Метаболизм жирных кислот - Fatty acid metabolism

Метаболизм жирных кислот состоит из различных метаболический процессы, связанные или тесно связанные с жирные кислоты, семейство молекул, относящихся к липид макроэлемент категория. Эти процессы в основном можно разделить на катаболический процессы, производящие энергию, и анаболический процессы, которые создают биологически важные молекулы, такие как триглицериды, фосфолипиды, вторичные мессенджеры, местные гормоны и кетоновые тела.[1]

Одна роль жирных кислот в животное метаболизм - это производство энергии, захваченное в виде аденозинтрифосфат (АТФ). По сравнению с другими классами макроэлементов (углеводы и белки) жирные кислоты производят больше всего АТФ в расчете на энергию на грамм, когда они полностью окисляются до CO.2 и вода бета-окисление и цикл лимонной кислоты.[2] Жирные кислоты (в основном в виде триглицериды ) поэтому являются основной формой хранения топлива для большинства животных и, в меньшей степени, для растений.

Кроме того, жирные кислоты являются важными компонентами фосфолипиды которые образуют фосфолипидные бислои из которых построены все мембраны клетки (плазматическая мембрана и другие мембраны, которые охватывают все органеллы внутри ячеек, таких как ядро, то митохондрии, эндоплазматический ретикулум, а аппарат Гольджи ).

Жирные кислоты также могут быть отщеплены или частично отщеплены от их химических соединений в клеточной мембране с образованием вторые мессенджеры внутри клетки, и местные гормоны в непосредственной близости от клетки. В простагландины сделан из арахидоновая кислота хранящиеся в клеточной мембране, вероятно, являются наиболее известной группой этих местных гормонов.

Катаболизм жирных кислот

Схематическое изображение процесса липолиза (в жировой клетке), вызванного высоким адреналин и низкий инсулин уровни в крови. Адреналин связывается с бета-адренорецептор в клеточной мембране адипоцита, что вызывает лагерь быть сгенерированным внутри ячейки. ЦАМФ активирует протеинкиназа, который фосфорилирует и, таким образом, в свою очередь, активирует гормоночувствительная липаза в жировой клетке. Эта липаза расщепляет свободные жирные кислоты из-за их присоединения к глицерину в жире, хранящемся в жировой капле адипоцита. Затем свободные жирные кислоты и глицерин попадают в кровь. Однако более поздние исследования показали, что липаза триглицеридов жиров должен сначала преобразовать триацилглицериды в диацилглицериды, и это гормоночувствительная липаза превращает диацилглицериды в моноглицериды и свободные жирные кислоты. Моноглицериды гидролизуются моноглицерид липазой.[3] Активность гормоночувствительной липазы регулируется гормонами кровообращения. инсулин, глюкагон, норэпинефрин, и адреналин, как показано на схеме.
Схематическое изображение перевозки свободные жирные кислоты в крови, прикрепленной к плазменный альбумин, его диффузия через клеточную мембрану с помощью переносчика белка и активацию с помощью АТФ, чтобы сформировать ацил-КоА в цитозоль. На рисунке для целей диаграммы показана жирная кислота с 12 углеродными атомами. Большинство жирных кислот в плазме человека состоят из 16 или 18 атомов углерода.
Схематическое изображение переноса молекулы ацил-КоА через внутреннюю мембрану митохондрия к карнитин-ацил-КоА трансфераза (КОТ). Проиллюстрированная ацильная цепь для схематических целей состоит всего из 12 атомов углерода. Большинство жирных кислот в плазме человека состоят из 16 или 18 атомов углерода. CAT ингибируется высокими концентрациями малонил-КоА (первый совершенный шаг в синтез жирных кислот ) в цитоплазме. Это означает, что синтез жирных кислот и катаболизм жирных кислот не могут происходить одновременно в любой данной клетке.
Схематическое изображение процесса бета-окисление молекулы ацил-КоА в митоходриальном матриксе. Во время этого процесса образуется молекула ацил-КоА, которая на 2 атома углерода короче, чем была в начале процесса. Ацетил-КоА, вода и 5 АТФ молекулы являются другими продуктами каждого бета-окислительного процесса, пока вся молекула ацил-КоА не будет восстановлена ​​до набора ацетил-КоА молекулы.

Между приемами пищи жирные кислоты высвобождаются из жировых отложений в жировая ткань, где они хранятся как триглицериды, следующее:

  1. Ацил-КоА передается в гидроксильную группу карнитина посредством карнитин пальмитоилтрансфераза I, расположенные на цитозольных гранях внешний и внутренние митохондриальные мембраны.
  2. Ацил-карнитин перемещается внутрь карнитин-ацилкарнитин транслоказа, поскольку карнитин выносится наружу.
  3. Ацил-карнитин превращается обратно в ацил-КоА посредством карнитин пальмитоилтрансфераза II, расположенный на внутренней стороне внутренняя митохондриальная мембрана. Освободившийся карнитин отправляется обратно в цитозоль, а ацил-КоА перемещается в митохондриальный матрикс.
  • Бета-окисление в митохондриальном матриксе, затем разрезает длинные углеродные цепи жирных кислот (в форме молекул ацил-КоА) на серию двухуглеродных (ацетат ) единиц, которые в сочетании с кофермент А, образуют молекулы ацетил-КоА, которые конденсируются с оксалоацетат формировать цитрат в «начале» цикл лимонной кислоты.[2] Эту реакцию удобно рассматривать как «начальную точку» цикла, так как это когда топливо - ацетил-КоА - добавляется в цикл, который будет рассеиваться в виде CO.2 и H2O с выделением значительного количества энергии, захваченной в виде АТФ, в течение каждого поворота цикла.
Вкратце, этапы бета-окисления (начальное расщепление свободных жирных кислот до ацетил-КоА) следующие:[2]
  1. Дегидрирование ацил-КоА дегидрогеназа, что дает 1 FADH2
  2. Увлажнение еноил-КоА гидратаза
  3. Дегидрирование 3-гидроксиацил-КоА дегидрогеназа, что дает 1 НАДН + Н+
  4. Расщепление на тиолаза, что дает 1 ацетил-КоА и жирная кислота, которая теперь была укорочена на 2 атома углерода (образуя новую, укороченную ацил-КоА )
Эта реакция бета-окисления повторяется до тех пор, пока жирная кислота полностью не восстановится до ацетил-КоА или, в случае жирных кислот с нечетным числом атомов углерода, ацетил-КоА и 1 молекула пропионил-КоА на молекулу жирной кислоты. Каждый бета-окислительный разрез молекулы ацил-КоА дает 5 АТФ молекулы.[13][14]
  • Ацетил-КоА, образующийся при бета-окислении, попадает в цикл лимонной кислоты в митохондрии путем сочетания с оксалоацетат формировать цитрат. Это приводит к полному сгоранию ацетил-КоА до CO.2 и вода. Энергия, выделяемая в этом процессе, улавливается в виде 1 GTP и 11 АТФ молекул на молекулу ацетил-КоА окисляется.[2][10] Такова судьба ацетил-КоА везде, где происходит бета-окисление жирных кислот, за исключением определенных обстоятельств в печень.

