Цитрат лиаза АТФ - ATP citrate lyase

Цитратлиаза АТФ человека
6hxh.png
Кристаллическая структура цитратлиазы АТФ человека в комплексе с цитратом, коферментом А и Mg.ADP.[1]
Идентификаторы
СимволACLY
Альт. символыACL
Ген NCBI47
HGNC115
OMIM108728
PDB3MWE, 3PFF, 5TDE, 5TDF, 5TDM, 5TDZ, 5TE1, 5TEQ, 5TES, 5TET, 6HXH, 6HXK, 6HXL, 6HXM, 6O0H, 6QFB 3MWD, 3MWE, 3PFF, 5TDE, 5TDTD, 5TDTES , 5TET, 6HXH, 6HXK, 6HXL, 6HXM, 6O0H, 6QFB
RefSeqNM_001096
UniProtP53396
Прочие данные
Номер ЕС2.3.3.8
LocusChr. 17 q21.2

Цитратлиаза АТФ (ACLY) является фермент что у животных представляет собой важный шаг в биосинтез жирных кислот.[2] Преобразовывая цитрат к ацетил-КоА, фермент связывает углеводный обмен, что дает цитрат в виде средний, с биосинтез жирных кислот, который потребляет ацетил-КоА.[3] В растениях цитратлиаза АТФ генерирует цитозольный предшественники ацетил-КоА тысяч специализированных метаболиты, включая воск, стеролы, и поликетиды.[4]

Функция

Цитратлиаза АТФ - это основной фермент, ответственный за синтез цитозольный ацетил-КоА во многих тканях. Фермент - это тетрамер внешне идентичных субъединиц. У животных продукт, ацетил-КоА, используется в нескольких важных биосинтетических путях, включая липогенез и холестерогенез.[5] Активируется инсулином.[6]

У растений цитратлиаза АТФ генерирует ацетил-КоА для цитозольных метаболитов; Ацетил-КоА не переносится через субклеточные мембраны растений. К таким метаболитам относятся: удлиненные жирные кислоты (используются в маслах семян, мембранных фосфолипиды, то керамид части сфинголипиды, кутикула, Cutin, и Суберин ); флавоноиды; малоновая кислота; ацетилированный фенольные смолы, алкалоиды, изопреноиды, антоцианы, и сахара; и производные мевалоната изопреноиды (например., сесквитерпены, стерины, брассиностероиды ); малонил и ацилпроизводные (d-аминокислоты, малонилированные флавоноиды, ацилированные, пренилированные и малонированные белки).[4] Биосинтез жирных кислот de novo у растений происходит в пластиды; таким образом, цитратлиаза АТФ не имеет отношения к этому пути.

Реакция

Цитратлиаза АТФ отвечает за катализ превращения цитрата и Коэнзим А (КоА) в ацетил-КоА и оксалоацетат, за счет гидролиза АТФ.[3] В присутствии АТФ и КоА цитратлиаза катализирует расщепление цитрат с образованием ацетил-КоА, оксалоацетат, аденозиндифосфат (ADP) и ортофосфат (Пя):

цитрат + АТФ + КоА → оксалоацетат + Ацетил-КоА + АДФ + Фя

Этому ферменту раньше давали Номер ЕС 4.1.3.8.[7]

Место расположения

Фермент цитозольный в растениях [4] и животные.

Структура

Фермент состоит из двух субъединиц в зеленые растения (включая Chlorophyceae, Marchantimorpha, Bryopsida, Pinaceae, однодольные, и эвдикоты ), виды грибы, глаукофиты, Хламидомонада, и прокариоты.

Ферменты ACL животных гомомерные; а слияние генов ACLA и ACLB, вероятно, произошли в начале эволюционной истории этого царства.[4]

Цитратлиаза АТФ млекопитающих имеет N-концевой цитрат-связывающий домен, который принимает Россманн фолд, за которым следуют связывающий домен CoA и домен CoA-лигазы и, наконец, C-терминал цитрат-синтазный домен. Разрыв между доменами связывания CoA и цитрат-синтазы образует активный сайт фермента, где связываются как цитрат, так и ацетил-кофермент А.

В 2010 году структура усеченной цитратлиазы АТФ человека была определена с использованием дифракция рентгеновских лучей с разрешением 2,10 Å.[3] В 2019 году методом рентгеновской кристаллографии с разрешением 3,2 Å была определена полноразмерная структура человеческого ACLY в комплексе с субстратами - коферментом А, цитратом и Mg.ADP.[1] Более того, в 2019 г. полноразмерная структура ACLY в комплексе с ингибитором была определена методами крио-ЭМ с разрешением 3,7 Å.[8] Дополнительные структуры гетеромерного ACLY-A / B из зеленые серные бактерии Chlorobium limicola и Археон Methanosaeta concilii показать, что архитектура ACLY эволюционно сохраненный.[1] Полноразмерные структуры ACLY показали, что тетрамерный белок олигомеризуется через свой C-концевой домен. С-концевой домен не наблюдался в ранее определенных усеченных кристаллических структурах. С-концевой участок ACLY собирается в тетрамерный модуль, который структурно похож на цитрил-КоА лиаза (CCL) обнаружен у глубоко ветвящихся бактерий.[1][9] Этот модуль CCL катализирует расщепление промежуточного цитрил-КоА на продукты ацетил-КоА и оксалоацетат.

