Серин C-пальмитоилтрансфераза - Serine C-palmitoyltransferase

серин C-пальмитоилтрансфераза
Идентификаторы
Номер ЕС2.3.1.50
Количество CAS62213-50-7
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
БРЕНДАBRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
PDB структурыRCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmiGO / QuickGO
Серин пальмитоилтрансфераза
SPT 2jg2.png
Кристаллографическая структура серин-пальмитоилтрансферазы из С. paucimobilis. В кофактор PLP виден в центре.[1]
Идентификаторы
СимволSPT1
PDB2JG2
UniProtQ93UV0
Прочие данные
Номер ЕС2.3.1.50
серинпальмитоилтрансфераза, длинноцепочечная субъединица 1
Идентификаторы
СимволSPTLC1
Альт. символыHSN1
Ген NCBI10558
HGNC11277
OMIM605712
RefSeqNM_006415
UniProtO15269
Прочие данные
Номер ЕС2.3.1.50
LocusChr. 9 q22.31
серинпальмитоилтрансфераза, длинноцепочечная субъединица 2
Идентификаторы
СимволSPTLC2
Ген NCBI9517
HGNC11278
OMIM605713
RefSeqNM_004863
UniProtO15270
Прочие данные
Номер ЕС2.3.1.50
LocusChr. 14 q24.3
серинпальмитоилтрансфераза, длинноцепочечная субъединица 3
Идентификаторы
СимволSPTLC3
Альт. символыC20orf38, SPTLC2L
Ген NCBI55304
HGNC16253
OMIM611120
RefSeqNM_018327
UniProtQ9NUV7
Прочие данные
Номер ЕС2.3.1.50
LocusChr. 20 стр. 12.1

В энзимология, а серин C-пальмитоилтрансфераза (EC 2.3.1.50 ) является фермент который катализирует то химическая реакция:[2][3]

пальмитоил-КоА + L-серин CoA + 3-дегидро-D-сфинганин + CO2

Таким образом, два субстраты этого фермента пальмитоил-КоА и L-серин, а его 3 товары находятся CoA, 3-дегидро-D-сфинганин, и CO2.[4][5] Эта реакция является ключевым этапом в биосинтезе сфингозин который является предшественником многих других сфинголипиды.[3]

Этот фермент участвует в метаболизме сфинголипидов. Здесь работает один кофактор, пиридоксальфосфат.

Номенклатура

Этот фермент принадлежит к семейству трансферазы особенно те ацилтрансферазы переносящие группы, отличные от аминоацильных групп. В систематическое название этого класса ферментов является пальмитоил-КоА: L-серин-C-пальмитоилтрансфераза (декарбоксилирование). Другие широко используемые имена включают:

  • серинпальмитоилтрансфераза,
  • SPT, 3-оксосфинганинсинтетаза и
  • ацил-КоА: декарбоксилирование серин-С-2-ацилтрансферазы.

Структура

Серин-C-пальмитоилтрансфераза является членом семейства PLP-зависимых ферментов AOS (α-оксоаминсинтаза), которые катализируют конденсация аминокислот и субстратов тиоэфиров ацил-КоА.[6] Человеческий фермент - это гетеродимер состоящий из двух мономерных субъединиц, известных как длинноцепочечные основания 1 и 2 (LCB1 / 2), кодируемых отдельными гены.[1] Активный сайт LCB2 содержит лизин и другие ключевые каталитические остатки, которые не присутствуют в LCB1, который не участвует в катализ но, тем не менее, требуется для синтеза и стабильности фермента.[7]

По состоянию на конец 2007 г. структуры были решены для этого класса ферментов, с PDB коды доступа 2JG2 и 2JGT.[1]

Ключевые остатки активного сайта серин-С-пальмитоилтрансферазы, которые взаимодействуют с PLP. Создано из 2JG2.

