Фактор активации тромбоцитов - Platelet-activating factor

Фактор активации тромбоцитов
Фактор активации тромбоцитов.svg
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ЧЭБИ
ChemSpider
MeSHТромбоциты + Активирующий + Фактор
UNII
Характеристики
C26ЧАС54NО7п
Молярная масса523.683
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверять (что проверитьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

Фактор активации тромбоцитов, также известный как PAF, PAF-acether или же AGEPC (ацетил-глицерил-эфир-фосфорилхолин), является сильнодействующим фосфолипид активатор и посредник многих лейкоциты функции, тромбоцит агрегация и дегрануляция, воспаление, и анафилаксия. Он также участвует в изменениях проницаемости сосудов, окислительном взрыве, хемотаксисе лейкоцитов, а также в увеличении арахидоновая кислота метаболизм в фагоцитах.

PAF продуцируется множеством клеток, но особенно теми, которые участвуют в защите хозяина, такими как тромбоциты, эндотелиальный клетки нейтрофилы, моноциты, и макрофаги. Эти клетки непрерывно производят PAF, но в небольших количествах, и производство контролируется активностью PAF ацетилгидролазы. В больших количествах он вырабатывается воспалительными клетками в ответ на определенные раздражители.[1]

История

PAF был открыт французским иммунологом Жак Бенвенист в начале 1970-х гг.[2][3] PAF был первым фосфолипид известно, что есть функции обмена сообщениями. Бенвенист внес значительный вклад в изучение роли и характеристик PAF и его значения в воспалительной реакции и посредничестве. Используя лабораторных крыс и мышей, он обнаружил, что ионофор A23187 (мобильный ионный носитель, позволяющий проходить Mn2+, Ca2+ и Mg2+ и обладает антибиотическими свойствами против бактерий и грибов) вызывал высвобождение PAF. Эти разработки привели к открытию, что макрофаги продуцируют PAF и что макрофаги играют важную функцию в агрегации тромбоцитов и высвобождении их воспалительных и вазоактивных веществ.

Дальнейшие исследования PAF были проведены Константиносом А. Демопулосом в 1979 году.[4] Демопулос обнаружил, что PAF играет решающую роль при сердечных заболеваниях и инсультах. Данные его эксперимента показали, что атеросклероз (накопление богатых липидами поражений в эндотелий артерий) можно отнести к PAF и PAF-подобным липидам, и идентифицировать биологически активные соединения в полярный липид доли оливковое масло, медовый, молоко и йогурт, скумбрия, и вино которые обладают антагонистическими свойствами PAF и подавляют развитие атеросклероза на животных моделях.[5] В ходе учебы он также определил химическую структуру соединения.

Эволюция

PAF можно найти у простейших, дрожжей, растений, бактерий и млекопитающих. PAF играет регулирующую роль в простейшие. Считается, что регулирующая роль будет отличаться от этой точки и будет сохраняться по мере того, как живые организмы начали развиваться. В процессе эволюции функции PAF в клетке менялись и расширялись.[нужна цитата ]

PAF был обнаружен в растениях, но его функция еще не определена.[нужна цитата ]

Грибковый PAF

Противогрибковый протеин PAF из Penicillium chrysogenum проявляет ингибирующую активность в отношении широкого спектра нитчатых грибов. Данные свидетельствуют о том, что нарушение передачи сигналов Ca2 + / гомеостаза играет важную роль в механистической основе PAF как ингибитора роста.[6]

PAF также выявляет гиперполяризация плазматической мембраны и активация ионных каналов с последующим увеличением количества активных форм кислорода в клетке и индукцией апоптозоподобного фенотипа [7]

Совокупные данные показывают, что сахарный диабет это состояние, в котором ячейка Ca2 + нарушается гомеостаз. Нарушения регуляции Ca2 + клеток были обнаружены в эритроцитах, сердечной мышце, тромбоцитах, скелетных мышцах, почках, аорте, адипоцитах, печени, остеобластах, артериях, хрусталике, периферических нервах, синаптосомах головного мозга, ткани сетчатки и бета-клетки поджелудочной железы, подтверждая, что этот дефект клеточного метаболизма Ca2 + является основной патологией, связанной с диабетическим состоянием.[8]

Дефекты, выявленные в механической активности сердца животных с диабетом 1 типа, включают изменение передачи сигналов Ca2 + через изменения критических процессов.[9]

Функция

PAF используется для передачи сигналов между соседними сотами и действует как гормон, цитокины и другие сигнальные молекулы. Сигнальная система PAF может вызывать воспалительные процессы и тромботический каскады, усиливают эти каскады при взаимодействии с другими медиаторами и опосредуют молекулярные и клеточные взаимодействия (перекрестный разговор ) между воспалением и тромбозом.[10] Нерегулируемая передача сигналов PAF может вызывать патологическое воспаление и, как было установлено, является причиной сепсис, шок, и травматические повреждения. PAF может использоваться как локальная сигнальная молекула и перемещаться на очень короткие расстояния, или он может циркулировать по всему телу и действовать через эндокринный.

