Бета-кетоацил-АПФ-синтаза - Beta-ketoacyl-ACP synthase

3-оксоацил-АСР-синтаза, митохондриальная
Идентификаторы
СимволOXSM
Ген NCBI54995
HGNC26063
OMIM610324
RefSeqNM_017897
UniProtQ9NWU1
Прочие данные
Номер ЕС2.3.1.41
LocusChr. 3 p24.2
Бета-кетоацилсинтаза, N-концевой домен
PDB 1oxh EBI.jpg
кристаллическая структура бета-кетоацил- [белок-носитель ацила] синтазы II из Streptococcus pneumoniae, триклинная форма
Идентификаторы
Символкетоацил-синт
PfamPF00109
Pfam кланCL0046
ИнтерПроIPR014030
PROSITEPDOC00529
SCOP21кас / Объем / СУПФАМ
Бета-кетоацилсинтаза, С-концевой домен
PDB 2ix4 EBI.jpg
arabidopsis thaliana митохондриальный комплекс бета-кетоацил акр синтазы и гексановой кислоты
Идентификаторы
СимволКетоацил-синт_С
PfamPF02801
Pfam кланCL0046
ИнтерПроIPR014031
PROSITEPDOC00529
SCOP21кас / Объем / СУПФАМ

В молекулярной биологии Бета-кетоацил-АПФ-синтаза EC 2.3.1.41, является фермент участвует в синтез жирных кислот. Обычно он использует малонил-КоА в качестве источника углерода для удлинения ACP-связанных ацил видов, что приводит к образованию связанного с АСР β-кетоацил такие виды, как ацетоацетил -ACP.[1]

Бета-кетоацил-АПФ-синтаза.svg

Бета-кетоацил-ACP синтаза очень консервированный фермент что встречается почти во всей жизни на Земля как домен в синтаза жирных кислот (ФАС). ФАС существует двух типов, названных типом I и II. В животные, грибы, и ниже эукариоты, Бета-кетоацил-АПФ-синтазы составляют один из каталитических доменов более крупных многофункциональных белков (Тип I), тогда как в большинстве прокариоты а также в пластиды и митохондрии Бета-кетоацил-АПФ-синтазы представляют собой отдельные белковые цепи, которые обычно образуют димеры (Тип II).[1][2] Бета-кетоацил-АПФ-синтаза III, возможно, самый известный из этого семейства ферментов, катализирует а Клейзеновская конденсация между ацетил-КоА и малонил ACP. Изображение ниже показывает, как КоА входит в активный сайт в качестве субстрата синтазы III.

Предполагаемый активный центр бета-кетоацил-ACP-синтазы III

Бета-кетоацил-ACP-синтазы I и II катализируют реакции ацил-ACP только с малонил-ACP. Синтазы I и II способны продуцировать длинноцепочечные ацил-АПБ. Оба эффективны вплоть до ацил-ACP с 14 углерод цепи, в которой синтаза II является более эффективным выбором для дальнейшего добавления углерода. Тип I FAS катализирует все реакции, необходимые для создания пальмитиновая кислота, которая является необходимой функцией у животных для метаболические процессы, один из которых включает формирование сфингозины.[1]

Бета-кетоацил-АПФ-синтаза входит в состав ряда ферментативный системы, в том числе синтетаза жирных кислот (ФАС); многофункциональная синтаза 6-метисалициловой кислоты (MSAS) из Пенициллий выпуклость,[3] который участвует в биосинтез из поликетид антибиотик; поликетидные ферментные системы антибиотик-синтазы; Emericella nidulans многофункциональный белок Wa, который участвует в биосинтезе конидиальный зеленый пигмент; Ризобий белок nodulation nodE, который, вероятно, действует как бета-кетоацилсинтаза при синтезе клубеньков Нод-фактор жирная ацильная цепь; и дрожжи митохондриальный белок CEM1.

