Зафирлукаст - Zafirlukast

"Accolate" перенаправляется сюда. Не следует путать с похвала.
Зафирлукаст
Zafirlukast.svg
Zafirlukast 3D Ball-and-Stick.png
Клинические данные
Торговые наименованияОценивать[1]
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa697007
Беременность
категория
  • Австралия: B1
  • НАС: B (Нет риска в исследованиях без участия человека)[1]
Маршруты
администрация		Устный
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • Великобритания: ПОМ (Только по рецепту)
Фармакокинетический данные
БиодоступностьНеизвестно
Связывание с белками> 99% (альбумин)[1]
МетаболизмПеченочный (CYP2C9 -опосредованно)
Метаболитыгидроксилированные метаболиты[1]
Устранение период полураспада10 часов
ЭкскрецияФекальный[1]
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.189.989 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC31ЧАС33N3О6S
Молярная масса575.68 г · моль−1
3D модель (JSmol )
Температура плавления138–140 ° C (280–284 ° F)
  (проверять)

Зафирлукаст вводится перорально антагонист лейкотриеновых рецепторов (LTRA) используется для хронического лечения астма. Хотя зафирлукаст обычно хорошо переносится, часто возникают головная боль и расстройство желудка. Могут возникнуть некоторые редкие побочные эффекты, которые могут быть опасными для жизни, например: отказ печени. Churg-Strauss синдром был связан с зафирлукастом, но эта связь не считается причинной по своей природе. Передозировки зафирлукаста имеют тенденцию к самоограничению.

Зафирлукаст, как и другие LTRA, действует путем подавления иммунной системы. За счет своего действия на воспалительные клетки в легких зафирлукаст снижает выработку медиаторов воспаления, которые участвуют в патогенезе астма. Зафирлукаст активно метаболизируется в печени с помощью фермента, называемого CYP2C9. Зафирлукаст подавляет действие CYP3A4, что приводит к лекарственным взаимодействиям с другими лекарствами, которые метаболизируются CYP3A4. Генетические различия в LTC4-синтаза и CYP2C9 может предсказать реакцию человека на лечение зафирлукастом.

Зафирлукаст (торговая марка Accolate) был первым антагонистом рецепторов цистеинил лейкотриена, одобренным в США. Сейчас он одобрен во многих других странах под другими торговыми марками.

Медицинское использование

Зафирлукаст - это FDA -разрешен для профилактики и лечения астмы у взрослых и детей старше 5 лет.[1] Как и другие антагонисты лейкотриеновых рецепторов, зафирлукаст считается полезным для длительного лечения астмы, но, как правило, он менее эффективен, чем ингаляционные глюкокортикоиды в качестве монотерапии (которые являются стандартом лечения) или агонисты бета-2 длительного действия в комбинации терапия.[2] Примечательно, что зафирлукаст неэффективен в случае острого приступа астмы.[1]

Доступные формы

Существует две лекарственные формы зафирлукаста, которые отличаются возрастом. Таблетка 20 мг предназначена для взрослых и детей старше 12 лет, тогда как таблетка 10 мг предназначена для детей в возрасте от 5 до 12 лет.[1] Таблетки следует хранить при комнатной температуре, вдали от прямых солнечных лучей и источников влаги.[1]

Таблетки предназначены только для приема внутрь.[1]

Конкретные группы населения

Педиатрия

Как правило, антагонисты лейкотриеновых рецепторов, такие как зафирлукаст, более эффективны у детей младшего возраста, у которых астма менее выражена. атопический.[3] Атопия относится к предрасположенности к развитию аллергических состояний, в том числе: астма, Сенная лихорадка, и экзема.[4]

Гериатрия

Печеночный оформление зафирлукаста нарушается у взрослых в возрасте 65 лет и старше, что приводит к увеличению в 2–3 раза максимальная концентрация в плазме и общая площадь под кривой. Зафирлукаст может повышать риск инфекций (7,0% против 2,9%, частота зафирлукаста и плацебо соответственно), особенно инфекций нижних дыхательных путей, у пожилых людей, хотя отмеченные инфекции не были тяжелыми.[1]

Беременность

Зафирлукаст считается "категория беременности B. "Это отчасти связано с широким пределом безопасности зафирлукаста в исследованиях на животных, изучающих тератогенность. При дозах до 2000 мг / кг / день у яванских макак тератогенность не наблюдалась, что эквивалентно 20-кратному воздействию максимума. рекомендуемая суточная пероральная доза для взрослых людей. Тем не менее, самопроизвольные аборты происходили у яванских макак при дозе 2000 мг / кг / день, хотя сама доза была токсичной для материнского организма.[1]

