Зилеутон - Zileuton

Зилеутон
Zileuton.svg
Zileuton ball-and-stick model.png
Клинические данные
Торговые наименованияЗифло
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa697013
Данные лицензии
Беременность
категория
  • НАС: C (риск не исключен)
Маршруты
администрация		Устный
Код УВД
  • никто
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
БиодоступностьЕще не установлено
Связывание с белками93%
МетаболизмПеченочный (CYP1A2, CYP2C9 и CYP3A4 -опосредованно)
Устранение период полураспада2,5 часа
ЭкскрецияПочечный
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.121.111 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC11ЧАС12N2О2S
Молярная масса236.29 г · моль−1
3D модель (JSmol )
ХиральностьРацемическая смесь
  (проверять)
Стандартный флакон Abbott Laboratories с таблетками Zyflo (зилеутон) 600 мг (производство 1997 г.). Также показаны таблетки Zyflo с одной сломанной вкладкой. Таблетки имеют логотип Abbott «a» и «ZL».

Зилеутон (торговое название Zyflo) является перорально активным ингибитором 5-липоксигеназа, и таким образом подавляет лейкотриены (LTB4, LTC4, ООО4, и LTE4) формация, используемая для поддерживающего лечения астма. Зилеутон был представлен в 1996 году компанией Abbott Laboratories и теперь продается в двух составах Cornerstone Therapeutics Inc. под торговыми марками Zyflo и Zyflo CR. Оригинальный препарат с немедленным высвобождением, Zyflo, принимается четыре раза в день. Препарат с пролонгированным высвобождением Zyflo CR принимают два раза в день.

Хотя таблетки с немедленным высвобождением 600 мг (Zyflo) и зилеутон с пролонгированным высвобождением все еще доступны (Zyflo CR), таблетка с немедленным высвобождением 300 мг была снята с рынка США 12 февраля 2008 г.[1][2]

Фармакотерапия

Показания и дозировка

Зилеутон показан для профилактика и хроническое лечение астмы у взрослых и детей от 12 лет и старше. Зилеутон не показан к применению при отмене бронхоспазм при острых приступах астмы. Терапию зилеутоном можно продолжать при обострениях бронхиальной астмы.

Рекомендуемая доза Zyflo составляет одну таблетку 600 мг четыре раза в день. Таблетки можно разделить пополам, чтобы их было легче проглотить. Рекомендуемая доза Zyflo CR составляет две таблетки пролонгированного высвобождения по 600 мг два раза в день в течение одного часа после утреннего и вечернего приема пищи для суточной дозы 2400 мг. Не разделяйте таблетки Zyflo CR пополам.

Родственные соединения включают монтелукаст (Singulair) и зафирлукаст (Оценить). Эти два соединения являются антагонистами лейкотриеновых рецепторов, которые блокируют действие определенных лейкотриенов, а зилеутон ингибирует образование лейкотриенов.

Исследование

Исследования на мышах показывают, что Зилеутон использовался отдельно или в комбинации с иматиниб может препятствовать хронический миелоидный лейкоз (CML).[3] Это также было исследовано на мышиной модели слабоумие.[4]

Противопоказания и предупреждения

Наиболее серьезным побочным эффектом Zyflo и Zyflo CR является возможное повышение активности печеночных ферментов (у 2% пациентов). Следовательно, зилеутон противопоказан пациентам с активным заболеванием печени или стойким повышением уровня ферментов функции печени более чем в три раза по сравнению с верхним пределом нормы. Функцию печени следует оценивать до начала приема Zyflo CR, ежемесячно в течение первых 3 месяцев, каждые 2–3 месяца в течение оставшейся части первого года и периодически в дальнейшем.

Нейропсихиатрические расстройства, включая нарушения сна и изменения поведения, могут возникать при приеме Zyflo и Zyflo CR. Пациенты должны быть проинструктированы об уведомлении своего лечащего врача, если при использовании Zyflo или Zyflo CR возникают нейропсихиатрические события.

Зилеутон - слабый ингибитор CYP1A2[5] и, таким образом, имеет три клинически важных лекарственных взаимодействия, которые включают увеличение теофиллин, и пропранолол уровни. Было показано, что он значительно снижает клиренс теофиллина, удваивая AUC и продлевая период полувыведения почти на 25%. Из-за связи теофиллина с кофеин (оба являются метилксантин и теофиллин, являющийся метаболитом кофеина), метаболизм и клиренс кофеина также могут быть снижены, но исследований лекарственного взаимодействия между зилеутоном и кофеином не проводилось.[6] В р-изомер варфарина, метаболизм и клиренс в основном зависит от зилеутона, в то время как S-изомер нет (из-за метаболизма через разные ферменты). Это может привести к увеличению протромбин время.[7]

Химия

Зилеутон - активный пероральный ингибитор фермента. 5-липоксигеназа, который образует лейкотриены, 5-гидроксиэйкозатетраеновая кислота, и 5-оксо-эйкозатетраеновая кислота из арахидоновая кислота. Химическое название зилеутона - (±) -1- (1-бензо [b] тиен-2-илэтил) -1-гидроксимочевина.[8]

Молекулярная формула зилеутона - C11ЧАС12N2О2S с молекулярной массой 236,29. Состав от производителя - это рацемическая смесь из р(+) и S(-) энантиомеры.[9]

Фармакокинетика

После перорального приема зилеутон быстро всасывается со средним временем до пика. сыворотка крови концентрация 1,7 часа и средний период полувыведения 2,5 часа. Плазма крови концентрации пропорциональны дозе, тогда как абсолютное биодоступность неизвестно.

