Кетоновые тела - Ketone bodies

Кетоновые тела
Ацетон
Ацетоуксусная кислота
(р)-бета-Гидроксимасляная кислота

Кетоновые тела являются вода молекулы (ацетоацетат, бета-гидроксибутират, и продукт самопроизвольного распада ацетоацетата, ацетон ) содержащий кетонная группа которые производится печенью от жирные кислоты[1] в периоды низкого потребления пищи (голодание ), диеты с ограничением углеводов, голодание, продолжительное интенсивное упражнение,[2] алкоголизм, или при отсутствии лечения (или при недостаточном лечении) сахарный диабет 1 типа. Кетоновые тела легко транспортируются в ткани за пределами печени и превращаются в ацетил-КоА, который затем попадает в цикл лимонной кислоты и окисляется в митохондрии для энергии.[3] В головном мозге кетоновые тела также используются для превращения ацетил-КоА в длинноцепочечные жирные кислоты.

Кетоновые тела вырабатываются печенью при перечисленных выше обстоятельствах, в результате интенсивного глюконеогенез, что является производством глюкоза из неуглеводных источников (за исключением жирных кислот).[1] Поэтому они всегда попадают в кровь печенью вместе с вновь произведенной глюкозой после того, как печень гликоген запасы гликогена истощены (эти запасы гликогена истощаются в течение первых 24 часов голодания).[1]

Когда две молекулы ацетил-КоА теряют свои -СоА (или группы кофермента А ), они могут образовывать (ковалентный) димер называется ацетоацетат. β-гидроксибутират это уменьшенный форма ацетоацетата, в которой кетонная группа превращается в алкоголь (или гидроксил ) (см. иллюстрацию справа). Обе молекулы представляют собой 4-углеродные молекулы, которые могут быть легко преобразованы обратно в ацетил-КоА большинством тканей тела, за исключением печени. Ацетон представляет собой декарбоксилированную форму ацетоацетата, которая не может быть преобразована обратно в ацетил-КоА, кроме как посредством детоксикации в печени, где он превращается в молочная кислота, который, в свою очередь, может окисляться в пировиноградная кислота, и только потом в ацетил-КоА.

Кетоновые тела имеют характерный запах, который можно легко обнаружить в дыхании людей в кетоз и кетоацидоз. Его часто описывают как фруктовый или как жидкость для снятия лака (который обычно содержит ацетон или этилацетат ).

Помимо трех эндогенных кетоновых тел, другие кетоновые тела, такие как β-кетопентаноат и β-гидроксипентаноат может образоваться в результате метаболизма синтетических триглицериды, такие как тригептаноин.

Производство

Ацетил-КоА с ацетильная группа обозначены синим цветом.

Жиры, хранящиеся в жировая ткань освобождены от жировые клетки в кровь как свободные жирные кислоты и глицерин когда инсулин уровни низкие и глюкагон и адреналин уровни в крови высокие. Это происходит между приемами пищи, во время голодания, голодания и физических упражнений, когда уровень глюкозы в крови скорее всего упадут. Жирные кислоты являются очень высокоэнергетическим топливом и поглощаются всеми метаболизирующими клетками, которые имеют митохондрии. Это потому, что жирные кислоты могут метаболизироваться только в митохондриях.[1][4] красные кровяные клетки не содержат митохондрий и поэтому полностью зависят от анаэробный гликолиз для их энергетических потребностей. Во всех других тканях жирные кислоты, поступающие в метаболизирующие клетки, сочетаются с кофермент А формировать ацил-КоА цепи. Они переносятся в митохондрии клеток, где расщепляются на единицы ацетил-КоА с помощью последовательности реакций, известных как β-окисление.[1][4]

Ацетил-КоА, продуцируемый β-окислением, входит в цикл лимонной кислоты в митохондрии, соединяясь с оксалоацетат формировать цитрат. Это приводит к полному сгоранию ацетильной группы ацетил-КоА (см. Диаграмму вверху справа) до CO2 и вода. Энергия, выделяемая в этом процессе, улавливается в виде 1 GTP и 11 АТФ молекул на ацетильную группу (или уксусная кислота молекула) окисляется.[1][4] Такова судьба ацетил-КоА везде, где происходит β-окисление жирных кислот, за исключением определенных обстоятельств в печень. В печени оксалоацетат полностью или частично попадает в глюконеогенный путь во время голодания, голодания, низкоуглеводной диеты, длительных физических упражнений и неконтролируемых сахарный диабет 1 типа. В этих условиях оксалоацетат гидрируется до малат который затем удаляется из митохондрии и превращается в глюкозу в цитоплазма клеток печени, откуда глюкоза попадает в кровь.[1] Таким образом, в печени оксалоацетат недоступен для конденсации с ацетил-КоА, когда значительный глюконеогенез стимулируется низким (или отсутствующим) инсулином и высоким уровнем инсулина. глюкагон концентрации в крови. В этих условиях ацетил-КоА переходит на образование ацетоацетата и бета-гидроксибутирата.[1] Ацетоацетат, бета-гидроксибутират и продукт их самопроизвольного распада, ацетон,[5] известны как кетоновые тела. Кетоновые тела выделяются печенью в кровь. Все клетки с митохондриями могут забирать кетоновые тела из крови и преобразовывать их в ацетил-КоА, который затем может использоваться в качестве топлива в их циклах лимонной кислоты, поскольку никакая другая ткань не может направить свой оксалоацетат в глюконеогенный путь так, как печень делает это. В отличие от свободных жирных кислот кетоновые тела могут пересекать гематоэнцефалический барьер и поэтому доступны в качестве топлива для ячеек Центральная нервная система, действуя как заменитель глюкозы, на которой эти клетки обычно выживают.[1] Возникновение высоких уровней кетоновых тел в крови во время голодания, низкоуглеводной диеты и продолжительных тяжелых физических упражнений может привести к кетозу, а в его крайней форме - неконтролируемому сахарному диабету 1 типа, так как кетоацидоз.