В печени оксалоацетат может полностью или частично попадать в глюконеогенный путь во время голодания, голодания, низкоуглеводной диеты, длительных физических упражнений и неконтролируемых сахарный диабет 1 типа. В этих условиях оксалоацетат гидрируется до малат который затем удаляется из митохондрий клеток печени и превращается в глюкоза в цитоплазме клеток печени, откуда попадает в кровь.[10] Таким образом, в печени оксалоацетат недоступен для конденсации с ацетил-КоА, когда значительный глюконеогенез стимулируется низким (или отсутствующим) инсулин и высокий глюкагон концентрации в крови. В этих условиях ацетил-КоА направляется на образование ацетоацетат и бета-гидроксибутират.[10] Ацетоацетат, бета-гидроксибутират и продукт их самопроизвольного распада, ацетон, часто, но сбивает с толку, известны как кетоновые тела (поскольку это вовсе не «тела», а водорастворимые химические вещества). Кетоны выделяются печенью в кровь. Все клетки с митохондриями могут забирать кетоны из крови и преобразовывать их в ацетил-КоА, который затем может использоваться в качестве топлива в их циклах лимонной кислоты, поскольку никакая другая ткань не может направить свой оксалоацетат в глюконеогенный путь так, как это может происходят в печени. В отличие от свободных жирных кислот, кетоны могут пересекать гематоэнцефалический барьер и поэтому доступны в качестве топлива для ячеек Центральная нервная система, действуя как заменитель глюкозы, на которой эти клетки обычно выживают.[10] Возникновение высоких уровней кетонов в крови во время голодания, низкоуглеводной диеты, длительных тяжелых упражнений и неконтролируемого сахарного диабета 1 типа известно как кетоз, и, в его крайней форме, при неконтролируемом сахарном диабете 1 типа, как кетоацидоз.

Под действием липазы высвобождается глицерин: фосфорилированный к глицеринкиназа в печени (единственной ткани, в которой может возникнуть эта реакция), и в результате глицерин 3-фосфат окисляется до дигидроксиацетонфосфат. Гликолитический фермент триозофосфат изомераза превращает это соединение в глицеральдегид-3-фосфат, который окисляется через гликолиз, или преобразованы в глюкозу через глюконеогенез.

Жирные кислоты как источник энергии

Пример триглицерида ненасыщенного жира. Левая часть: глицерин, правая часть сверху вниз: пальмитиновая кислота, олеиновая кислота, альфа-линоленовая кислота. Химическая формула: C55ЧАС98О6

Жирные кислоты, хранящиеся в организме в виде триглицеридов, являются важным источником энергии, потому что они оба уменьшенный и безводный. Энергетический выход из грамм жирных кислот составляет примерно 9 ккал (37 кДж) по сравнению с 4 ккал (17 кДж) для углеводов. Поскольку углеводород доля жирных кислот составляет гидрофобный, эти молекулы можно хранить в относительно безводный (безводная) среда. С другой стороны, углеводы более гидратированы. Например, 1 г гликоген может связать примерно 2 г воды, что составляет 1,33 ккал / г (4 ккал / 3 г). Это означает, что жирные кислоты могут удерживать в шесть раз больше энергии на единицу запасаемой массы. Другими словами, если бы человеческий организм полагался на углеводы для хранения энергии, тогда человеку пришлось бы нести 31 кг (67,5 кг). фунт ) гидратированного гликогена, чтобы иметь энергию, эквивалентную 4,6 кг (10 фунтов) толстый.[10]

Гибернация животные являются хорошим примером использования жировых запасов в качестве топлива. Например, медведи впадают в спячку около 7 месяцев, и в течение всего этого периода энергия получается за счет разложения жировых запасов. Аналогичным образом мигрирующие птицы накапливают большие запасы жира перед тем, как отправиться в межконтинентальное путешествие.[15]

Таким образом, запасы жира у молодого взрослого человека составляют в среднем около 10–20 кг, но сильно варьируются в зависимости от возраста, пола и индивидуального характера.[16] Напротив, человеческое тело хранит только около 400 г гликоген, из которых 300 г заблокированы внутри скелетных мышц и недоступны для организма в целом. Примерно 100 г гликогена, хранящиеся в печени, истощаются в течение одного дня голодания.[10] После этого глюкоза, которая выделяется в кровь печенью для общего использования тканями организма, должна синтезироваться из глюкогенные аминокислоты и еще несколько глюконеогенные субстраты, в состав которых не входят жирные кислоты.[1] Обратите внимание, однако, что липолиз высвобождает глицерин, который может вступить в путь глюконеогенеза.