Кормление грудью

Исследования по применению зафирлукаста у кормящих женщин ограничены.[5] На основании данных производителя ожидается, что 0,6% дозы, скорректированной по массе матери, дойдет до грудного ребенка, хотя влияние на ребенка неизвестно.[5]

Почечная недостаточность

Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетический профиль зафирлукаста.[1]

Печеночная недостаточность

Печеночный клиренс зафирлукаста нарушается из-за значительного нарушения функции печени. Цирроз печени может привести к увеличению максимальная концентрация в плазме и общая площадь под кривой (мера воздействия наркотиков) на 50–60%.[1]

Противопоказания

Зафирлукаст противопоказан людям с гиперчувствительностью или аллергией на него.[1]

Побочные эффекты

Зафирлукаст обычно хорошо переносится, хотя могут наблюдаться головная боль и расстройство желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Частота возникновения головной боли составляет от 12 до 20%, что аналогично частоте возникновения головной боли у пациентов, принимающих плацебо в исследованиях, которые привели к одобрению зафирлукаста. Расстройство желудочно-кишечного тракта может включать тошноту, дискомфорт / боль в желудке и диарею. Жалобы на желудочно-кишечный тракт можно уменьшить, если принимать зафирлукаст во время еды, хотя это может значительно снизить количество препарата, всасываемого в организм (см. лекарственно-пищевые взаимодействия ниже).[6]

Другие распространенные побочные эффекты включают симптомы гриппа, нарушения сна (ненормальные сны, бессонницу), галлюцинации и дневную сонливость.[6]

Нейропсихиатрические эффекты

Сообщалось о нейропсихиатрических побочных эффектах при использовании зафирлукаста и других LTRA. В то время как некоторые побочные эффекты менее серьезны (например, ненормальные сны), другие более серьезны (например, галлюцинации, тремор, суицидальность). Эти эффекты были обнаружены в постмаркетинговых отчетах, поскольку первоначальные испытания не предназначались для отслеживания нейропсихиатрических побочных эффектов.[7]

Гепатотоксичность

Зафирлукаст также может вызывать редкие, но серьезные побочные эффекты, такие как острое повреждение печени.[8] Гепатотоксичность, вызванная зафирлукастом, обычно возникает в течение первых 2–6 месяцев после начала терапии, хотя сообщалось о случаях заболевания в течение 13 месяцев после начала приема зафирлукаста.[8] Гепатотоксичность, вызванная зафирлукастом, характеризуется рядом симптомов поражения печени, включая усталость, тошноту и боль в правом подреберье, за которыми следует темная моча, желтуха и зуд.[8] Повышение уровня ферментов печени является обычным явлением, и картина обычно отражает гепатоцеллюлярное повреждение, напоминающее острый вирусный гепатит.[8] Неясно, как возникает гепатотоксичность, но это может быть связано с промежуточным продуктом метаболизма зафирлукаста, поскольку он метаболизируется в печени с помощью фермента. CYP2C9. Когда это происходит, это может быть фатальным, а повторное воздействие зафирлукаста может привести к более серьезным травмам.[8] Переход зафирлукаста на другой препарат того же класса (например, монтелукаст ) или в родственном классе Ингибиторы 5-липоксигеназы можно попробовать, но следует соблюдать осторожность.[8]

Согласно письму «Уважаемый поставщик медицинских услуг» от AstraZeneca, гепатотоксичность, вызванная зафирлукастом, наблюдалась преимущественно у женщин.[9]