Структура

Кристаллическая структура бета-кетоацил-АПФ синтазы III из Кишечная палочка

Бета-кетоацилсинтаза содержит два белковые домены. В активный сайт находится между N- и C-терминал домены. N-концевой домен содержит большинство структур, участвующих в димер формирование, а также активный сайт цистеин. Остатки обоих доменов способствуют субстрат привязка и катализ[4]

У животных и прокариот бета-кетоацил-АПФ-синтаза представляет собой домен FAS типа I, который представляет собой большой ферментный комплекс, имеющий несколько доменов, катализирующих множество различных реакций. Аналогично, бета-кетоацил-АСР-синтаза в растениях обнаруживается при ФАС типа II; обратите внимание, что синтазы в растения были задокументированы, чтобы иметь ряд особенности субстрата.[1] Наличие аналогичных кетоацилсинтаз, присутствующих во всех живых организмах. организмы указать на общий предок.[5] Дальнейшее изучение бета-кетоацил-АПФ-синтаз I и II Кишечная палочка выяснилось, что оба гомодимерный, но синтаза II немного больше. Однако, хотя они оба участвуют в метаболизм жирных кислот, они также сильно расходятся первичная структура.[6] В синтазе II каждая субъединица состоит из пятицепочечной бета плиссированный лист окруженный множеством альфа спирали, показанный на изображении слева. Активные сайты относительно близки, всего около 25 ангстремы обособлены и состоят из гидрофобный карман.[4] Определенный эксперименты также предположили наличие «туннелей переноса жирных кислот» в домене бета-кетоацил-АСР-синтазы, которые ведут к одной из многих «полостей жирных кислот», которая по существу действует как активный сайт.[7]

Механизм

Бета-кетоацил-синтазы механизм является темой дебатов среди химики. Многие согласны с тем, что Cys171 активного сайта атакует ацетил ACP карбонил, и, как и большинство ферментов, стабилизирует средний с прочими остатки на активном сайте. ACP впоследствии удаляется, и он депротонирует Его311 в процессе. А тиоэфир затем регенерируется цистеином в активном центре. Декарбоксилирование малонил-КоА, который также находится в активном центре, изначально создает энолировать, который стабилизируется His311 и His345. Енолят таутомеризуется к карбанион который атакует тиоэфир ацетил-ферментного комплекса.[8] Некоторые источники предполагают, что активированный молекула воды также находится в активном центре как средство увлажнения высвобожденного CO2 или атаковать C3 малонил-КоА. Другой предложенный механизм рассматривает создание четырехгранный переходное состояние.[1] Движущей силой реакции является декарбоксилирование малонил-АПБ; то энергия захваченный в этой облигации технически происходит от АТФ, что изначально использовалось для карбоксилат ацетил-КоА в малонил-КоА.[9]

Механизм бета-кетоацилсинтазы

Биологическая функция

Основная функция бета-кетоацил-АПФ-синтазы - производить жирные кислоты различной длины для использования организмом. Эти виды использования включают хранилище энергии и создание клеточные мембраны. Жирные кислоты также можно использовать для синтезировать простагландины, фосфолипиды, и витамины, среди прочего. В дальнейшем, пальмитиновая кислота, который создается бета-кетоацилсинтазами FAS типа I, используется в ряде биологических возможностей. Это предшественник обоих стеариновый и пальмитолеиновые кислоты. Пальмитолеиновая кислота впоследствии может быть использована для создания ряда других жирных кислот.[10] Пальмитиновая кислота также используется для синтеза сфингозины, которые играют роль в клеточных мембранах.[1]

Клиническое значение

Различные типы бета-кетоацил-ACP синтаз в FAS типа II называются FabB, FabF и FabH синтазами. FabH катализирует квинтэссенцию реакции кетоацилсинтазы с малонил-АСР и ацетил-КоА. FabB и FabF катализируют другие родственные реакции. Учитывая, что их функция необходима для правильного биологического функционирования окружающих липопротеин, фосфолипид, и липополисахарид синтез, они стали целью в антибактериальный препарат развитие. Чтобы приспособиться к их Окружающая среда, бактерии изменить фосфолипидный состав их мембран. Подавление этот путь таким образом может быть рычагом воздействия на распространение бактерий.[11] Путем изучения Yersinia pestis, что приводит к бубонный, легочный и сепсисом, исследователи показали, что FabB, FabF и FabH теоретически могут подавляться одним и тем же лекарством из-за сходства их участок связывания. Однако такой препарат еще не разработан.[12] Церуленин, молекула, которая, по-видимому, ингибирует, имитируя «переходное состояние конденсации», может ингибировать только B или F, но не H. Другая молекула, тиолактомицин, которая имитирует малониловый АСР в активном центре, может только ингибировать FabB.[13] Наконец, платенсимицин также возможно использование антибиотиков из-за ингибирования FabF.[14]