Механизм

В PLP (пиридоксаль-5'-фосфат) -зависимая серин-C-пальмитоилтрансфераза выполняет первую ферментативную стадию de novo сфинголипид биосинтез. Фермент катализирует Клейзеновская конденсация между L-серин и ацил-КоА тиоэфир (CoASH) субстрат (обычно C16-пальмитоил) или тиоэфир ацил-АСР (белок-ацил-носитель) субстрат, с образованием 3-кетодигидросфингозина. Первоначально PLP кофактор связывается с лизином активного центра через База Шиффа с образованием холо-формы или внутреннего альдимина фермента. В амин группа L-серина затем атакует и вытесняет лизин, связанный с PLP, образуя внешний альдиминовый промежуточный продукт. Впоследствии депротонирование происходит в Cα серина, образуя хиноноид средний который атакует поступающий тиоэфирный субстрат. Следующий декарбоксилирование и лизиновая атака, продукт 3-кето-дигидросфингозин высвобождается, и каталитически активный PLP реформируется. Эта реакция конденсации формирует сфингоидное основание или длинноцепочечное основание, обнаруженное во всех последующих промежуточных сфинголипидах и сложных сфинголипидах в организме.[3]

Изоформы

Различные серин-C-пальмитоилтрансферазы изоформы существуют у разных видов. В отличие от эукариоты, где фермент гетеродимерный и мембранный, бактериальные ферменты являются гомодимерами и цитоплазматический. Исследования изоформы фермента, обнаруженного в Грамотрицательные бактерии S. paucimobilis были первыми, кто выяснил структуру фермента, обнаружив, что кофактор PLP удерживается на месте несколькими активный сайт остатки, включая Lys265 и его159.[8] В частности, изоформа S. paucimobilis имеет активный сайт аргинин остаток (Arg378), который играет ключевую роль в стабилизации карбокси фрагмент внешнего альдиминового промежуточного соединения PLP-L-серин. Подобные остатки аргинина в гомологах ферментов (Arg370, Арг390) играют аналогичные роли.[9]Другие гомологи, такие как Sphingobacterium multivorum, содержат карбоксильную группу, связанную с серином и метионин остатки через воду вместо аргинина.[10] Некоторые гомологи ферментов, такие как S. multivorum, а также B. stolpii, связаны с внутренней клеточной мембраной, напоминая, таким образом, эукариотические ферменты.[11] Гомолог B. stolpii также содержит субстрат. торможение к пальмитоил-КоА, функция, разделяемая дрожжи и гомологи млекопитающих.[12][13][14]

Клиническое значение

HSAN1 (наследственная сенсорная и вегетативная нейропатия 1 типа) генетическое расстройство вызванный мутации в одном из SPTLC1 или SPTLC2 гены, кодирующие две гетеродимерные субъединицы эукариотического фермента серин С-пальмитоилтрансферазы.[15][16][17] Было показано, что эти мутации изменяют специфичность активного сайта, в частности, за счет увеличения способности фермента конденсировать L-аланин с субстратом пальмитоил-КоА.[18] Это согласуется с повышенными уровнями дезоксисфингоидных оснований, образованными конденсацией аланина с пальмитоил-КоА, наблюдаемыми у пациентов с HSAN1.[19]

Распространение видов

Серин-C-пальмитоилтрансфераза экспрессируется у большого числа видов, от бактерий до человека. Бактериальный фермент представляет собой водорастворимый гомодимер.[2] тогда как в эукариоты фермент представляет собой гетеродимер, который прикреплен к эндоплазматический ретикулум.[3] Люди и другие млекопитающие выражают три паралогичный подразделения SPTLC1, SPTLC2, и SPTLC3. Первоначально предполагалось, что функциональный фермент человека представляет собой гетеродимер между субъединицей SPTLC1 и второй субъединицей, которой является SPTLC2 или SPTLC3.[20] Однако более свежие данные предполагают, что фермент может существовать в виде более крупного комплекса, возможно, октамера, включающего все три субъединицы.[21]