Животные и растения синтезируют углеводы как из глицерина, так и из жирных кислот.

Жирные кислоты расщепляются на ацетил-КоА посредством бета-окисление внутри митохондрий, тогда как жирные кислоты синтезируются из ацетил-КоА вне митохондрий, в цитозоле. Эти два пути различны не только в том, где они происходят, но также в протекающих реакциях и используемых субстратах. Эти два пути являются взаимно ингибирующими, предотвращая попадание ацетил-КоА, продуцируемого бета-окислением, в синтетический путь через ацетил-КоА карбоксилаза реакция.[1] Его также нельзя преобразовать в пируват как пируватдегидрогеназный комплекс реакция необратима.[10] Вместо этого ацетил-КоА, образующийся в результате бета-окисления жирных кислот, конденсируется с оксалоацетат, чтобы войти в цикл лимонной кислоты. Во время каждого витка цикла два атома углерода покидают цикл как CO2 в реакциях декарбоксилирования, катализируемых изоцитратдегидрогеназа и альфа-кетоглутаратдегидрогеназа. Таким образом, каждый виток цикла лимонной кислоты окисляет звено ацетил-КоА, одновременно регенерируя молекулу оксалоацетата, с которой ацетил-КоА первоначально объединился с образованием лимонная кислота. Реакции декарбоксилирования происходят до малат образуется в цикле.[1] Только растения обладают ферментами, превращающими ацетил-КоА в оксалоацетат, из которого может быть образован малат, который в конечном итоге превратится в глюкозу.[1]

Однако ацетил-КоА может быть преобразован в ацетоацетат, который может декарбоксилировать до ацетон (либо спонтанно, либо ацетоацетат декарбоксилаза ). Затем он может далее метаболизироваться до изопропанола, который выводится с дыханием / мочой или с помощью CYP2E1 в гидроксиацетон (ацетон). Ацетол можно преобразовать в пропиленгликоль. Это преобразуется в форматировать и ацетат (последняя превращается в глюкозу), или пируват (двумя альтернативными ферментами), или пропионовый альдегид, или в L-лактальдегид тогда L-лактат (общий изомер лактата).[17][18][19] Другой путь превращает ацетол в метилглиоксаль, затем к пируват, или в D-лактальдегид (через S-D-лактоил-глутатион или другой), то D-лактат.[18][20][21] Метаболизм D-лактата (до глюкозы) у людей медленный или нарушен, поэтому большая часть D-лактата выводится с мочой; таким образом D-лактат, полученный из ацетона, может вносить значительный вклад в метаболический ацидоз, связанный с кетозом или интоксикацией изопропанолом.[18] L-Лактат может завершить чистое преобразование жирных кислот в глюкозу. Первый эксперимент, демонстрирующий превращение ацетона в глюкозу, был проведен в 1951 году. В этом и последующих экспериментах использовался углерод. изотопная маркировка.[19] Во время голодания человека из ацетона может быть получено до 11% глюкозы.[19]

Глицерин попадает в кровь во время липолиз триглицеридов из жировой ткани может усваиваться только печенью. Здесь он конвертируется в глицерин 3-фосфат действием глицеринкиназа который гидролизует одну молекулу АТФ на молекулу глицерина, которая фосфорилируется. Затем глицерин-3-фосфат окисляется до дигидроксиацетонфосфат, который, в свою очередь, преобразуется в глицеральдегид-3-фосфат ферментом триозофосфат изомераза. Отсюда три атома углерода исходного глицерина могут быть окислены через гликолиз, или преобразованы в глюкозу через глюконеогенез.[10]

Другие функции и использование жирных кислот

Внутриклеточная передача сигналов

Химическая структура диглицерида 1-пальмитоил-2-олеоил-глицерина

Жирные кислоты являются неотъемлемой частью фосфолипидов, составляющих основную часть плазматические мембраны или клеточные мембраны клеток. Эти фосфолипиды могут расщепляться на диацилглицерин (DAG) и трифосфат инозита (IP3) через гидролиз фосфолипида, фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (PIP2), ферментом, связанным с клеточной мембраной фосфолипаза C (ПЛК).[22]

Пример диацилглицерина показан справа. Этот DAG представляет собой 1-пальмитоил-2-олеоил-глицерин, который содержит боковые цепи, полученные из пальмитиновая кислота и олеиновая кислота. Диацилглицерины также могут иметь множество других комбинаций жирных кислот, прикрепленных либо в положениях C-1 и C-2, либо в положениях C-1 и C-3 молекулы глицерина. 1,2-дизамещенные глицерины всегда являются хиральными, 1,3-дизамещенные глицерины являются хиральными, если заместители отличаются друг от друга.

PIP2 расщепление на IP3 и DAG. IP3 инициирует высвобождение внутриклеточного кальция, в то время как DAG активирует PKC (протеинкиназу C). Примечание. PLC (фосфолипаза C) не является промежуточным продуктом, как это возможно на диаграмме, а является ферментом, который катализирует разделение IP3 / DAG.[22]

Инозитол трифосфат (IP3) функционирует как внутриклеточный второй посланник, что инициирует внутриклеточное высвобождение ионов кальция (который активирует внутриклеточные ферменты, вызывает высвобождение гормонов и нейротрансмиттеров из клеток, в которых они хранятся, и вызывает гладкая мышца сокращение при освобождении по IP3), а активация протеинкиназа C (PKC), который затем перемещается из цитоплазмы клетки на клеточную мембрану. Хотя трифосфат инозита (IP3), диффундирует в цитозоль, диацилглицерин (DAG) остается в пределах плазматическая мембрана, благодаря гидрофобный характеристики. IP3 стимулирует высвобождение ионов кальция из гладкой эндоплазматической сети, тогда как ДАГ является физиологическим активатором протеинкиназа C (PKC), способствуя его перемещению из цитозоля в плазматическая мембрана. PKC - это многофункциональная протеинкиназа, которая фосфорилирует серин и треонин остатки во многих целевых белках. Однако PKC активен только в присутствии ионов кальция, и именно DAG увеличивает сродство PKC к Ca2+ и тем самым делает его активным на физиологических внутриклеточных уровнях этого иона.[22]