Ацетоацетат имеет очень характерный запах для людей, которые могут обнаружить этот запах, который возникает в дыхании и моче во время кетоза. С другой стороны, большинство людей может чувствовать запах ацетона, чей «сладковато-фруктовый» запах также характерен для дыхания людей, находящихся в состоянии кетоза или, особенно, кетоацидоза.[6]

Использование топлива разными органами

Кетоновые тела могут использоваться в качестве топлива в сердце, мозг и мышца, но не печень. Они дают 2 гуанозинтрифосфат (GTP) и 22 аденозинтрифосфат (АТФ) молекул на молекулу ацетоацетата при окислении в митохондриях. Кетоновые тела транспортируются из печени в другие ткани, где ацетоацетат и β-гидроксибутират могут быть преобразованы в ацетил-КоА с образованием восстанавливающих эквивалентов (НАДН и ФАДН).2) через цикл лимонной кислоты. Хотя это источник кетоновых тел, печень не может использовать их для получения энергии, потому что ей не хватает фермента тиофоразы (β-кетоацил-КоА трансферазы). Ацетон поглощается печенью в низких концентрациях и подвергается детоксикации через путь метилглиоксаля, который заканчивается лактатом. Ацетон в высоких концентрациях, как это может происходить при длительном голодании или кетогенной диете, всасывается клетками за пределами печени и метаболизируется другим путем через пропиленгликоль. Хотя этот путь проходит через другую серию шагов, требующих АТФ, пропиленгликоль в конечном итоге может быть превращен в пируват.[7]

Сердце

Сердце преимущественно использует жирные кислоты в качестве топлива в нормальных физиологических условиях. Однако в кетотических условиях сердце может эффективно использовать кетоновые тела для этой цели.[8]

Мозг

Мозг получает часть своих потребностей в топливе из кетоновых тел, когда глюкоза менее доступна, чем обычно. В случае низкой концентрации глюкозы в крови у большинства других тканей есть альтернативные источники топлива помимо кетоновых тел и глюкозы (например, жирных кислот), но текущие исследования показывают, что мозг имеет обязательную потребность в некоторой глюкозе.[9] После строгого голодание в течение 3 дней мозг получает 25% своей энергии из кетоновых тел.[10] Примерно через 24 дня кетоновые тела становятся основным топливом мозга, составляя до двух третей потребления топлива мозгом.[11] Многие исследования предполагают, что клетки человеческого мозга могут выжить с небольшим количеством глюкозы или без нее, но доказательство этого заключается в том, что этически сомнительный.[11] На начальных стадиях кетоза мозг не сжигает кетоны, поскольку они являются важным субстратом для липидный синтез в мозгу. Кроме того, кетоны, полученные из омега-3 жирные кислоты может уменьшить когнитивное ухудшение в старость.[12]

Кетоз и кетоацидоз

У нормальных людей происходит постоянное производство кетоновых тел печенью и их использование внепеченочными тканями. Концентрация кетоновых тел в крови поддерживается примерно 1 мг / дл. Их экскреция с мочой очень низкая и не определяется обычными анализами мочи (тест Ротеры).[13]

Когда скорость синтеза кетоновых тел превышает скорость утилизации, их концентрация в крови увеличивается; это известно как кетонемия. Далее следует кетонурия - выведение кетоновых тел с мочой. Общая картина кетонемии и кетонурии обычно называется кетозом. Запах ацетоацетата и / или ацетона изо рта - обычное явление при кетозе.