Рекомендации

  1. ^ а б c Ярд Б.А., Картер Л.Г., Джонсон К.А., Овертон И.М., Дорвард М., Лю Х., МакМахон С.А., Оке М., Пуэч Д., Бартон Г.Дж., Нейсмит Дж. Х., Campopiano DJ (июль 2007). «Структура серин-пальмитоилтрансферазы; путь к биосинтезу сфинголипидов». Журнал молекулярной биологии. 370 (5): 870–86. Дои:10.1016 / j.jmb.2007.04.086. PMID  17559874.
  2. ^ а б Икуширо Х., Хаяси Х., Кагамияма Х. (апрель 2003 г.). «Бактериальная серинпальмитоилтрансфераза: водорастворимый гомодимерный прототип эукариотического фермента». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Белки и протеомика. 1647 (1–2): 116–20. Дои:10.1016 / S1570-9639 (03) 00074-8. PMID  12686119.
  3. ^ а б c d Ханада К. (июнь 2003 г.). «Серин пальмитоилтрансфераза, ключевой фермент метаболизма сфинголипидов». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов. 1632 (1–3): 16–30. Дои:10.1016 / S1388-1981 (03) 00059-3. PMID  12782147.
  4. ^ Брэди Р. Н., Ди Мари С. Дж., Снелл Э. Э. (январь 1969 г.). «Биосинтез сфинголипидных оснований. 3. Выделение и характеристика кетоновых промежуточных продуктов в синтезе сфингозина и дигидросфингозина бесклеточными экстрактами Hansenula ciferri». Журнал биологической химии. 244 (2): 491–6. PMID  4388074.
  5. ^ Стоффель В., ЛеКим Д., Штихт Г. (май 1968 г.). «Биосинтез дигидросфингозина in vitro». Hoppe-Seyler's Zeitschrift für Physiologische Chemie. 349 (5): 664–70. Дои:10.1515 / bchm2.1968.349.1.664. PMID  4386961.
  6. ^ Элиот AC, Кирш JF (2004). «Пиридоксальфосфатные ферменты: механистические, структурные и эволюционные соображения». Ежегодный обзор биохимии. 73: 383–415. Дои:10.1146 / annurev.biochem.73.011303.074021. PMID  15189147.
  7. ^ Хан Дж., Гейбл К., Ян Л., Натараджан М., Кришнамурти Дж., Гупта С.Д., Боровицкая А., Хармон Дж. М., Данн TM (декабрь 2004 г.). «Топология субъединицы Lcb1p серин-пальмитоилтрансферазы дрожжей». Журнал биологической химии. 279 (51): 53707–16. Дои:10.1074 / jbc.M410014200. PMID  15485854.
  8. ^ Сираива Й., Икуширо Х., Хаяси Х. (июнь 2009 г.). «Многофункциональная роль His159 в каталитической реакции серинпальмитоилтрансферазы». Журнал биологической химии. 284 (23): 15487–95. Дои:10.1074 / jbc.M808916200. ЧВК  2786316. PMID  19346561.
  9. ^ Lowther J, Charmier G, Raman MC, Ikushiro H, Hayashi H, Campopiano DJ (июнь 2011 г.). «Роль консервативного остатка аргинина во время катализа в серин-пальмитоилтрансферазе» (PDF). Письма FEBS. 585 (12): 1729–34. Дои:10.1016 / j.febslet.2011.04.013. PMID  21514297. S2CID  25828713.
  10. ^ Икуширо Х., Ислам ММ, Окамото А., Хосеки Дж., Муракава Т., Фуджи С., Мияхара И., Хаяси Х. (октябрь 2009 г.). «Структурные представления о ферментативном механизме серин-пальмитоилтрансферазы из Sphingobacterium multivorum». Журнал биохимии. 146 (4): 549–62. Дои:10.1093 / jb / mvp100. PMID  19564159.
  11. ^ Икуширо Х., Ислам ММ, Тодзё Х., Хаяши Х. (август 2007 г.). «Молекулярная характеристика мембран-ассоциированных растворимых серин-пальмитоилтрансфераз из Sphingobacterium multivorum и Bdellovibrio stolpii». Журнал бактериологии. 189 (15): 5749–61. Дои:10.1128 / JB.00194-07. ЧВК  1951810. PMID  17557831.
  12. ^ Гейбл К., Слайф Х., Бачикова Д., Монаган Е., Данн TM (март 2000 г.). «Tsc3p - это белок из 80 аминокислот, связанный с серинпальмитоилтрансферазой и необходимый для оптимальной активности фермента». Журнал биологической химии. 275 (11): 7597–603. Дои:10.1074 / jbc.275.11.7597. PMID  10713067.