PAF вызывает воспалительную реакцию при аллергических реакциях.[11] Это было продемонстрировано на коже людей, лапах и коже лабораторных кроликов и грызунов. Воспалительная реакция усиливается при использовании сосудорасширяющих средств, включая простагландин E1 (PGE) и PGE2, и подавляется вазоконстрикторами.[12]

PAF также вызывает апоптоз другим способом, не зависящим от Рецептор PAF. Путь к апоптозу может быть ингибирован отрицательной обратной связью с ацетилгидролазой PAF (PAF-AH), ферментом, который катаболизирует фактор активации тромбоцитов.

Это важный посредник бронхоспазм.

Это вызывает агрегацию тромбоцитов и расширение кровеносных сосудов. Таким образом, важно, чтобы процесс гемостаз. При концентрации 10−12 моль / л, PAF вызывает опасное для жизни воспаление дыхательных путей, вызывая астма как симптомы.

Токсины такие как фрагменты уничтоженных бактерий, индуцируют синтез PAF, что вызывает снижение артериальное давление и уменьшение объема крови, перекачиваемой сердцем, что приводит к шок и, возможно, смерть.

Структура

Идентифицировано несколько молекулярных разновидностей фактора активации тромбоцитов, которые различаются по длине О-алкильной боковой цепи.

  • Его алкильная группа связана простой эфирной связью у С1-углеродной цепи с 16-углеродной цепью.
  • Ацильная группа на атоме углерода C2 представляет собой ацетатную единицу (в отличие от жирной кислоты), короткая длина которой увеличивает растворимость PAF, позволяя ему действовать как растворимый посредник сигнала.
  • C3 имеет головную группу фосфохолина, как и стандартный фосфатидилхолин.

Исследования показали, что PAF нельзя модифицировать без потери его биологическая активность. Таким образом, небольшие изменения в структуре PAF могут сделать его сигнальные способности инертными.[13] Исследование привело к пониманию того, что реакция тромбоцитов и артериального давления зависит от аналога пропионила sn-2. Если sn-1 был удален, то PAF не обладал какой-либо биологической активностью. Наконец, исследовали положение sn-3 PAF, последовательно удаляя метильные группы. По мере удаления все большего и большего количества метильных групп биологическая активность снижалась, пока в конечном итоге она не стала неактивной.

Биохимия

Биосинтез

PAF продуцируется стимулированными базофилами, моноцитами, полиморфноядерными нейтрофилами, тромбоцитами и эндотелиальными клетками, главным образом за счет ремоделирования липидов. Различные стимулы могут инициировать синтез PAF. Эти стимулы могут быть макрофагами, проходящими фагоцитоз, или поглощением тромбина клетками эндотелия.

Существует два разных пути синтеза PAF: de novo путь и ремоделирование. Путь ремоделирования активируется воспалительными агентами, и считается, что он является основным источником PAF при патологических состояниях. В de novo Этот путь используется для поддержания уровней PAF во время нормальной клеточной функции.

Самый распространенный путь производства PAF - это ремоделирование. Предшественником пути ремоделирования является фосфолипид, который обычно представляет собой фосфатидилхолин (PC). Жирная кислота удаляется из положения sn-2 трехуглеродного остова фосфолипида с помощью фосфолипазы A2 (PLA2) с образованием промежуточного лизо-PC (LPC). Затем с помощью ацетилтрансферазы LPC (LPCAT) добавляют ацетильную группу для получения PAF.

С использованием de novo пути, PAF производится из 1-O-алкил-2-ацетил-sn-глицерин (AAG). Жирные кислоты соединены в положении sn-1, причем 1-O-гексадецил является лучшим для активности PAF. Фосфохолин затем добавляется к сайту sn-3 на AAG, создавая PAF.