Эти виды препаратов очень актуальны. Например, Y. pestis был основным возбудителем Юстинианская чума, Черная смерть, и современная чума. Даже за последние пять лет Китай, Перу, и Мадагаскар все испытали вспышка инфекции пользователя Y. pestis. Если это не так обрабатывали в течение 24 часов это обычно приводит к смерть. Кроме того, есть опасения, что теперь его можно использовать как возможное биологическая война оружие.[12]

К сожалению, многие препараты, нацеленные на прокариотические бета-кетоацилсинтазы, несут много побочные эффекты. Учитывая сходство между прокариотическими кетоацилсинтазами и митохондриальными препаратами, эти типы лекарств, как правило, непреднамеренно также действуют на митохондриальные синтазы, что приводит ко многим биологические последствия для людей.[2]

Промышленное применение

Недавние усилия в биоинженерия включают разработку белков FAS, которые включают домены бета-кетоацил-ACP-синтазы, чтобы способствовать синтезу разветвленные углеродные цепи как Возобновляемая энергия источник. Разветвленные углеродные цепи содержат больше энергии и могут использоваться в более холодные температуры из-за их более низкого Точка замерзания. Используя E. coli в качестве предпочтительного организма, инженеры заменили эндогенный домен FabH на FAS, что способствует неразветвленные цепи, с версиями FabH, которые способствуют разветвлению из-за их высокой субстратной специфичности для разветвленных ацил-ACP.[15]