Диацилглицерин и IP3 действуют временно, потому что оба быстро метаболизируются. Это важно, поскольку их функция сообщения не должна задерживаться после того, как сообщение было «получено» их молекулами-мишенями. DAG может фосфорилироваться до фосфатидат или он может быть гидролизован до глицерина и составляющих его жирных кислот. IP3 быстро превращается в производные, которые не открывают каналы для ионов кальция.[22]

Эйкозаноидные паракринные гормоны

Арахидоновая кислота
Простагландин E1 - Алпростадил

В простагландины группа физиологически активный липид соединения, имеющие разнообразные гормон -подобные эффекты у животных. Простагландины были обнаружены почти во всех ткань у человека и других животных. Они есть ферментативно происходит от арахидоновая кислота полиненасыщенная жирная кислота с 20 атомами углерода. Таким образом, каждый простагландин содержит 20 углерод атомы, включая 5-угольное кольцо. Они являются подклассом эйкозаноиды и сформировать простаноид класс производных жирных кислот.[23]

Простагландины синтезируются в клеточной мембране путем отщепления арахидоната от фосфолипидов, составляющих мембрану. Это катализируется либо фосфолипаза А2 действуя непосредственно на фосфолипид мембраны, или липазой, действующей на DAG (диацилглицерин). Затем на арахидонат действует циклооксигеназа компонент простагландинсинтаза. Это формирует циклопентан кольцо примерно в середине цепи жирных кислот. В реакцию также добавляются 4 атома кислорода, полученные из двух молекул O2. Образовавшаяся молекула - простагландин G2 который превращается гидропероксидазным компонентом ферментного комплекса в простагландин H2. Это крайне нестабильное соединение быстро превращается в другие простагландины, простациклин и тромбоксаны.[23] Затем они попадают в интерстициальные жидкости, окружающие клетки, вырабатывающие эйкозаноидный гормон.

Если на арахидонат действует липоксигеназа вместо циклооксигеназы, Гидроксиэйкозатетраеновые кислоты и лейкотриены сформированы. Они также действуют как местные гормоны.

Первоначально считалось, что простагландины покидают клетки посредством пассивной диффузии из-за их высокой липофильности. Открытие транспортер простагландина (PGT, SLCO2A1), который опосредует клеточный захват простагландина, продемонстрировал, что диффузия сама по себе не может объяснить проникновение простагландина через клеточную мембрану. Также было показано, что высвобождение простагландина опосредовано специфическим транспортером, а именно: белок множественной лекарственной устойчивости 4 (MRP4, ABCC4), член АТФ-связывающий кассетный транспортер надсемейство. Пока неясно, является ли MRP4 единственным транспортером, высвобождающим простагландины из клеток.

Структурные различия между простагландинами объясняют их различную биологическую активность. Данный простагландин может иметь разные и даже противоположные эффекты в разных тканях. Способность одного и того же простагландина стимулировать реакцию в одной ткани и подавлять ту же реакцию в другой ткани определяется типом рецептор с которым связывается простагландин. Они действуют как автокринный или же паракринный факторов, клетки-мишени которых находятся в непосредственной близости от места их секреция. Простагландины отличаются от эндокринный гормоны в том, что они производятся не в определенном месте, а во многих местах человеческого тела.

Простагландины имеют две производные: простациклины и тромбоксаны. Простациклины обладают сильным местным действием вазодилататоры и подавляют агрегацию крови тромбоциты. Благодаря своей роли в расширении сосудов простациклины также участвуют в воспаление. Они синтезируются в стенках кровеносных сосудов и выполняют физиологическую функцию предотвращения ненужного образования сгустков, а также регулируют сокращение гладкая мышца ткань.[24] И наоборот, тромбоксаны (продуцируемые тромбоцитами) являются сосудосуживающие средства и облегчить агрегацию тромбоцитов. Их название происходит от их роли в образовании сгустков (тромбоз ).

Пищевые источники жирных кислот, их переваривание, всасывание, перенос в крови и хранение

Пищевые жиры эмульгируются в двенадцатиперстной кишке с помощью мыла в виде солей желчных кислот и фосфолипидов, таких как фосфатидилхолин. Образованные таким образом жировые капли могут подвергаться действию липазы поджелудочной железы.
Структура желчной кислоты (холевой кислоты), представленная в стандартной форме, полуреалистичной трехмерной форме и схематической трехмерной форме.
Схематическое изображение смешанных мицелл, образующихся в двенадцатиперстной кишке в присутствии желчных кислот (например, холевой кислоты) и продуктов переваривания жиров, жирорастворимых витаминов и холестерина.

Значительная часть жирных кислот в организме поступает с пищей в виде триглицеридов животного или растительного происхождения. Жирные кислоты в жирах, полученных от наземных животных, имеют тенденцию быть насыщенными, тогда как жирные кислоты в триглицеридах рыб и растений часто являются полиненасыщенными и поэтому присутствуют в виде масел.

