (2006). «Противовоспалительное действие нейропротектина D1 / протектина D1 и его природных стереоизомеров: назначение дигидроксисодержащих докозатриенов». Журнал иммунологии. 176 (3): 1848–59. Дои:10.4049 / jimmunol.176.3.1848. PMID  16424216.
  44. ^ а б Далли Дж, Колас Р.А., Серхан К.Н. (2013). «Новые иммунореактивные растворители н-3: состав и действие». Научные отчеты. 3: 1940. Bibcode:2013НатСР ... 3Э1940Д. Дои:10.1038 / srep01940. ЧВК  3672887. PMID  23736886.
  45. ^ а б Хун С., Лу И, Тиан Х, Alapure BV, Ван Кью, Баннелл Б.А., Лаборд Дж. М. (2014). «Маресин-подобные липидные медиаторы вырабатываются лейкоцитами и тромбоцитами и восстанавливают репаративную функцию макрофагов, нарушенных диабетом». Химия и биология. 21 (10): 1318–29. Дои:10.1016 / j.chembiol.2014.06.010. ЧВК  4224612. PMID  25200603.
  46. ^ Лу И, Тиан Х, Хун С. (2010). «Новые 14,21-дигидроксидокозагексаеновые кислоты: структуры, пути образования и улучшение заживления ран». Журнал липидных исследований. 51 (5): 923–32. Дои:10.1194 / мл. M000059. ЧВК  2853460. PMID  19965612.
  47. ^ Шинохара М, Миракай В., Серхан К.Н. (2012). «Функциональная метаболомика обнаруживает новые активные продукты в метаболоме DHA». Границы иммунологии. 3: 81. Дои:10.3389 / fimmu.2012.00081. ЧВК  3342038. PMID  22566962.
  48. ^ Ян Р., Фредман Дж., Кришнамурти С., Агравал Н., Иримиа Д., Пиомелли Д., Серхан С. Н. (2011). «Расшифровка функциональной метаболомики с докозагексаеноилэтаноламидом (ДГЭА) выявляет новые биоактивные сигналы». Журнал биологической химии. 286 (36): 31532–41. Дои:10.1074 / jbc.M111.237990. ЧВК  3173121. PMID  21757729.
  49. ^ Фридли О, Фрейган С (2016). «Циклопентенон-содержащие окисленные фосфолипиды и их изопростаны в качестве пролонгирующих медиаторов воспаления». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов. 1862 (4): 382–392. Дои:10.1016 / j.bbalip.2016.07.006. PMID  27422370.
  50. ^ Диванович С., Далли Дж., Хорхе-Неберт Л. Ф., Флик Л. М., Гальвес-Перальта М., Боэспфлуг Н. Д., Станкевич Т. Е., Фицджеральд Дж. М., Сомаратна М., Карп С. Л., Серхан К. Н., Неберт Д. В. (2013). «Вклад трех монооксигеназ CYP1 в провоспалительные пути липидных медиаторов и разрешение воспаления». Журнал иммунологии. 191 (6): 3347–57. Дои:10.4049 / jimmunol.1300699. ЧВК  3810452. PMID  23956430.
  51. ^ Ву Ш, Чен XQ, Лю Б., Ву Х. Дж., Дун Л. (2013). «Эффективность и безопасность 15 (R / S) -метил-липоксина A (4) при местном лечении детской экземы». Британский журнал дерматологии. 168 (1): 172–8. Дои:10.1111 / j.1365-2133.2012.11177.x. PMID  22834636. S2CID  31721094.
  52. ^ Аслам I, Сандовал LF, Feldman SR (2014). «Что нового в местном лечении аллергических заболеваний кожи». Текущее мнение в области аллергии и клинической иммунологии. 14 (5): 436–50. Дои:10.1097 / ACI.0000000000000093. PMID  25061854. S2CID  20136504.