Очевидное объем распространения зилеутона составляет примерно 1,2 л / кг. Зилеутон на 93% связывается с белками плазмы, в первую очередь с альбумин, с небольшой привязкой к альфа-1-кислотный гликопротеин.

Выведение зилеутона происходит в основном через метаболиты с мочой (~ 95%), а фекалии составляют следующее по величине количество (~ 2%). Препарат метаболизируется ферментами цитохрома P450: CYP1A2, 2C9 и 3A4.[9]

Побочные эффекты

Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщали пациенты, принимавшие Zyflo CR, были: синусит (6.5%), тошнота (5%) и боль в глотке (5%) по сравнению с плацебо, 4%, 1,5% и 4% соответственно.

Взаимодействия

Лекарственные взаимодействия

Зилеутон является второстепенным субстратом CYP1A2, 2C8 / 9, 3A4 и слабым ингибитором CYP 1A2. Было показано, что препарат увеличивает концентрацию в сыворотке или эффекты теофиллин, пропранолол, и варфарин, хотя значительного увеличения протромбинового времени не видно. Рекомендуется контролировать дозы каждого лекарства и / или соответственно уменьшать их.

Другие взаимодействия

Избегание алкоголь рекомендуется из-за повышенного риска угнетения ЦНС, а также увеличения риска токсического поражения печени. Кроме того, травяная добавка Зверобой может снизить уровень зилеутона в сыворотке.[10]

Передозировка / токсикология

Симптомы

Человеческий опыт острой передозировки зилеутоном ограничен. Пациент в клиническом исследовании принял от 6,6 до 9,0 граммов таблеток с немедленным высвобождением зилеутона в разовой дозе. Была вызвана рвота, и пациент выздоровел без последствия. Зилеутон не удаляется диализом.

Минимальные пероральные летальные дозы для мышей и крыс составляли 500–4000 и 300–1000 мг / кг, соответственно (обеспечивая более чем в 3 и 9 раз системное воздействие (AUC), достигаемое при максимальной рекомендуемой суточной дозе для человека, соответственно). У собак при пероральной дозе 1000 мг / кг (обеспечивающей более чем в 12 раз системное воздействие (AUC), достигаемое при максимальной рекомендуемой дневной пероральной дозе для человека) смертей не произошло, но сообщалось о нефрите.

Уход

При передозировке пациента следует лечить симптоматически и при необходимости принимать поддерживающие меры. По показаниям, устранение неабсорбированного лекарственного средства должно осуществляться путем: рвота или промывание желудка; Следует соблюдать обычные меры предосторожности для поддержания проходимости дыхательных путей. Для получения актуальной информации о лечении передозировки Zyflo CR необходимо проконсультироваться с сертифицированным центром по борьбе с отравлениями.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Зилеутон (оральный путь) - MayoClinic
  2. ^ Информация для потребителей Zyflo - Drugs.com
  3. ^ ScienceDaily (8 июня 2009 г.),Смертельный рак, подбитый одним-двумя лекарствами
  4. ^ Giannopoulos PF, et al. Нарушения обучения, дефицит памяти и невропатология у пожилых трансгенных мышей тау-белка зависят от биосинтеза лейкотриенов: роль пути киназы cdk5. Молекулярная нейробиология, 2018; Giannopoulos, Phillip F .; Чиу, Цзянь; Пратико, Доменико (2019). «Нарушения обучения, дефицит памяти и невропатология у пожилых трансгенных мышей тау-белка зависят от биосинтеза лейкотриенов: роль пути киназы cdk5». Молекулярная нейробиология. 56 (2): 1211–1220. Дои:10.1007 / s12035-018-1124-7. PMID  29881943.
  5. ^ Лу П., Шраг М.Л., Слотер Д.Е., Рааб С.Е., Шоу М., Родригес А.Д. (ноябрь 2003 г.). «Основанное на механизме ингибирование микросомального цитохрома P450 1A2 печени человека с помощью зилеутона, ингибитора 5-липоксигеназы». Метаболизм и утилизация лекарств. 31 (11): 1352–60. Дои:10.1124 / dmd.31.11.1352. PMID  14570767.
  6. ^ Вкладыш Cafcit (цитрат кофеина). Эвансвилл, Индиана: Мид Джонсон и компания; 2003 май.
  7. ^ Zyflo Filmtab (зилеутон)-вкладыш. Чикаго, Иллинойс: Abbott Laboratories; 1998 Март.
  8. ^ Крутецкая, З. И .; Миленина, Л. С .; Наумова, А. А .; Антонов, В.Г .; Ноздрачев, А. Д. (2016). «Ингибитор 5-липоксигеназы зилеутон подавляет Са2 + -ответы, вызванные глутоксимом и моликсаном в макрофагах». Доклады Биохимия и биофизика. 469 (1): 302–304. Дои:10.1134 / S1607672916040177. ISSN  1607-6729. PMID  27599517.
  9. ^ а б Информация о лекарствах Zyflo
  10. ^ Монография Зилеутон. Lexi-Comp Online, Lexi-Drugs Online, Lexi-Comp Inc., Хадсон, Огайо. Доступны на: «Архивная копия». Архивировано из оригинал 16 ноября 2004 г.. Получено 14 сентября, 2008.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (ссылка на сайт). Проверено 12 ноября 2008 г.

внешняя ссылка