Эти триглицериды, не может быть поглощен кишечник.[25] Они разбиты на мононуклеоз- и диглицериды плюс свободные жирные кислоты (но без свободного глицерина) панкреатическая липаза, который образует комплекс 1: 1 с белком, называемым колипаза (также входит в состав панкреатического сока), что необходимо для его активности. Активированный комплекс может работать только на границе раздела вода-жир. Поэтому важно, чтобы жиры были в первую очередь эмульгированный к желчные соли для оптимальной активности этих ферментов.[26] Продукты пищеварения, состоящие из смеси три-, ди- и моноглицеридов и свободных жирных кислот, которые вместе с другими жирорастворимыми компонентами рациона (например, жирорастворимыми витаминами и холестерином) и солями желчных кислот образуют смешанные мицеллы, в водянистом дуоденальном содержимом (см. диаграммы справа).[25][27]

Содержимое этих мицелл (но не желчных солей) попадает в энтероциты (эпителиальные клетки, выстилающие тонкую кишку), где они повторно синтезируются в триглицериды и упаковываются в хиломикроны которые выпускаются в молочные железы (капилляры лимфатическая система кишечника).[28] Эти млечные железы стекают в грудной проток который впадает в венозную кровь на стыке левой яремной и левой подключичной вен в нижней левой части шеи. Это означает, что жирорастворимые продукты пищеварения выбрасываются непосредственно в общий кровоток, не проходя предварительно через печень, как это делают все другие продукты пищеварения. Причина этой особенности неизвестна.[29]

Принципиальная схема хиломикрона.

Хиломикроны циркулируют по всему телу, давая плазма крови молочный или кремовый вид после жирной еды.[нужна цитата ] Липопротеин липаза на эндотелиальные поверхности капилляров, особенно в жировая ткань, но в меньшей степени также в других тканях, частично переваривает хиломикроны до свободных жирных кислот, глицерина и остатков хиломикронов. Жирные кислоты абсорбируются адипоцитами.[нужна цитата ], но глицерин и остатки хиломикрона остаются в плазме крови и в конечном итоге выводятся из кровотока печенью. Свободные жирные кислоты, выделяемые при переваривании хиломикронов, абсорбируются адипоцитами.[нужна цитата ], где они повторно синтезируются в триглицериды с использованием глицерина, полученного из глюкозы в гликолитический путь[нужна цитата ]. Эти триглицериды хранятся до тех пор, пока они не потребуются для удовлетворения потребностей других тканей в топливе, в жировой капле адипоцит.

В печень поглощает часть глюкозы из крови в воротная вена поступает из кишечника. После того, как печень пополнилась гликоген запасы (которые составляют только около 100 г гликогена при заполнении) большая часть остальной глюкозы превращается в жирные кислоты, как описано ниже. Эти жирные кислоты объединяются с глицерином с образованием триглицеридов, которые упаковываются в капли, очень похожие на хиломикроны, но известные как липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП). С этими каплями VLDL обращаются точно так же, как с хиломикронами, за исключением того, что остаток VLDL известен как липопротеины средней плотности (IDL), который способен удалять холестерин из крови. Это преобразует IDL в липопротеин низкой плотности (ЛПНП), который поглощается клетками, которым требуется холестерин для включения в их клеточные мембраны или для синтетических целей (например, для образования стероидные гормоны ). Остальные ЛПНП удаляются печенью.[30]

Жировая ткань и кормящим молочные железы также поглощают глюкозу из крови для преобразования в триглицериды. Это происходит так же, как и в печени, за исключением того, что эти ткани не выделяют в кровь триглицериды, образующиеся таким образом в виде ЛПОНП. Клетки жировой ткани накапливают триглицериды в своих жировых каплях, чтобы в конечном итоге снова высвободить их в виде свободных жирных кислот и глицерина в кровь (как описано над ), когда концентрация инсулина в плазме низкая, а концентрация глюкагона и / или адреналина высока.[31] Молочные железы выделяют жир (в виде капелек сливочного жира) в молоко, которое они производят под воздействием передний гипофиз гормон пролактин.

Все клетки организма должны производить и поддерживать свои мембраны и мембраны своих органелл. Неизвестно, полностью ли они полагаются в этом на свободные жирные кислоты, всасываемые из крови, или способны синтезировать собственные жирные кислоты из глюкозы в крови. Клетки центральной нервной системы почти наверняка будут способны производить собственные жирные кислоты, поскольку эти молекулы не могут достичь их через гематоэнцефалический барьер, в то время как, с другой стороны, ни одна клетка в организме не может производить необходимые незаменимые жирные кислоты которые должны поступать с пищей и доставляться в каждую клетку через кровь.

Синтез жирных кислот

Основная статья: Синтез жирных кислот
Синтез насыщенных жирных кислот с помощью синтазы жирных кислот II в E. coli

Так же, как бета-окисление, синтез жирных кислот с прямой цепью происходит посредством шести повторяющихся реакций, показанных ниже, до тех пор, пока 16-углеродный пальмитиновая кислота производится.[32][33]

Представленные диаграммы показывают, как жирные кислоты синтезируются в микроорганизмах, и перечисляют ферменты, обнаруженные в кишечная палочка.[32] Эти реакции выполняются синтаза жирных кислот II (FASII), которые обычно содержат несколько ферментов, действующих как один комплекс. FASII присутствует в прокариоты, растения, грибы и паразиты, а также в митохондрии.[34]

У животных, а также у некоторых грибов, таких как дрожжи, эти же реакции происходят с синтазой жирных кислот I (FASI), большим димерным белком, который обладает всей ферментативной активностью, необходимой для образования жирной кислоты. FASI менее эффективен, чем FASII; тем не менее, он позволяет образовывать больше молекул, включая жирные кислоты со "средней длиной цепи", посредством обрыва цепи на ранней стадии.[34] Ферменты, ацилтрансферазы и трансацилазы включают жирные кислоты в фосфолипиды, триацилглицерины и т.д. путем переноса жирных кислот между акцептором ацила и донором. У них также есть работа по синтезу биоактивных липидов, а также их молекул-предшественников.[35]

