Спасение нуклеотидов - Nucleotide salvage

А путь спасения это путь в котором биологический продукт производится из промежуточных продуктов собственного пути разложения или аналогичного вещества. Термин часто относится к спасение нуклеотидов в частности, в котором нуклеотиды (пурин и пиримидин ) синтезируются из промежуточных продуктов на пути их разложения.

Пути восстановления нуклеотидов используются для восстановления базы и нуклеозиды которые образуются во время деградация из РНК и ДНК. Это важно для некоторых органов, потому что некоторые ткани не могут подвергаться синтез de novo. Затем полученные продукты можно превратить обратно в нуклеотиды. Пути спасения являются мишенями для разработки лекарств, одна семья называется антифолаты.[1]

Ряд других биологически важных веществ, таких как метионин и никотинат, имеют свои собственные пути утилизации частей молекулы.

Субстраты

Путь спасения нуклеотидов требует различных субстратов:

Пиримидины

Уридинфосфорилаза или же пиримидин-нуклеозид фосфорилаза добавляет к свободному основанию рибозо-1-фосфат урацил, формируя уридин. Уридинкиназа (он же уридин-цитидинкиназа ) может тогда фосфорилировать этот нуклеозид в монофосфат уридина (UMP). Киназа UMP / CMP (EC 2.7.4.14 ) может фосфорилировать UMP в уридиндифосфат, который нуклеозид дифосфаткиназа может фосфорилироваться в уридинтрифосфат.

Тимидинфосфорилаза или пиримидин-нуклеозидфосфорилаза добавляет 2-дезокси-альфа-D-рибозо-1-фосфат к тимин, формируя тимидин. Тимидинкиназа может затем фосфорилировать это соединение в тимидинмонофосфат (ТМП). Тимидилаткиназа может фосфорилировать TMP в тимидиндифосфат, которую нуклеозиддифосфаткиназа может фосфорилировать в тимидинтрифосфат.

Нуклеозиды цитидин и дезоксицитидин могут быть спасены по пути урацила путем цитидин дезаминаза, который превращает их в уридин и дезоксиуридин, соответственно. С другой стороны, уридин-цитидинкиназа может фосфорилировать их до цитидин монофосфат (CMP) или дезоксицитидин монофосфат (dCMP). Киназа UMP / CMP может фосфорилировать (d) CMP в цитидин дифосфат или же дезоксицитидин дифосфат, которую нуклеозиддифосфаткиназа может фосфорилировать в цитидинтрифосфат или же дезоксицитидинтрифосфат.

Спасение пиримидин-рибонуклеотидов.

Пурины

Фосфорибозилтрансферазы добавляют активированный рибозо-5-фосфат (Фосфорибозил пирофосфат, PRPP) к основаниям, образуя монофосфаты нуклеозидов. Существует два типа фосфорибозилтрансфераз: аденинфосфорибозилтрансфераза (APRT) и гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансфераза (HGPRT). HGPRT - важный фермент в метаболизме пуринового пути и[2] его недостаток связан с Синдром Леша – Найхана.

Паразит Плазмодий falciparum полагается исключительно на путь спасения пуринов для удовлетворения своих потребностей в пуриновых нуклеотидах.[3][4][5][6] Таким образом, ферменты, составляющие путь спасения пуринов у паразита, являются потенциальными мишенями для открытия лекарств. 5´ нуклеотидазы катализируют гидролиз пуриновых мононуклеотидов до их соответствующих нуклеозидов и фосфатов.[4][5][6] Нуклеозиды захватываются клеткой транспортерами и направляются по пути спасения. Если нуклеозид представляет собой аденозин, на него действуют аденозиндезаминазы, превращающие его в инозин. Этот метаболит, в свою очередь, подвергается действию пуриновой нуклеозидфосфорилазы и превращается в гипоксантин. На гипоксантин воздействует HGXPRT (гипоксантингуанинксантинфосфорибозилтрансфераза) паразита, чтобы преобразовать соответствующее азотистое основание в его монофосфат нуклеотидов, соответственно (то есть IMP, GMP или XMP). Если это ИМФ, на него впоследствии воздействуют аденилосукцинатсинтаза и аденилосукцинатлиаза,[3] в двухэтапном процессе, чтобы преобразовать его в sAMP и AMP соответственно. Напротив, IMP также может подвергаться действию IMP-дегидрогеназы и GMP-синтетазы для преобразования его в GMP.

