Торцетрапиб - Torcetrapib

Торцетрапиб
Torcetrapib.svg
Имена
Название ИЮПАК
Этил (2р,4S) -4 - ({[3,5-бис (трифторметил) фенил] метил} (метоксикарбонил) амино) -2-этил-6- (трифторметил) -1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
ECHA InfoCard100.216.319 Отредактируйте это в Викиданных
КЕГГ
UNII
Характеристики
C26ЧАС25F9N2О4
Молярная масса600.473
Если не указано иное, данные для материалов приводятся в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверять (что проверитьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

Торцетрапиб (CP-529,414, Pfizer ) был препарат, средство, медикамент разрабатывается для лечения гиперхолестеринемия (повышенный холестерин уровней) и предотвратить сердечно-сосудистые заболевания. Его разработка была остановлена ​​в 2006 году, когда фаза III исследования показали чрезмерную смертность от всех причин в группе лечения, получавшей комбинацию аторвастатин (Липитор) и торцетрапиб.

Медицинское использование

Торцетрапиб также не снижает сердечно-сосудистые заболевания или риск смерти у тех, кто уже принимает статины.[1]

Механизм

Торцетрапиб действует (как Ингибитор CETP ) путем подавления белок-переносчик холестеринэфира (CETP), который обычно переносит холестерин из Холестерин HDL к очень низкая плотность или же липопротеины низкой плотности (ЛПОНП или ЛПНП). Ингибирование этого процесса приводит к более высокому уровню ЛПВП («хорошие» холестеринсодержащие частицы) и снижает уровни ЛПНП («плохой» холестерин). Согласно Harvard Heart Letter: «Холестерин ЛПВП оказывается гораздо более сложным веществом, чем мы когда-то думали. Вместо частиц одного вида холестерин ЛПВП представляет собой семейство различных частиц. Хотя все они содержат липиды (жиры), холестерин и белки, называемые аполипопротеинами, некоторые типы имеют сферическую форму, а другие - форму пончика. Некоторые типы ЛПВП отлично подходят для извлечения холестерина из ЛПНП и стенок артерий, в то время как другие типы индифферентны к холестерину, а некоторые даже переносят холестерин неправильно - в ЛПНП и клетки »[2]

Разработка

Первым шагом в синтезе была недавно созданная реакция аминирования до п-хлортрифторлтолуол, реакция, которую создал доктор Стивен Бухвальд из Массачусетского технологического института.[3]

Разработка препарата началась примерно в 1990 году; он впервые был введен людям в 1999 году, а промышленное производство началось в Ирландии в 2005 году.[4]

Компания Pfizer ранее объявила, что торцетрапиб будет продаваться в сочетании с препаратами Pfizer. статины, аторвастатин (Липитор); однако после критики со стороны СМИ и врачей компания Pfizer впоследствии планировала продавать торцетрапиб независимо от липитора.[5]

Клинические испытания

Исследование 2004 г. (19 человек, нерандомизированное) показало, что торцетрапиб может повышать ЛПВП и понижать ЛПНП с добавлением статинов и без них.[6]

Было завершено девять исследований фазы III.[7][8][9][10][11][12][13][14][15][16]

Досрочное прекращение учебы

2 декабря 2006 г. компания Pfizer прекратила исследование III фазы торцетрапиба из-за «дисбаланса смертности и сердечно-сосудистых событий», связанного с его использованием.[17]Это было внезапным и неожиданным событием, и уже 30 ноября 2006 г. Джефф Киндлер, Исполнительный директор Pfizer, сказал: «Это будет одно из самых важных комплексов нашего поколения».[17] В завершенном исследовании наблюдалось 60% -ное увеличение смертности среди пациентов, принимавших торцетрапиб и аторвастатин, по сравнению с пациентами, принимавшими только аторвастатин.[18]Компания Pfizer рекомендовала всем пациентам немедленно прекратить прием препарата.[19]

Шесть исследований были прекращены досрочно.[7] Одно из завершенных исследований показало, что он повышает систолическое артериальное давление, и пришел к выводу, что «Торцетрапиб не показал клинических преимуществ в этом или других исследованиях и не будет развиваться дальше».[20]

Введение препарата в Фазу III стоило более 800 миллионов долларов.[21]