После образования жирной кислоты с 16: 0 углерода она может претерпевать ряд модификаций, приводящих к десатурации и / или удлинению. Относительное удлинение, начиная со стеарата (18: 0), осуществляется в основном в эндоплазматический ретикулум несколькими мембраносвязанными ферментами. Ферментативные стадии, участвующие в процессе удлинения, в основном такие же, как у синтез жирных кислот, но четыре основных последовательных этапа удлинения выполняются отдельными белками, которые могут быть физически связаны.[36][37]

ШагФерментРеакцияОписание
(а)Ацетил-КоА: АСР-трансацилаза
Acety-CoA ACP transacylase Reaction.svg
Активирует ацетил-КоА для реакции с малонил-ACP
(б)Малонил-КоА: АСР-трансацилазаЦентрАктивирует малонил-КоА для реакции с ацетил-ACP
(c)3-кетоацил-ACP-синтаза
3-кетоацил-АСР синтетаза response.svg
Реагирует на ацильную цепь, связанную с ACP, с малонил-ACP, удлиняющим цепь.
(г)3-кетоацил-АСР редуктаза
3-кетоацил-АСР редуктаза response.svg
Восстанавливает кетон углерода 3 до гидроксильной группы
(е)3-гидроксиацил ACP дегидраза
Реакция на 3-гидроксиацил-АСР дегидразу.svg
Устраняет воду
(е)Эноил-АСР редуктаза
Enoyl-ACP редуктаза response.svg
Восстанавливает двойную связь C2-C3.

Сокращения: ACP - Белок-носитель ацила, CoA - Коэнзим А, НАДФ - Никотинамидадениндинуклеотидфосфат.

Обратите внимание, что при синтезе жиров восстанавливающий агент НАДФН, в то время как НАД окислитель в бета-окисление (расщепление жирных кислот до ацетил-КоА). Это различие иллюстрирует общий принцип, согласно которому НАДФН расходуется во время биосинтетических реакций, тогда как НАДН генерируется в реакциях с выделением энергии.[38] (Таким образом, НАДФН также необходим для синтеза холестерин из ацетил-КоА; а НАДН образуется во время гликолиз.) Источник НАДФН двоякий. Когда малат окислительно декарбоксилируется «НАДФ+-связанный яблочный фермент " пируват, CO2 и НАДФН образуются. НАДФН также образуется пентозофосфатный путь который превращает глюкозу в рибозу, которая может быть использована в синтезе нуклеотиды и нуклеиновые кислоты, или он может катаболизироваться до пирувата.[38]

Конечные гликолитические продукты используются для превращения углеводов в жирные кислоты.

Основная статья: Цикл лимонной кислоты § Гликолитические конечные продукты используются для преобразования углеводов в жирные кислоты

У человека жирные кислоты образуются из углеводов преимущественно в печень и жировая ткань, а также в молочные железы в период лактации. Ячейки Центральная нервная система вероятно, также делает большую часть жирных кислот, необходимых для фосфолипидов их обширных мембран, из глюкозы, поскольку жирные кислоты крови не могут пересекать гематоэнцефалический барьер чтобы добраться до этих клеток.[38] Однако как незаменимые жирные кислоты, которые млекопитающие не могут синтезировать сами, но, тем не менее, являются важными компонентами клеточных мембран (и другие функции описано выше) добраться до них неизвестно.

В пируват произведено гликолиз является важным посредником в превращении углеводов в жирные кислоты и холестерин.[38] Это происходит за счет превращения пирувата в ацетил-КоА в митохондриях. Однако этот ацетил-КоА необходимо транспортировать в цитозоль, где происходит синтез жирных кислот и холестерина. Это не может произойти напрямую. Чтобы получить цитозольный ацетил-КоА, цитрат (образуется конденсацией ацетил-КоА с оксалоацетатом) удаляется из цикл лимонной кислоты и переносится через внутреннюю митохондриальную мембрану в цитозоль.[38] Там он расщеплен Цитрат лиаза АТФ на ацетил-КоА и оксалоацетат. Оксалоацетат возвращается в митохондрии в виде малата (а затем превращается обратно в оксалоацетат для переноса большего количества ацетил-КоА из митохондрии).[39] Цитозольный ацетил-КоА карбоксилируется ацетил-КоА карбоксилаза в малонил-КоА, первый совершенный шаг в синтезе жирных кислот.[39][40]

Регуляция синтеза жирных кислот

Ацетил-КоА образуется в малонил-КоА к ацетил-КоА карбоксилаза, в этот момент малонил-КоА предназначен для включения в путь синтеза жирных кислот. Ацетил-КоА-карбоксилаза является точкой регуляции в синтезе насыщенных жирных кислот с прямой цепью и подвержена обоим фосфорилирование и аллостерическая регуляция. Регуляция фосфорилированием происходит в основном у млекопитающих, тогда как аллостерическая регуляция происходит у большинства организмов. Аллостерический контроль происходит в виде ингибирования по обратной связи пальмитоил-КоА и активации цитратом. Когда имеется высокий уровень пальмитоил-КоА, конечного продукта синтеза насыщенных жирных кислот, он аллостерически инактивирует ацетил-КоА-карбоксилазу, чтобы предотвратить накопление жирных кислот в клетках. Цитрат активирует ацетил-КоА карбоксилазу при высоких уровнях, потому что высокие уровни указывают на то, что ацетил-КоА достаточно для питания Цикл Кребса и производить энергию.[41]

Высокие уровни в плазме инсулин в плазме крови (например, после еды) вызывают дефосфорилирование и активацию ацетил-КоА-карбоксилазы, тем самым способствуя образованию малонил-КоА из ацетил-КоА и, следовательно, превращению углеводов в жирные кислоты, в то время как адреналин и глюкагон (попадает в кровь во время голодания и физических упражнений) вызывают фосфорилирование этого фермента, подавляя липогенез в пользу окисления жирных кислот через бета-окисление.[38][40]

Расстройства

Нарушения метаболизма жирных кислот можно описать, например, в терминах: гипертриглицеридемия (слишком высокий уровень триглицериды ) или другие типы гиперлипидемия. Они могут быть семейными или приобретенными.