Синдром Черга-Стросса

Несколько случаев Churg-Strauss синдром, также известный как аллергический ангиит и гранулематоз, были зарегистрированы при использовании зафирлукаста, монтелукаст, пранлукаст и другие лекарства от астмы.[10] Когда возникает синдром Чарджа-Стросса, он, как правило, возникает у людей с давней астмой и воспаление пазух, хронический оральный кортикостероид применение и недавнее начало новой противоастматической терапии (например, зафирлукаста) в сочетании с постепенным снижением дозы кортикостероидов.[10] Хотя точная этиология развития симптомов Чарджа-Стросса в непосредственной близости от начала приема зафирлукаста неизвестна, считается, что отмена хронических кортикостероидов «демаскирует» ранее не обнаруженное заболевание.[10] Поскольку отмена кортикостероидов часто происходит при начале приема нового противоастматического препарата (например, зафирлукаста), это объясняет редкую, но заметную связь.[10] Эти случаи могут указывать на неправильный диагноз астмы, так как синдром Черга-Стросса может вызывать симптомы обструкции дыхательных путей, схожие с обострением астмы.[10] Поскольку эти симптомы, похожие на астму, уменьшаются с помощью зафирлукаста, симптомы Churg-Strauss (например, нейропатия) усиливаются из-за отсутствия более широкого противовоспалительного покрытия, которое предоставлял стероид.[10]

Передозировка

Максимальная передозировка зафирлукаста составляет 200 мг. Все пациенты с передозировкой выжили. Сообщенные симптомы включали сыпь и расстройство желудка.[1]

Взаимодействия

Лекарственное взаимодействие

Зафирлукаст - ингибитор печеночного фермента, метаболизирующего лекарственные средства. цитохром P450 семейство 3 подсемейство A член 4 (CYP3A4).[1] Зафирлукаст может повышать концентрацию препаратов, которые метаболизируются через CYP3A4, например антикоагулянтов. варфарин и противоэпилептические препараты фенитоин и карбамазепин.[1]

Лекарственное взаимодействие с пищей

Пероральная абсорбция (биодоступность) зафирлукаста снижается на 40%, когда он принимается с пищей с высоким содержанием жира или белка.[1] Чтобы избежать этого взаимодействия, зафирлукаст следует принимать натощак.[6] Пустой желудок считается за час до или через два часа после еды.[1]

Фармакология

Фармакодинамика

Зафирлукаст является антагонистом цистеиниловый рецептор лейкотриена 1 (CysLT1), рецептор, обнаруженный по всей гладкой мышце легкие внутри интерстициального легкого макрофаги (лейкоциты, которые действуют в интерстициальном пространстве легких) и редко в эпителиальных клетках.[11] CystLT1 является рецептором для определенного класса лейкотриены которые содержат аминокислоту цистеин.[2] Эти цистеиниллейкотриены включают: лейкотриен C4, лейкотриен D4, и лейкотриен E4, все они производятся воспалительными клетками, такими как эозинофилы, базофилы, и макрофаги в легких.[2] Благодаря своему действию на CysLT1 эти лейкотриены могут запускать бронхоспазм, состояние, при котором бронхиальные ходы легких сужаются,[12] приводящие к характерным реактивным симптомам дыхательных путей, связанным с бронхиальной астма.[2] Считается, что другие провоспалительные эффекты лейкотриенов, такие как их ингибирование очистки от слизи и стимуляция секреции слизи и отека, играют роль в характерных симптомах аллергический ринит (также называется сенной лихорадкой[13]).[2] Подавляя действие этих специфических лейкотриенов, зафирлукаст, как полагают, оказывает противовоспалительное действие против воспалительных состояний, опосредованных лейкотриенами.[2]

Фармакокинетика

Абсорбция

Зафирлукаст быстро всасывается в кровоток после перорального приема, достигая пиковые уровни в плазме в течение 3 часов после приема дозы.[1] Пиковый уровень в плазме - это максимальная концентрация зафирлукаста в крови.[14]

Распределение

Зафирлукаст умеренно распределяется в тканях организма с очевидным устойчивое состояние объем распространения 70 литров.[1] Зафирлукаст сильно связывается с белками плазмы, 99% связывается с альбумин.[1] Альбумин - это самый распространенный белок, обнаруживаемый в плазме человека, и он способен переносить и переносить лекарства (например, зафиркаст) по всему телу.[15] В естественных условиях исследования показывают, что зафирлукаст имеет низкий гематоэнцефалический барьер проникновение.[1] Гематоэнцефалический барьер - это защитная система, предотвращающая попадание многих химических веществ в мозг.[16]

Метаболизм

Зафирлукаст подвергается интенсивному метаболизму в печени с образованием неактивных метаболитов.[1] Зафирлукаст в основном метаболизируется ферментом CYP2C9 к гидроксилированный метаболит.[1]

Устранение

Зафирлукаст в основном выводится с желчью со скоростью 20 л / час. Зафирлукаст не обнаруживается в моче. Средний конечный период полувыведения составляет 8–16 часов, в зависимости от линейной кинетики до доз 80 мг.[1]