Синтез

Диетический холестерин необходимо этерифицировать, чтобы он мог всасываться из кишечника. Фермент, белок-переносчик холестеринэфира (CETP), затем завершает абсорбцию холестерин. Лекарства, которые препятствуют действию этих пептидов, могут способствовать снижению уровня холестерина, дополняя действие статины которые подавляют эндогенное производство холестерина. Ингибитор CETP торцетрапиб (8) оказался очень эффективным в снижении уровня холестерина у людей; препарат не только снизил уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП и ЛПОНП), но также повысил уровни «хороших» липопротеинов высокой плотности (HDL ). Этот агент, который был на рынке лишь короткое время из-за неблагоприятных отчетов о безопасности, включен сюда, чтобы проиллюстрировать необычный метод получения тетрагидрохинолинов.

Синтез торцетрапиба: Патент США 6313142 Также см:[22][23]

Реакция трифторметиланилина (1) с пропанал в присутствии бензотриазол (2) дает аминал (3). Конденсация (3) с винилкарбаматом (4) дает тетрагидрохинолин звенеть (5) с изгнанием бензотриазол фрагмент. Затем кольцевой азот защищен как его этилкарбамат путем ацилирования с помощью этилхлорформиат (6). Бензилкарбаматная функция азота в положении 4 затем удаляется восстановлением формиат аммония над палладий чтобы получить первичный амин; это соединение затем разделяется как его дибензилтартратная соль с получением 2R, 4S изомера (7). Восстановительное аминирование бис-трифторметилбензальдегидом в присутствии триацетоксиборгидрид натрия с последующим ацилированием метилхлорформиатом завершается синтез торцетрапиба (8).

Смотрите также

Рекомендации

  • Кларк, RW; Сутфин ТА; Ruggeri RB; Willauer AT; Sugarman ED; Магнус-Арыйтей Г; Cosgrove PG; Песок TM; Вестер РТ; Williams JA; Perlman ME; Бамбергер MJ (22 января 2004 г.). «Повышение уровня липопротеинов высокой плотности у людей за счет ингибирования белка-переносчика эфира холестерина: начальное многодозовое исследование торцетрапиба». Артериосклероз, тромбоз и биология сосудов. 24 (3): 490–497. Дои:10.1161 / 01.ATV.0000118278.21719.17. PMID  14739125.