Семейные типы нарушений обмена жирных кислот обычно классифицируются как врожденные нарушения липидного обмена. Эти расстройства можно описать как нарушения жирового окисления или как нарушения накопления липидов, и являются одним из нескольких врожденные нарушения обмена веществ которые возникают в результате дефектов ферментов, влияющих на способность организма к окислять жирные кислоты для выработки энергии в мышцах, печени и других клетка типы.

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж Страйер, Люберт (1995). «Метаболизм жирных кислот». В: Биохимия. (Четвертое изд.). Нью-Йорк: W.H. Фримен и компания. С. 603–628. ISBN  0-7167-2009-4.
  2. ^ а б c d Окисление жирных кислот
  3. ^ Zechner R, Strauss JG, Haemmerle G, Lass A, Zimmermann R (2005). «Липолиз: путь в стадии строительства». Curr. Мнение. Липидол. 16 (3): 333–40. Дои:10.1097 / 01.mol.0000169354.20395.1c. PMID  15891395. S2CID  35349649.
  4. ^ Мобилизация и поглощение клетками накопленных жиров (триацилглицеринов) (с анимацией)
  5. ^ Шталь, Андреас (1 февраля 2004 г.). «Текущий обзор белков транспорта жирных кислот (SLC27)». Архив Пфлюгера: Европейский журнал физиологии. 447 (5): 722–727. Дои:10.1007 / s00424-003-1106-z. PMID  12856180. S2CID  2769738.
  6. ^ Андерсон, Кортни М .; Шталь, Андреас (апрель 2013 г.). «Транспортные белки жирных кислот SLC27». Молекулярные аспекты медицины. 34 (2–3): 516–528. Дои:10.1016 / j.mam.2012.07.010. ЧВК  3602789. PMID  23506886.
  7. ^ Ebert, D .; Haller, RG .; Уолтон, Мэн. (Июль 2003 г.). «Энергетический вклад октаноата в метаболизм интактного мозга крысы, измеренный с помощью 13C спектроскопия ядерного магнитного резонанса ". J Neurosci. 23 (13): 5928–35. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.23-13-05928.2003. ЧВК  6741266. PMID  12843297.
  8. ^ Марин-Валенсия, I .; Хорошо, LB .; Ma, Q .; Malloy, CR .; Паскуаль, JM. (Февраль 2013 г.). «Гептаноат как нервное топливо: предшественники энергии и нейротрансмиттеров в нормальном мозге и головном мозге с дефицитом переносчика глюкозы I (G1D)». J Cereb Blood Flow Metab. 33 (2): 175–82. Дои:10.1038 / jcbfm.2012.151. ЧВК  3564188. PMID  23072752.
  9. ^ Страйер, Люберт (1995). «Метаболизм жирных кислот». В: Биохимия. (Четвертое изд.). Нью-Йорк: W.H. Фримен и компания. С. 770–771. ISBN  0-7167-2009-4.
  10. ^ а б c d е ж грамм час я Страйер, Люберт (1995). Биохимия (Четвертое изд.). Нью-Йорк: W.H. Фримен и компания. С. 510–515, 581–613, 775–778. ISBN  0-7167-2009-4.
  11. ^ Активация и транспортировка жирных кислот в митохондрии с помощью карнитинового шаттла (с анимацией)
  12. ^ Vivo, Darryl C .; Бохан, Тимоти П .; Коултер, Дэвид Л .; Dreifuss, Fritz E .; Гринвуд, Роберт С .; Nordli, Douglas R .; Шилдс, У. Дональд; Stafstrom, Carl E .; Тейн, Ингрид (1998). «Добавка l-карнитина при детской эпилепсии: современные перспективы». Эпилепсия. 39 (11): 1216–1225. Дои:10.1111 / j.1528-1157.1998.tb01315.x. ISSN  0013-9580. PMID  9821988. S2CID  28692799.
  13. ^ Окисление жирных кислот с нечетной длиной углеродной цепи
  14. ^ Окисление ненасыщенных жирных кислот
  15. ^ Страйер, Люберт (1995). Биохимия (Четвертое изд.). Нью-Йорк: W.H. Фримен и компания. п. 777. ISBN  0-7167-2009-4.
  16. ^ Sloan, A.W; Koeslag, J.H .; Бределл, Г.А.Г. (1973). «Работоспособность и работоспособность по составу тела юношей активного и малоактивного». Европейский журнал прикладной физиологии. 32: 17–24. Дои:10.1007 / bf00422426. S2CID  39812342.
  17. ^ Руддик Дж. А. (1972). «Токсикология, метаболизм и биохимия 1,2-пропандиола». Токсикол Аппл Фармакол. 21 (1): 102–111. Дои:10.1016 / 0041-008X (72) 90032-4. PMID  4553872.
  18. ^ а б c Глю, Роберт Х. «Отсюда вы можете добраться: ацетон, анионные кетоны и жирные кислоты с четным углеродом могут стать субстратами для глюконеогенеза». Архивировано из оригинал 26 сентября 2013 г.. Получено 7 августа 2016.
  19. ^ а б c Park, Sung M .; Клапа, Мария I .; Сински, Энтони Дж .; Стефанопулос, Грегори (1999). «Баланс метаболитов и изотопомеров в анализе метаболических циклов: II. Приложения» (PDF). Биотехнологии и биоинженерия. 62 (4): 398. Дои:10.1002 / (sici) 1097-0290 (19990220) 62: 4 <392 :: help-bit2> 3.0.co; 2-s. ISSN  0006-3592. PMID  9921151.