Когда диабетик 1 типа страдает от острого биологического стресса (инфекция, инфаркт или физическая травма) или не вводит достаточное количество инсулина, он может перейти в патологическое состояние. диабетический кетоацидоз. В этих условиях низкий или отсутствующий уровень инсулина в крови в сочетании с неуместно высокими концентрациями глюкагона,[14] заставляют печень производить глюкозу с неоправданно повышенной скоростью, в результате чего ацетил-КоА, образующийся в результате бета-окисления жирных кислот, превращается в кетоновые тела. В результате очень высокий уровень кетоновых тел снижает pH плазмы крови, что рефлекторно заставляет почки выводить мочу с очень высоким уровнем кислоты. Высокий уровень глюкозы и кетонов в крови также пассивно попадает в мочу (неспособность почечных канальцев реабсорбировать глюкозу и кетоны из канальцевой жидкости, подавляемые большими объемами этих веществ, фильтруемых в канальцевую жидкость). Результирующий осмотический диурез глюкозы вызывает удаление воды и электролиты из крови, что может привести к летальному исходу обезвоживание.

У людей, соблюдающих низкоуглеводную диету, также разовьется кетоз. Этот индуцированный кетоз иногда называют пищевой кетоз, но уровень концентрации кетоновых тел порядка 0,5–5 мМ тогда как патологический кетоацидоз 15–25 мМ.

Процесс кетоза в настоящее время исследуется на предмет эффективности в облегчении симптомов Болезнь Альцгеймера.[15]

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ а б c d е ж г час я Страйер, Люберт (1995). Биохимия (Четвертое изд.). Нью-Йорк: W.H. Фримен и компания. С. 510–515, 581–613, 775–778. ISBN  0-7167-2009-4.
  2. ^ Koeslag, J.H .; Ноукс, Т.Д .; Слоан, А. (1980). «Кетоз после тренировки». Журнал физиологии. 301: 79–90. Дои:10.1113 / jphysiol.1980.sp013190. ЧВК  1279383. PMID  6997456.
  3. ^ Мэри К. Кэмпбелл; Шон О. Фаррелл (2006). Биохимия (5-е изд.). Cengage Learning. п.579. ISBN  0-534-40521-5.
  4. ^ а б c Окисление жирных кислот
  5. ^ Кетоновый метаболизм в организме, Университет Ватерлоо
  6. ^ Американская диабетическая ассоциация - кетоацидоз
  7. ^ http://www.epa.gov/iris/toxreviews/0128tr.pdf
  8. ^ Кодде И.Ф., ван дер Сток Дж., Смоленский Р. Т., де Йонг Дж. В. (январь 2007 г.). «Метаболическая и генетическая регуляция предпочтения сердечного энергетического субстрата». Комп. Biochem. Physiol., Part a Mol. Интегр. Физиол. 146 (1): 26–39. Дои:10.1016 / j.cbpa.2006.09.014. PMID  17081788.
  9. ^ Кларк, DD; Соколов, L (1999). Siegel, GJ; Agranoff, BW; Альберс, Р.В. (ред.). Основы нейрохимии: молекулярные, клеточные и медицинские аспекты (6-е изд.). Филадельфия: Липпинкотт-Рэйвен.
  10. ^ Hasselbalch, SG; Кнудсен, GM; Якобсен, Дж; Hageman, LP; Holm, S; Полсон, OB (1994). «Метаболизм мозга при кратковременном голодании у человека». Журнал церебрального кровотока и метаболизма. 14 (1): 125–31. Дои:10.1038 / jcbfm.1994.17. PMID  8263048.
  11. ^ а б Кэхилл Г.Ф. Топливный обмен при голодании. Анну Rev Nutr 2006; 26: 1–22
  12. ^ Freemantle, E .; Vandal, M. N .; Tremblay-Mercier, J .; Tremblay, S. B .; Blachère, J.C .; Bégin, M.E .; Томас Бренна, Дж .; Windust, A .; Куннейн, С. С. (2006). «Жирные кислоты омега-3, энергетические субстраты и функция мозга при старении». Простагландины, лейкотриены и незаменимые жирные кислоты. 75 (3): 213–20. Дои:10.1016 / j.plefa.2006.05.011. PMID  16829066.
  13. ^ Комсток, Джон П .; Гарбер, Алан Дж. (1990). Уокер, Х. Кеннет; Холл, У. Даллас; Херст, Дж. Уиллис (ред.). Клинические методы: история, физикальные и лабораторные исследования (3-е изд.). Бостон: Баттервортс. ISBN  040990077X. PMID  21250091.
  14. ^ Koeslag, J.H .; Saunders, P.T .; Тербланш, Э. (2003). «Тематический обзор: переоценка гомеостата глюкозы в крови, которая всесторонне объясняет комплекс сахарного диабета 2 типа / синдрома X». Журнал физиологии. 549 (Pt 2): 333–346. Дои:10.1113 / jphysiol.2002.037895. ЧВК  2342944. PMID  12717005.
  15. ^ Хендерсон, Сэмюэл Т. (01.07.2008). «Кетоновые тела как терапевтическое средство при болезни Альцгеймера». Нейротерапия. 5 (3): 470–480. Дои:10.1016 / j.nurt.2008.05.004. ISSN  1933-7213. ЧВК  5084248. PMID  18625458.

внешние ссылки