Регулирование

Концентрация PAF контролируется синтезом соединения и действием ацетилгидролаз PAF (PAF-AH). PAF-AH - это семейство ферментов, которые обладают способностью катаболизировать и разлагать PAF и превращать его в неактивное соединение. Ферменты этого семейства: липопротеин-ассоциированная фосфолипаза А2, цитоплазматический фактор активации тромбоцитов ацетилгидролаза 2, и фактор активации тромбоцитов ацетилгидролаза 1b.

Катионы - одна из форм регулирования производства PAF. Кальций играет большую роль в ингибировании ферментов, продуцирующих PAF в denovo путь биосинтеза PAF.

Регулирование PAF до сих пор полностью не изучено. Ферменты, связанные с производством PAF, контролируются металлом. ионы, тиол соединения, жирные кислоты, pH, компартментализация, фосфорилирование и дефосфорилирование. Считается, что эти средства контроля над этими продуцирующими PAF ферментами работают вместе, чтобы контролировать их, но общий путь и обоснование не совсем понятны.

Фармакология

Торможение

Антагонисты PAF не вызывают воспалительной реакции при связывании, но блокируют или уменьшают эффект PAF. Примеры антагонистов PAF:[14]

  • CV-3988 это PAF антагонист который блокирует сигнальные события, связанные с экспрессией и связыванием PAF с Рецептор PAF.
  • SM-12502 это PAF антагонист, который метаболизируется в печени ферментом CYP2A6.[15]
  • Рупатадин является антигистаминный препарат и антагонист PAF, используемый для лечения аллергия.
  • Этизолам это бензодиазепин аналог и антагонист PAF, используемые для лечения беспокойство и панические атаки.[16]
  • Апафант[17]
  • Лексипафант (Zacutex) для лечения панкреатит.
  • Modipafant
  • Полный список в обзоре: Негр Альварес Дж. М., Мираллес Лопес Дж. С., Ортис Мартинес Дж. Л., Абеллан Алеман, Рубио, дель Баррио Р. (1997). «Антагонисты фактора активации тромбоцитов». Аллергол Иммунопатол (Мадр). 25 (5): 249–58. PMID  9395010.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)

Клиническое значение

Высокие уровни PAF связаны с множеством заболеваний. Некоторые из этих условий включают:

•Аллергические реакции
•Гладить
•Сепсис
•Инфаркт миокарда
• Колит, воспаление толстой кишки.
•Рассеянный склероз

Хотя эффекты, которые PAF оказывает на воспалительный ответ и сердечно-сосудистые состояния, хорошо изучены, PAF все еще является предметом обсуждения. За последние 23 года количество статей, написанных на PAF, почти удвоилось с примерно 7500 в 1997 году до 14500 в 2020 году.PubMed (июнь 2020 г.). «Результаты поиска фактора активации тромбоцитов и исторические показатели активности». PubMed. Исследования PAF продолжаются.