  20. ^ Миллер Д. Н., Баццано Дж. Баццано (1965). «Метаболизм пропандиола и его связь с метаболизмом молочной кислоты». Энн Нью-Йорк Академия наук. 119 (3): 957–973. Bibcode:1965НЯСА.119..957М. Дои:10.1111 / j.1749-6632.1965.tb47455.x. PMID  4285478. S2CID  37769342.
  21. ^ Д. Л. Вандер Ягт; Б. Робинсон; К. К. Тейлор; Л. А. Хансакер (1992). «Восстановление триозов НАДФН-зависимыми альдокеторедуктазами. Альдозоредуктаза, метилглиоксаль и диабетические осложнения». Журнал биологической химии. 267 (7): 4364–4369. PMID  1537826.
  22. ^ а б c d Страйер, Люберт (1995). «Каскады передачи сигналов». В: Биохимия. (Четвертое изд.). Нью-Йорк: W.H. Фримен и компания. С. 343–350. ISBN  0-7167-2009-4.
  23. ^ а б Страйер, Люберт (1995). «Эйкозаноидные гормоны получают из жирных кислот». В: Биохимия. (Четвертое изд.). Нью-Йорк: W.H. Фримен и компания. С. 624–627. ISBN  0-7167-2009-4.
  24. ^ Нельсон, Рэнди Ф. (2005). Введение в поведенческую эндокринологию (3-е изд.). Сандерленд, Массачусетс: Sinauer Associates. п. 100. ISBN  978-0-87893-617-5.
  25. ^ а б Переваривание жиров (триацилглицеринов)
  26. ^ Хофманн А.Ф. (1963). «Функция солей желчных кислот в абсорбции жиров. Растворители разбавленных мицеллярных растворов конъюгированных солей желчных кислот». Biochem. J. 89: 57–68. Дои:10.1042 / bj0890057. ЧВК  1202272. PMID  14097367.
  27. ^ Страйер, Люберт (1995). «Мембранные структуры и динамика». В: Биохимия. (Четвертое изд.). Нью-Йорк: W.H. Фримен и компания. С. 268–270. ISBN  0-7167-2009-4.
  28. ^ Смит, Сарин С. Гроппер, Джек Л .; Смит, Джек S (2013). Продвинутое питание и метаболизм человека (6-е изд.). Бельмонт, Калифорния: Wadsworth / Cengage Learning. ISBN  978-1133104056.
  29. ^ Уильямс, Питер Л .; Уорик, Роджер; Дайсон, Мэри; Баннистер, Лоуренс Х. (1989). «Ангиология». В: Анатомия Грея (Тридцать седьмое изд.). Эдинбург: Черчилль Ливингстон. С. 841–843. ISBN  0443-041776.
  30. ^ Страйер, Люберт (1995). «Биосинтез мембранных липидов и стероидов». В: Биохимия. (Четвертое изд.). Нью-Йорк: W.H. Фримен и компания. С. 697–700. ISBN  0-7167-2009-4.
  31. ^ Стральфорс, Питер; Хоннор, Руперт С. (1989). «Инсулин-индуцированное дефосфорилирование гормоночувствительной липазы». Европейский журнал биохимии. 182 (2): 379–385. Дои:10.1111 / j.1432-1033.1989.tb14842.x. PMID  2661229.
  32. ^ а б Дейкстра, Альберт Дж., Р. Дж. Гамильтон и Вольф Хэмм. «Биосинтез жирных кислот». Транс-жирные кислоты. Оксфорд: Blackwell Pub., 2008. 12. Печать.
  33. ^ «Путь MetaCyc: суперпуть биосинтеза жирных кислот (Кишечная палочка)".
  34. ^ а б «Жирные кислоты: насыщенные с прямой цепью, структура, возникновение и биосинтез». Липидная библиотека - химия липидов, биология, технология и анализ. Интернет. 30 апреля 2011 г. <«Архивная копия». Архивировано из оригинал на 2011-07-21. Получено 2011-05-02.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (связь)>.
  35. ^ Ямасита, Ацуши; Хаяси, Ясухиро; Немото-Сасаки, Йоко; Ито, Макото; Ока, Саори; Таникава, Такаши; Ваку, Кейдзо; Сугиура, Такаяки (01.01.2014). «Ацилтрансферазы и трансацилазы, которые определяют состав жирных кислот глицеролипидов и метаболизм биоактивных липидных медиаторов в клетках млекопитающих и модельных организмах». Прогресс в исследованиях липидов. 53: 18–81. Дои:10.1016 / j.plipres.2013.10.001. ISSN  0163-7827. PMID  24125941.
  36. ^ «Путь MetaCyc: биосинтез стеарата I (животные)».
  37. ^ «Путь MetaCyc: биосинтез очень длинноцепочечных жирных кислот II».
  38. ^ а б c d е ж Страйер, Люберт (1995). Биохимия (Четвертое изд.). Нью-Йорк: W.H. Фримен и компания. С. 559–565, 614–623. ISBN  0-7167-2009-4.
  39. ^ а б Ferre, P .; Ф. Фуфель (2007). «Фактор транскрипции SREBP-1c и липидный гомеостаз: клиническая перспектива». Гормональные исследования. 68 (2): 72–82. Дои:10.1159/000100426. PMID  17344645. Получено 2010-08-30. этот процесс показан графически на странице 73
  40. ^ а б Воет, Дональд; Джудит Г. Воет; Шарлотта В. Пратт (2006). Основы биохимии, 2-е издание. John Wiley and Sons, Inc., стр.547, 556. ISBN  978-0-471-21495-3.
  41. ^ Диван, Джойс Дж. «Синтез жирных кислот». Политехнический институт Ренсселера (RPI) :: Архитектура, бизнес, инженерия, информационные технологии, гуманитарные науки, наука. Интернет. 30 апреля 2011 г. <«Архивная копия». Архивировано из оригинал на 2011-06-07. Получено 2011-05-02.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (связь)>.