Примечания

  1. ^ Кин, D; Цена, C; Шун-Шин, MJ; Фрэнсис, Д.П. (18 июля 2014 г.). «Влияние на сердечно-сосудистый риск лечения липопротеинами высокой плотности ниацином, фибратами и ингибиторами CETP: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований с участием 117 411 пациентов». BMJ (под ред. Клинических исследований). 349: g4379. Дои:10.1136 / bmj.g4379. ЧВК  4103514. PMID  25038074.
  2. ^ Издательство Harvard Health Publishing. «ЛПВП: хороший, но сложный холестерин».
  3. ^ Бухвальд, Стивен (23 июля 2004 г.). "Исследовательские проекты". Архивировано из оригинал на 2007-10-25. Получено 2007-10-04.
  4. ^ «Pfizer начинает производство на заводе по производству торцетрапиба / аторвастатина» (Пресс-релиз). Pfizer. 22 июня 2005 г. Архивировано с оригинал на 2006-12-05. Получено 2006-12-03.
  5. ^ Беренсон, Алекс (26 июля 2006 г.). «Сердечная таблетка, которую можно продавать самостоятельно». Бизнес. Нью-Йорк Таймс. Получено 2006-12-03.
  6. ^ Брюссо, Мэн; Schaefer EJ; Wolfe ML; Bloedon LT; Digenio AG; Кларк RW; Mancuso JP; Рейдер DJ (8 апреля 2004 г.). «Влияние ингибитора белка переноса эфира холестерина на холестерин ЛПВП». Медицинский журнал Новой Англии. 350 (15): 1505–1515. Дои:10.1056 / NEJMoa031766. PMID  15071125.
  7. ^ а б "Результаты поиска по torcetrapib". ClinicalTrials.gov. Национальная медицинская библиотека США.
  8. ^ «Фаза III оценки повышения уровня ХС-ЛПВП и снижения не-ЛПВП эффекта торцетрапиба / аторвастатина по сравнению с фенофибратом». ClinicalTrials.gov. Национальная медицинская библиотека США.
  9. ^ «Исследование фазы III для оценки эффекта торцетрапиба / аторвастатина у пациентов с генетическим нарушением высокого уровня холестерина». ClinicalTrials.gov. Национальная медицинская библиотека США.
  10. ^ «Исследование фазы III для оценки безопасности и эффективности торцетрапиба / аторвастатина у субъектов с семейной гиперхолеринемией». ClinicalTrials.gov. Национальная медицинская библиотека США.
  11. ^ «Исследование фазы III, сравнивающее эффективность и безопасность торцетрапиба / аторвастатина и аторвастатина у субъектов с высоким уровнем триглицеридов». ClinicalTrials.gov. Национальная медицинская библиотека США.
  12. ^ «Фаза III клинического испытания по сравнению торцетрапиба / аторвастатина с симвастатином у субъектов с высоким уровнем холестерина». ClinicalTrials.gov. Национальная медицинская библиотека США.
  13. ^ «Исследование фазы III торцетрапиба / аторвастатина по сравнению с одним аторвастатином или плацебо у пациентов с высоким уровнем холестерина». ClinicalTrials.gov. Национальная медицинская библиотека США.
  14. ^ «Исследование фазы III коронарного ВСУЗИ для сравнения торцетрапиба / аторвастатина с одним аторвастатином у субъектов с ишемической болезнью сердца (ИЛЛЮСТРАЦИЯ)». ClinicalTrials.gov. Национальная медицинская библиотека США.
  15. ^ «Фаза III исследования липиторов для изучения влияния торцетрпиба / аторвастатина на только аторвастатин». ClinicalTrials.gov. Национальная медицинская библиотека США.
  16. ^ «Фаза III ультразвукового исследования сонных артерий в B-режиме для сравнения антиатеросклеротического эффекта торцетрапиба / аторвастатина и одного аторвастатина. (ИЗЛУЧЕНИЕ 1)». ClinicalTrials.gov. Национальная медицинская библиотека США.
  17. ^ а б Беренсон, Алекс (3 декабря 2006 г.). «Pfizer заканчивает исследования лекарств от болезней сердца». Нью-Йорк Таймс. Получено 2006-12-03.
  18. ^ Тереза ​​Аговино (3 декабря 2006 г.). «Pfizer прекращает разработку лекарств от холестерина». Ассошиэйтед Пресс. Получено 2006-12-03 - через Yahoo! Новости.[мертвая ссылка ] В каждую группу исследования (торцетрапиб + аторвастатин против одного аторвастатина) было включено 7500 пациентов; 51 смертельный исход наблюдался в группе только аторвастатина, в то время как 82 смерти произошли в группе торцетрапиб + аторвастатин. (Ссылка мертва с 15 января 2007 г.)
  19. ^ «Pfizer прекращает испытания лекарств от холестерина». Yahoo! Новости. Yahoo.com. Ассошиэйтед Пресс. 2 декабря 2006 г.. Получено 2006-12-03.[мертвая ссылка ] (Ссылка мертва с 15 января 2007 г.)
  20. ^ Боты; Виссерен, Фрэнк Л; Эванс, Грегори В. и другие. (Июль 2007 г.). «Торцетрапиб и толщина интима-медиа сонной артерии при смешанной дислипидемии (исследование RADIANCE 2): рандомизированное двойное слепое исследование». Ланцет. 370 (9582): 153–160. Дои:10.1016 / S0140-6736 (07) 61088-5. PMID  17630038.
  21. ^ Катлер, Д. М. (2007-03-29). «Гибель блокбастера?». Медицинский журнал Новой Англии. 356 (13): 1292–1293. Дои:10.1056 / NEJMp078020. ISSN  1533-4406. PMID  17392299.
  22. ^ Дэймон, Дэвид Б.; Даггер, Роберт В .; Магнус-Аритеей, Джордж; Ruggeri, Roger B .; Вестер, Рональд Т .; Ту, Мейхуа; Абрамов, Юрий (2006). "Синтез ингибитора CETP торцетрапиба: путь разрешения и происхождение стереоселективности в циклизации иминиума иминиума". Исследования и разработки в области органических процессов. 10 (3): 464. Дои:10.1021 / op060014a.
  23. ^ Guinó, Meritxell; Фуа, Пим Хуат; Кай, Жан-Клод; Хии, король Куок (Мими) (2007). «Краткий асимметричный синтез торцетрапиба». Журнал органической химии. 72 (16): 6290–3. Дои:10.1021 / jo071031g. PMID  17625891.

внешняя ссылка