Фармакология

Действие фермента может быть ингибировано коферментом А-конъюгатом бемпедоевая кислота, соединение, которое снижает Холестерин ЛПНП в людях.[10] Препарат одобрен Управление по контролю за продуктами и лекарствами в феврале 2020 года для использования в США.

Рекомендации

  1. ^ а б c d Verschueren KH, Blanchet C, Felix J, Dansercoer A, De Vos D, Bloch Y и др. (Апрель 2019). «Структура цитратлиазы АТФ и происхождение цитратсинтазы в цикле Кребса». Природа. 568 (7753): 571–575. Bibcode:2019Натура.568..571V. Дои:10.1038 / s41586-019-1095-5. PMID  30944476. S2CID  92999924.
  2. ^ Эльшурбаджи NA, Near JC, Kmetz PJ, Wells TN, Groot PH, Saxty BA, et al. (Март 1992 г.). «Клонирование и экспрессия кДНК человеческой АТФ-цитратлиазы». Европейский журнал биохимии. 204 (2): 491–9. Дои:10.1111 / j.1432-1033.1992.tb16659.x. PMID  1371749.
  3. ^ а б c Сан Т., Хаякава К., Бейтман К.С., Фрейзер М.Э. (август 2010 г.). «Идентификация цитрат-связывающего сайта человеческой АТФ-цитратлиазы с помощью рентгеновской кристаллографии». Журнал биологической химии. 285 (35): 27418–28. Дои:10.1074 / jbc.M109.078667. ЧВК  2930740. PMID  20558738.
  4. ^ а б c d Fatland BL, Ke J, Anderson MD, Mentzen WI, Cui LW, Allred CC и др. (Октябрь 2002 г.). «Молекулярная характеристика гетеромерной АТФ-цитратлиазы, которая генерирует цитозольный ацетил-кофермент А у Arabidopsis». Физиология растений. 130 (2): 740–56. Дои:10.1104 / стр.008110. ЧВК  166603. PMID  12376641.
  5. ^ «Энтрез Ген: АТФ цитратлиаза».
  6. ^ Гуай С., Мадираджу С.Р., Аумайс А., Джоли Е., Прентки М. (декабрь 2007 г.). «Роль АТФ-цитратлиазы, яблочного фермента и цикла пируват / цитрат в индуцированной глюкозой секреции инсулина». Журнал биологической химии. 282 (49): 35657–65. Дои:10.1074 / jbc.M707294200. PMID  17928289.
  7. ^ АТФ + цитрат + лиаза в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)
  8. ^ Вэй Дж., Лейт С., Куай Дж., Терриен Э., Рафи С., Харвуд Х. Дж. И др. (Апрель 2019). «Аллостерический механизм мощного ингибирования человеческой АТФ-цитратлиазы». Природа. 568 (7753): 566–570. Bibcode:2019Natur.568..566W. Дои:10.1038 / s41586-019-1094-6. PMID  30944472. S2CID  93000843.
  9. ^ Аошима М., Исии М., Игараси Ю. (май 2004 г.). «Новый фермент, цитрил-КоА-лиаза, катализирующий вторую стадию реакции цитратного расщепления в Hydrogenobacter thermophilus TK-6». Молекулярная микробиология. 52 (3): 763–70. Дои:10.1111 / j.1365-2958.2004.04010.x. PMID  15101982. S2CID  32105039.
  10. ^ Ray KK, Bays HE, Catapano AL, Lalwani ND, Bloedon LT, Sterling LR, et al. (Испытание CLEAR Harmony) (март 2019 г.). «Безопасность и эффективность бемпедоевой кислоты для снижения холестерина ЛПНП». Медицинский журнал Новой Англии. 380 (11): 1022–1032. Дои:10.1056 / NEJMoa1803917. PMID  30865796.

дальнейшее чтение

  • Ловелл С.К., Дэвис И.В., Арендалл В.Б., де Баккер П.И., Уорд Дж.М., Присант М.Г. и др. (Февраль 2003 г.). «Подтверждение структуры по геометрии Calpha: отклонения фи, пси и Сбета». Белки. 50 (3): 437–50. Дои:10.1002 / prot.10286. PMID  12557186.

внешняя ссылка

Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.