Фармакогеномика

LTC4-синтаза

Генетические полиморфизмы в LTC4-синтаза промоутер может предсказать ответ на зафирлукаст. В однонуклеотидный полиморфизм (SNP) A444C (основание ДНК дикого типа аденин в 444-м положении гена мутировал; цитозин вместо этого), который связан с тяжелым фенотипом астмы, снижает клинический ответ на зафирлукаст (как при гетерозиготном, так и при гомозиготном генетическом изменении).[17]

CYP2C9

Зафирлукаст метаболизируется через печеночный фермент. CYP2C9. SNP, снижающие функцию CYP2C9 (например, CYP2C9 * 3 и CYP2C9 * 13 ) может снизить печеночную оформление зафирлукаста, что приводит к увеличению воздействия зафирлукаста.[18] Примечательно, что полиморфизм CYP2C9 * 3 чаще встречается у людей южно / центральноазиатского происхождения (10,165%) по сравнению с людьми европеоидной расы (7,083%), афроамериканцами (1,170%), африканцами (1,033%), ближневосточными (9,312%). %) и восточноазиатского (3,365%) происхождения.[19]

Химия

Синтез

Зафирлукаст может быть синтезирован следующим методом:[20]

Синтез зафирлукаста, нарисованный с помощью ChemSketch.

Физиохимические свойства

Чистый зафирлукаст описывается как мелкий аморфный порошок от белого до бледно-желтого цвета. Практически не растворим в воде, мало растворим в метанол, и свободно растворяется в тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, и ацетон.[1]

История

Зафирлукаст был первым антагонистом рецепторов цистеинил лейкотриена, одобренным в США.[10] Зафирлукаст утвержден в 1996 году.[10]

Общество и культура

Экономика

Хотя предварительные данные свидетельствуют о том, что зафирлукаст может снизить затраты на здравоохранение, рентабельность использования зафирлукаста не установлена.[21]

Фирменные наименования

Список торговые наименования для зафирлукаста[22]
АAccolate, Accoleit, Aeronix
BБеналукост
C
D
E
FFreesy
г
ЧАС
я
J
K
L
MМонокаст
N
ОOlmoran
п
Q
р
S
Т
U
VVentair
W
Икс
Y
ZЗафнил, Залукаст, Зукаст

Исследование

Механизм действия

Некоторые исследования предполагают, что зафирлукаст на самом деле действует как частичный обратный агонист рецептора CysLT1, хотя зафирлукаст по-прежнему классифицируется как антагонист этого рецептора. Возможное клиническое значение этого эффекта, если это так, неизвестно.[17]

Другие показания

Имеются некоторые данные, свидетельствующие о том, что зафирлукаст может быть полезным при лечении хронической крапивницы (крапивницы), вызванной известной причиной, такой как воздействие холода, или неизвестной причиной (идиопатической).[17] Пилотное исследование показало, что зафирлукаст может иметь некоторую пользу при кистозный фиброз.[17] В обстановке хроническое обструктивное заболевание легких (ХОБЛ), заболевание, характеризующееся хроническим воспалением легких, было показано, что зафирлукаст улучшает функцию легких.[17]