НуклеооснованиеФерментНуклеотид
гипоксантингипоксантин / гуанинфосфорибозилтрансфераза (HGPRT)IMP
гуанингипоксантин / гуанинфосфорибозилтрансфераза (HGPRT)GMP
аденинаденинфосфорибозилтрансфераза (APRT)AMP

Биосинтез фолиевой кислоты

Тетрагидрофолиевая кислота и его производные продуцируются путями спасения из GTP.[1]

Другие пути спасения

L-метионин спасательный это путь, который регенерирует метионин от его последующих продуктов. Версия пути использует метилтиоаденозин (МТА), образуя так называемый цикл МТА с реакцией его синтеза. Это действие по рециркуляции серы встречается у людей и, кажется, универсально среди аэробных организмов.[7][8]

Никотиновый остаток это процесс регенерации никотинамид аденин динуклеотид из никотиновая кислота. Этот путь важен для контроля уровня окислительный стресс в камерах. Человеческий ген НАПРТ кодирует основной фермент пути.[9] Раковые клетки, которым требуется повышенная потребность в НАД, имеют тенденцию активировать этот путь.[10]

Пути спасения также существуют для керамид, кобаламин, клеточная стенка компоненты и тетрагидробиоптерин у различных организмов.

Рекомендации

  1. ^ а б Компис И.М., Ислам К., Затем Р.Л. (февраль 2005 г.). «Синтез ДНК и РНК: антифолаты». Химические обзоры. 105 (2): 593–620. Дои:10.1021 / cr0301144. PMID  15700958.
  2. ^ Ansari MY, Equbal A, Dikhit MR, Mansuri R, Rana S, Ali V, Sahoo GC, Das P (февраль 2016 г.). «Установление корреляции между тестовым анализом in-silico и in vitro против Leishmania HGPRT к ингибиторам». Международный журнал биологических макромолекул. 83: 78–96. Дои:10.1016 / j.ijbiomac.2015.11.051. PMID  26616453.
  3. ^ а б Булусу В., Сринивасан Б., Бопанна М.П., ​​Баларам Х. (апрель 2009 г.). «Выяснение специфичности субстрата, кинетического и каталитического механизма аденилосукцинатлиазы из Plasmodium falciparum». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Белки и протеомика. 1794 (4): 642–54. Дои:10.1016 / j.bbapap.2008.11.021. PMID  19111634.
  4. ^ а б Сринивасан Б, Баларам Х (2007). «Нуклеотидазы ISN1 и белок суперсемейства HAD: анализ последовательности и структуры in silico». В биологии Silico. 7 (2): 187–93. PMID  17688444.
  5. ^ а б Сринивасан Б., Фоухар Ф., Шукла А., Сампанги С., Кулкарни С., Абашидзе М., Ситараман Дж., Лью С., Мао Л., Актон ТБ, Сяо Р., Эверетт Дж. К., Монтелионе GT, Тонг Л., Баларам Х. (март 2014 г.). «Аллостерическая регуляция и активация субстрата в цитозольной нуклеотидазе II из Legionella pneumophila». Журнал FEBS. 281 (6): 1613–1628. Дои:10.1111 / фев.12727. ЧВК  3982195. PMID  24456211.
  6. ^ а б Шринивасан Б., Кемпайя Нагаппа Л., Шукла А., Баларам Н. (апрель 2015 г.). «Предсказание субстратной специфичности и предварительная кинетическая характеристика гипотетического белка PVX_123945 из Plasmodium vivax». Экспериментальная паразитология. 151-152: 56–63. Дои:10.1016 / j.exppara.2015.01.013. PMID  25655405.
  7. ^ Альберс, Э (декабрь 2009 г.). «Метаболические характеристики и важность универсального пути восстановления метионина, рециркулирующего метионин из 5'-метилтиоаденозина». IUBMB Life. 61 (12): 1132–42. Дои:10.1002 / iub.278. PMID  19946895.
  8. ^ Сековска, А; Ашида, Н; Данчин А (январь 2019). «Пересмотр пути спасения метионина и его паралогов». Микробная биотехнология. 12 (1): 77–97. Дои:10.1111/1751-7915.13324. ЧВК  6302742. PMID  30306718.
  9. ^ Hara, N; Ямада, К. Шибата, Т; Осаго, H; Хашимото, Т; Цучия, М. (24 августа 2007 г.). «Повышение клеточных уровней НАД никотиновой кислотой и участие фосфорибозилтрансферазы никотиновой кислоты в клетках человека». Журнал биологической химии. 282 (34): 24574–82. Дои:10.1074 / jbc.M610357200. PMID  17604275.
  10. ^ Дуарте-Перейра, S; Перейра-Кастро, I; Сильва, СС; Correia, MG; Нето, С; да Коста, LT; Аморим, А; Сильва, РМ (12 января 2016 г.). «Обширная регуляция экспрессии никотинатфосфорибозилтрансферазы (NAPRT) в тканях и опухолях человека». Oncotarget. 7 (2): 1973–83. Дои:10.18632 / oncotarget.6538. ЧВК  4811510. PMID  26675378.

Смотрите также