  13. ^ Ханада К., Хара Т., Нисидзима М. (март 2000 г.). «Очистка комплекса серин-пальмитоилтрансферазы, ответственного за синтез сфингоидных оснований, с использованием методов аффинной пептидной хроматографии». Журнал биологической химии. 275 (12): 8409–15. Дои:10.1074 / jbc.275.12.8409. PMID  10722674.
  14. ^ Лара П.Н., Мун Дж., Редман М.В., Семрад Т.Дж., Келли К., Аллен Дж. В., Гитлитц Б.Дж., Мак ПК, Гандара Д.Р. (январь 2015 г.). «Актуальность статуса чувствительности к платине при рецидивирующем / рефрактерном мелкоклеточном раке легкого на обширной стадии в современную эпоху: анализ на уровне пациентов исследований группы юго-западных онкологов». Журнал торакальной онкологии. 10 (1): 110–5. Дои:10.1097 / JTO.0000000000000385. ЧВК  4320001. PMID  25490004.
  15. ^ Беджауи К., Ву С., Шеффлер М.Д., Хаан Г., Эшби П., Ву Л., де Йонг П., Браун Р.Х. (март 2001 г.). «SPTLC1 мутирован при наследственной сенсорной нейропатии 1 типа». Природа Генетика. 27 (3): 261–2. Дои:10.1038/85817. PMID  11242106. S2CID  34442339.
  16. ^ Гейбл К., Хан Г., Монаган Э, Бачикова Д., Натараджан М., Уильямс Р., Данн Т.М. (март 2002 г.). «Мутации в генах дрожжевых LCB1 и LCB2, в том числе соответствующие мутации типа I наследственной сенсорной нейропатии, в основном инактивируют серинпальмитоилтрансферазу». Журнал биологической химии. 277 (12): 10194–200. Дои:10.1074 / jbc.M107873200. PMID  11781309.
  17. ^ Роттиер А., Ауэр-Грумбах М., Янссенс К., Баетс Дж., Пенно А, Алмейда-Соуза Л., Ван Хоф К., Якобс А., Де Вриндт Е., Шлоттер-Вайгель Б., Лёшер В., Вондрачек П., Зееман П., Де Йонге П. , Ван Дейк П., Йорданова А., Хорнеманн Т., Тиммерман В. (октябрь 2010 г.). «Мутации в субъединице SPTLC2 серин-пальмитоилтрансферазы вызывают наследственную сенсорную и вегетативную нейропатию I типа». Американский журнал генетики человека. 87 (4): 513–22. Дои:10.1016 / j.ajhg.2010.09.010. ЧВК  2948807. PMID  20920666.
  18. ^ Гейбл К., Гупта С.Д., Хан Дж., Ниранджанакумари С., Хармон Дж. М., Данн TM (июль 2010 г.). «Болезненная мутация в активном центре серинпальмитоилтрансферазы вызывает каталитическую распущенность». Журнал биологической химии. 285 (30): 22846–52. Дои:10.1074 / jbc.M110.122259. ЧВК  2906276. PMID  20504773.
  19. ^ Пенно А., Рейли М.М., Хоулден Х., Лаура М., Рентч К., Нидеркофлер В., Стоекли Е.Т., Николсон Г., Эйхлер Ф., Браун Р.Х., фон Эккардштейн А., Хорнеманн Т. (апрель 2010 г.). «Наследственная сенсорная нейропатия 1 типа вызвана накоплением двух нейротоксичных сфинголипидов». Журнал биологической химии. 285 (15): 11178–87. Дои:10.1074 / jbc.M109.092973. ЧВК  2856995. PMID  20097765.
  20. ^ Хорнеманн Т., Рихард С., Рютти М.Ф., Вей Ю., фон Эккардштейн А. (декабрь 2006 г.). «Клонирование и начальная характеристика новой субъединицы серин-пальмитоилтрансферазы млекопитающих». Журнал биологической химии. 281 (49): 37275–81. Дои:10.1074 / jbc.M608066200. PMID  17023427.
  21. ^ Hornemann T, Wei Y, von Eckardstein A (июль 2007 г.). «Является ли серин-пальмитоилтрансфераза млекопитающих высокомолекулярным комплексом?». Биохимический журнал. 405 (1): 157–64. Дои:10.1042 / BJ20070025. ЧВК  1925250. PMID  17331073.