Ветеринарное использование

Зафирлукаст иногда используется для лечения бронхиальной астмы у кошек.[23]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р s т ты v ш Икс у z аа ab «Пакет-вкладыш ACCOLATE (зафирлукаст)» (PDF). www.accessdata.fda.gov. AstraZeneca LP. Получено 29 ноября 2017.
  2. ^ а б c d е ж Масталерз Л., Кумик Дж. (Март 2010 г.). «Антилейкотриеновые препараты в лечении астмы». Polskie Archiwum Medycyny Wewnetrznej. 120 (3): 103–8. PMID  20332717.
  3. ^ «Астма у детей». Клинический обзор. Elsevier BV. 11 октября 2017 года.
  4. ^ «Астма, сенная лихорадка и экзема: как справиться с атопической триадой: блог детей изнутри». Внутренний детский блог. 29 апреля 2016 г.. Получено 7 января 2018.
  5. ^ а б «ЛАКТМЕД: ЗАФИРЛУКАСТ». toxnet.nlm.nih.gov. Национальная медицинская библиотека США. Получено 29 ноября 2017.
  6. ^ а б c Соркнесс C, Schend V (2008). «Мониторинг побочных эффектов от лечения». Клиническая астма. Филадельфия, Пенсильвания: Мосби. С. 313–319. ISBN  978-0-323-04289-5.
  7. ^ Исследования, Центр оценки лекарственных средств и. "Информация о безопасности лекарств для здравоохранения [sic] Профессионалы - Обновленная информация об ингибиторах лейкотриена: Монтелукаст (продается как Singulair), Зафирлукаст (продается как Accolate) и Zileuton (продается как Zyflo и Zyflo CR) ». www.fda.gov. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Архивировано из оригинал 14 ноября 2017 г.. Получено 6 декабря 2017.
  8. ^ а б c d е ж «Зафирлукаст». ivertox.nlm.nih.gov. Национальная медицинская библиотека США. Получено 29 ноября 2017.
  9. ^ «Accolate (зафирлукаст) - изменения маркировки». www.medscape.com. WebMD LLC. Получено 29 ноября 2017.
  10. ^ а б c d е ж грамм час Wechsler ME, Pauwels R, Drazen JM (октябрь 1999 г.). "Модификаторы лейкотриенов и синдром Черга-Стросса: побочный эффект или реакция на отмену кортикостероидов?". Безопасность лекарств. 21 (4): 241–51. Дои:10.2165/00002018-199921040-00001. PMID  10514017. S2CID  8124340.
  11. ^ Ровати Г.Е., Капра V (сентябрь 2007 г.). «Цистеинил-лейкотриеновые рецепторы и клеточные сигналы». Журнал ScienceWorld. 7: 1375–92. Дои:10.1100 / tsw.2007.185. ЧВК  5901261. PMID  17767356.
  12. ^ «Медицинское определение БРОНХОКОНСТРИКЦИИ». www.merriam-webster.com. Merriam-Webster, Incorporated. Получено 29 ноября 2017.
  13. ^ «Медицинское определение АЛЛЕРГИЧЕСКОГО РИНИТА». www.merriam-webster.com. Merriam-Webster, Incorporated. Получено 29 ноября 2017.
  14. ^ Валентин JL, Шю WC, Гроссман SJ. Комплексная токсикология (2-е изд.). Cmax - максимальная концентрация лекарственного средства, достигаемая в плазме после введения дозы, а Tmax - время, при котором достигается Cmax.
  15. ^ «плазменный альбумин». TheFreeDictionary.com. Сондерс. Получено 7 января 2018.
  16. ^ de Vries HE, Kuiper J, de Boer AG, Van Berkel TJ, Breimer DD (июнь 1997 г.). «Гематоэнцефалический барьер при нейровоспалительных заболеваниях».. Фармакологические обзоры. 49 (2): 143–55. PMID  9228664.
  17. ^ а б c d е Capra V, Thompson MD, Sala A, Cole DE, Folco G, Rovati GE (июль 2007 г.). «Цистеинил-лейкотриены и их рецепторы при астме и других воспалительных заболеваниях: критическое обновление и новые тенденции». Обзоры медицинских исследований. 27 (4): 469–527. Дои:10.1002 / med.20071. PMID  16894531.
  18. ^ «Клиническая аннотация для CYP2C9 * 1CYP2C9 * 13CYP2C9 * 3, связанных с зафирлукастом». ФармГКБ. ФармГКБ. Получено 29 ноября 2017.
  19. ^ «Таблица функциональных возможностей аллелей CYP2C9». ФармГКБ. ФармГКБ. Получено 29 ноября 2017.
  20. ^ Говердхан Г., Редди А.Р., Химабинду В., Редди Г.М. (апрель 2014 г.). «Синтез и характеристика критических технологических примесей лекарственного средства от астмы - Зафирлукаста». Журнал Саудовского химического общества. 18 (2): 129–138. Дои:10.1016 / j.jscs.2011.06.002.
  21. ^ Данн CJ, Гоа KL (2001). «Зафирлукаст: обновленная информация о его фармакологии и терапевтической эффективности при астме». Наркотики. 61 (2): 285–315. Дои:10.2165/00003495-200161020-00012. PMID  11270943.
  22. ^ «Зафирлукаст - Drugs.com». Drugs.com. Drugs.com. Получено 29 ноября 2017.
  23. ^ Байерс К.Г., Дхупа Н. (июнь 2005 г.). «Кошачья бронхиальная астма: лечение» (PDF). Compend Contin Educ Pract Vet. 27 (6): 426–32.

внешняя ссылка