Препараты против PAF

Препараты против PAF в настоящее время используются в исследованиях кардиологической реабилитации. Препараты против PAF используются для блокирования рецепторов ангиотензина II типа 1, чтобы снизить риск фибрилляции предсердий у лиц с пароксизмальной фибрилляцией. Он также используется для уменьшения последствий аллергии.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Циммерман Г.А., Макинтайр TM, Прескотт С.М., Стаффорини Д.М. (май 2002 г.). «Система передачи сигналов фактора активации тромбоцитов и ее регуляторы при синдромах воспаления и тромбоза». Реанимационная медицина. 30 (5 Прил.): S294–301. Дои:10.1097/00003246-200205001-00020. PMID  12004251. S2CID  648041.
  2. ^ Бенвенист Дж., Хенсон П.М., Кокрановская К.Г. (декабрь 1972 г.). «Лейкоцитарно-зависимое высвобождение гистамина из тромбоцитов кролика. Роль IgE, базофилов и фактора активации тромбоцитов». Журнал экспериментальной медицины. 136 (6): 1356–77. Дои:10.1084 / jem.136.6.1356. ЧВК  2139324. PMID  4118412.
  3. ^ Бенвенист Дж (июнь 1974 г.). «Фактор активации тромбоцитов, новый медиатор анафилаксии и отложения иммунных комплексов из базофилов кролика и человека». Природа. 249 (457): 581–2. Bibcode:1974Натура.249..581Б. Дои:10.1038 / 249581a0. PMID  4275800. S2CID  4180118.
  4. ^ Demopoulos CA, Pinckard RN, Hanahan DJ (октябрь 1979 г.). «Фактор активации тромбоцитов. Доказательства использования 1-O-алкил-2-ацетил-sn-глицерил-3-фосфорилхолина в качестве активного компонента (новый класс липидных химических медиаторов)» (PDF). Журнал биологической химии. 254 (19): 9355–8. PMID  489536.
  5. ^ Лордан Р., Цупрас А., Забетакис И., Демопулос, Калифорния (3 декабря 2019 г.). «Сорок лет со времени структурного выяснения фактора активации тромбоцитов (PAF): исторические, текущие и будущие перспективы исследований». Молекулы. 24 (23): 4414. Дои:10.3390 / молекулы24234414. ЧВК  6930554. PMID  31816871.
  6. ^ Binder U, Chu M, Read ND, Marx F (сентябрь 2010 г.). «Противогрибковая активность белка PAF Penicillium chrysogenum нарушает гомеостаз кальция у Neurospora crassa». Эукариотическая клетка. 9 (9): 1374–82. Дои:10.1128 / EC.00050-10. ЧВК  2937333. PMID  20622001.
  7. ^ Маркс Ф., Биндер У., Лейтер Э., Почи I (февраль 2008 г.). «Противогрибковый белок PAF Penicillium chrysogenum, многообещающий инструмент для разработки новых противогрибковых препаратов и исследований биологии грибковых клеток». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 65 (3): 445–54. Дои:10.1007 / s00018-007-7364-8. PMID  17965829. S2CID  35186093.
  8. ^ Леви Дж (февраль 1999 г.). «Аномальный гомеостаз кальция в клетках при сахарном диабете 2 типа: новый взгляд на старые болезни». Эндокринный. 10 (1): 1–6. Дои:10.1385 / ЭНДО: 10: 1: 1. PMID  10403564. S2CID  43840751.
  9. ^ Ярас Н., Угур М., Оздемир С., Гурдал Х, Пурали Н., Лакампань А., Вассорт Г., Туран Б. (ноябрь 2005 г.). «Влияние диабета на канал высвобождения Са рианодинового рецептора (RyR2) и гомеостаз Са2 + в сердце крысы». Сахарный диабет. 54 (11): 3082–8. Дои:10.2337 / диабет.54.11.3082. PMID  16249429.
  10. ^ Прескотт С.М., Циммерман Г.А., Стаффорини Д.М., Макинтайр TM (2000). «Фактор активации тромбоцитов и родственные липидные медиаторы». Ежегодный обзор биохимии. 69: 419–45. Дои:10.1146 / annurev.biochem.69.1.419. PMID  10966465.
  11. ^ McIntyre TM, Prescott SM, Stafforini DM (апрель 2009 г.). «Новые роли ацетилгидролазы PAF». Журнал липидных исследований. 50 Приложение: S255–9. Дои:10.1194 / мл. R800024-JLR200. ЧВК  2674695. PMID  18838739.
  12. ^ Морли Дж., Пейдж С.П., Пол В. (ноябрь 1983 г.). «Воспалительное действие фактора активации тромбоцитов (Pafacether) на коже морской свинки». Британский журнал фармакологии. 80 (3): 503–9. Дои:10.1111 / j.1476-5381.1983.tb10722.x. ЧВК  2045011. PMID  6685552.
  13. ^ Снайдер Ф (февраль 1989 г.). «Биохимия фактора активации тромбоцитов: уникальный класс биологически активных фосфолипидов». Труды Общества экспериментальной биологии и медицины. 190 (2): 125–35. Дои:10.3181/00379727-190-42839. PMID  2536942. S2CID  21006141.
  14. ^ Камусси Дж., Тетта С., Буссолино Ф, Баглиони С. (октябрь 1988 г.). «Синтез и высвобождение фактора активации тромбоцитов ингибируется ингибитором альфа-1-протеиназы плазмы или альфа-1-антихимотрипсином и стимулируется протеиназами». Журнал экспериментальной медицины. 168 (4): 1293–306. Дои:10.1084 / jem.168.4.1293. ЧВК  2189082. PMID  3049910.
  15. ^ Хаяси Дж., Хиромура К., Коидзуми Р., Симидзу Й., Маэдзава А., Нодзима Ю., Нарусэ Т. (март 2001 г.). «Антагонист фактора активации тромбоцитов, SM-12502, ослабляет экспериментальный тромбоз клубочков у крыс». Нефрон. 87 (3): 274–8. Дои:10.1159/000045926. PMID  11287764. S2CID  12221065.
  16. ^ https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/3307#section=Pharmacology-and-Biochemistry
  17. ^ CID 65889 из PubChem

внешняя ссылка