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ а б c d е ж Витковски, Анджей; Джоши, Анил К .; Смит, Стюарт (2002). «Механизм реакции β-кетоацилсинтазы, катализируемой синтазой жирных кислот животных». Биохимия. 41 (35): 10877–10887. Дои:10.1021 / bi0259047. PMID  12196027.
  2. ^ а б Кристенсен, Каспар Эло; Kragelund, Birthe B .; фон Веттштейн-Ноулз, Пенни; Хенриксен, Анетт (01.02.2007). «Структура человеческой β-кетоацил [ACP] синтазы из митохондриальной синтазы жирных кислот типа II». Белковая наука. 16 (2): 261–272. Дои:10.1110 / пс. 062473707. ISSN  0961-8368. ЧВК  2203288. PMID  17242430.
  3. ^ Бек Дж., Рипка С., Зигнер А., Шильц Е., Швейцер Е. (сентябрь 1990 г.). «Многофункциональный ген синтазы 6-метилсалициловой кислоты Penicillium patulum. Его генная структура относительно структуры других поликетидсинтаз». Европейский журнал биохимии / FEBS. 192 (2): 487–98. Дои:10.1111 / j.1432-1033.1990.tb19252.x. PMID  2209605.
  4. ^ а б Хуанг В., Цзя Дж., Эдвардс П., Дехеш К., Шнайдер Дж., Линдквист И. (март 1998 г.). «Кристаллическая структура бета-кетоацил-ацил-синтазы белка-носителя II из E.coli раскрывает молекулярную архитектуру конденсирующих ферментов». Журнал EMBO. 17 (5): 1183–91. Дои:10.1093 / emboj / 17.5.1183. ЧВК  1170466. PMID  9482715.
  5. ^ Белд, Джорис; Блатти, Джиллиан Л .; Бенке, Крейг; Мендес, Майкл; Буркарт, Майкл Д. (2014-08-01). «Эволюция ацил-ACP-тиоэстераз и β-кетоацил-ACP-синтаз, выявленная белок-белковыми взаимодействиями». Журнал прикладной психологии. 26 (4): 1619–1629. Дои:10.1007 / s10811-013-0203-4. ISSN  0921-8971. ЧВК  4125210. PMID  25110394.
  6. ^ Garwin, J. L .; Klages, A. L .; Кронан, Дж. Э. (1980-12-25). «Структурные, ферментативные и генетические исследования бета-кетоацил-ацильных белков-синтаз I и II Escherichia coli». Журнал биологической химии. 255 (24): 11949–11956. ISSN  0021-9258. PMID  7002930.
  7. ^ Цуй, Вэй; Лян, Ян; Тиан, Вэйси; Цзи, Минцзюань; Ма, Сяофэн (2016-03-01). «Регулирующий эффект домена β-кетоацилсинтазы синтазы жирных кислот на длину ацильной цепи жирного ряда в синтезе жирных кислот de novo». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов. 1861 (3): 149–155. Дои:10.1016 / j.bbalip.2015.12.002. PMID  26680361.
  8. ^ Ли, Ук; Энгельс, Бернд (2014). «Состояние протонирования каталитических остатков в состоянии покоя KasA Revisited: Подробный механизм активации KasA его собственным субстратом». Биохимия. 53 (5): 919–931. Дои:10.1021 / bi401308j. PMID  24479625.
  9. ^ Тимочко, Джон; Берг; Страйер (2013). Краткий курс биохимии. Соединенные Штаты Америки: W.H. Фримен и компания. ISBN  978-1-4292-8360-1.
  10. ^ «Пальмитиновая кислота, насыщенная жирная кислота, в культуре клеток». Сигма-Олдрич. Получено 2016-02-29.
  11. ^ Чжан, Юн-Мэй; Рок, Чарльз О. (2008-03-01). «Гомеостаз мембранных липидов у бактерий». Обзоры природы Микробиология. 6 (3): 222–233. Дои:10.1038 / nrmicro1839. ISSN  1740-1526. PMID  18264115. S2CID  7888484.
  12. ^ а б Нэнсон, Джеффри Д .; Химиари, Зайнаб; Swarbrick, Crystall M.D .; Форвуд, Джейд К. (2015-10-15). «Структурная характеристика бета-кетоацил-ацильных белков-синтаз, FabF и FabH, Yersinia pestis». Научные отчеты. 5: 14797. Bibcode:2015НатСР ... 514797Н. Дои:10.1038 / srep14797. ЧВК  4606726. PMID  26469877.
  13. ^ Прайс, Аллен С.; Чой, Кеум-Хва; Хит, Ричард Дж .; Ли, Чжэньмэй; Уайт, Стивен У .; Рок, Чарльз О. (2001-03-02). «Ингибирование бета-кетоацил-ацил-синтаз белка-носителя тиолактомицином и церуленином. СТРУКТУРА И МЕХАНИЗМ». Журнал биологической химии. 276 (9): 6551–6559. Дои:10.1074 / jbc.M007101200. ISSN  0021-9258. PMID  11050088.
  14. ^ Райт, Х. Тони; Рейнольдс, Кевин А. (2007-10-01). «Антибактериальные мишени в биосинтезе жирных кислот». Текущее мнение в микробиологии. Противомикробные препараты / Геномика. 10 (5): 447–453. Дои:10.1016 / j.mib.2007.07.001. ЧВК  2271077. PMID  17707686.
  15. ^ Цзян, Вэнь; Цзян, Яньфан; Bentley, Gayle J .; Лю, Ди; Сяо, И; Чжан, Фучжун (01.08.2015). «Повышение выработки жирных кислот с разветвленной цепью путем замены β-кетоацил- (ацил-белок-носитель) синтазы III (FabH)». Биотехнологии и биоинженерия. 112 (8): 1613–1622. Дои:10.1002 / бит.25583. ISSN  1097-0290. PMID  25788017. S2CID  35469786.

внешние ссылки

дальнейшее чтение

Эта статья включает текст из общественного достояния Pfam и ИнтерПро: IPR014030
Эта статья включает текст из общественного достояния Pfam и ИнтерПро: IPR014031