Уратоксидаза - Urate oxidase

UOX
Идентификаторы
ПсевдонимыUOX, UOXP, URICASE, уратоксидаза, уратоксидаза (псевдоген)
Внешние идентификаторыГенные карты: UOX
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

391051

н / д

Ансамбль

ENSG00000240520

н / д

UniProt

н / д

н / д

RefSeq (мРНК)

н / д

н / д

RefSeq (белок)

н / д

н / д

Расположение (UCSC)н / дн / д
PubMed поиск[1]н / д
Викиданные
Просмотр / редактирование человека

Фермент уратоксидаза (UO), уриказа или же фактор-независимая уратгидроксилаза, отсутствует у человека, катализирует окисление из мочевая кислота к 5-гидроксиизоурат:[2]

Мочевая кислота + O2 + H2O → 5-гидроксиизоурат + ЧАС2О2
5-гидроксиизоурат + H2O → аллантоин + CO2
Мочевая кислота
5-гидроксиизоурат
Аллантоин

Структура

Уратоксидаза в основном локализована в печени, где она образует большое электронно-плотное паракристаллическое ядро ​​во многих случаях. пероксисомы.[3] Фермент существует в виде тетрамера идентичных субъединиц, каждая из которых содержит возможный сайт связывания меди 2 типа.[4]

Уратоксидаза - это гомотетрамерный фермент, содержащий четыре идентичных активных центра, расположенных на границах раздела между его четырьмя субъединицами. UO из A. flavus состоит из 301 остатка и имеет молекулярную массу 33438 дальтон. Он уникален среди оксидазы в том, что он не требует атома металла или органического кофактора для катализ. Анализ последовательности нескольких организмов определил, что существует 24 аминокислоты, которые являются консервативными, и из них 15 вовлечены в активный сайт.

фактор-независимая уратгидроксилаза
Идентификаторы
Номер ЕС1.7.3.3
Количество CAS9002-12-4
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
БРЕНДАBRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
PDB структурыRCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmiGO / QuickGO
Уриказа
Идентификаторы
СимволУриказа
PfamPF01014
ИнтерПроIPR002042
PROSITEPDOC00315
SCOP21uox / Объем / СУПФАМ

Механизм реакции

Уратоксидаза является первым из трех ферментов, преобразующих мочевую кислоту в S - (+) - аллантоин. После превращения мочевой кислоты в 5-гидроксиизоурат с помощью уратоксидазы 5-гидроксиизоурат (HIU) превращается в 2-оксо-4-гидрокси-4-карбокси-5-уреидоимидазолин (OHCU) с помощью HIU. гидролаза, а затем к S - (+) - аллантоину путем 2-оксо-4-гидрокси-4-карбокси-5-уреидоимидазолиндекарбоксилаза (Декарбоксилаза OHCU). Без гидролазы HIU и декарбоксилазы OHCU HIU спонтанно распадается на рацемический аллантоин.[5]

Внутри активного центра уратоксидазы есть каталитический сайт, который удерживает мочевую кислоту и ее аналоги в одной ориентации, и общий каталитический сайт, где последовательно движутся кислород, вода и перекись водорода. Этот механизм аналогичен механизму каталаза, который превращает перекись водорода обратно в кислород, а также последовательно пропускает перекись водорода и воду через общий каталитический центр.[6] Рентгеновская кристаллография показал, что мочевая кислота сначала связывается с активным центром как моноанион, а затем депротонируется до дианиона. Дианион стабилизируется Arg 176 и Gln 228 фермента.[7] Впоследствии кислород примет пару электронов из дианиона мочевой кислоты и превратится в перекись водорода, которая заменяется водой, которая выполняет нуклеофильную атаку на промежуточное соединение с образованием 5-гидроксиизоурата.[8]

Известно, что уратоксидаза ингибируется как цианид и хлористый ионы. Это происходит из-за взаимодействия π-аниона между ингибитором и субстратом мочевой кислоты.[9]

Значение отсутствия у людей

Уратоксидаза содержится почти во всех организмах, начиная с бактерии к млекопитающие, но это неактивный у людей и некоторых других человекообразных обезьян, потерявшихся в примат эволюция.[4] Это означает, что вместо производства аллантоин как конечный продукт пурин окисление, путь заканчивается мочевой кислотой. Это приводит к тому, что у людей уровень уратов в крови намного выше и варьируется в большей степени, чем у большинства других млекопитающих.[10]

Генетически потеря функции уратоксидазы у человека была вызвана двумя нонсенс-мутациями в кодонах 33 и 187 и аберрантным сайтом сплайсинга.[11]

Было высказано предположение, что потеря уратоксидазы экспрессия гена было выгодно гоминиды, поскольку мочевая кислота является мощным антиоксидант и поглотитель синглетного кислорода и радикалы. Его наличие обеспечивает защиту организма от окислительный повреждения, тем самым продлевая жизнь и снижая повозрастную заболеваемость раком.[12]

Однако мочевая кислота играет сложную физиологическую роль в нескольких процессах, включая воспаление и сигнализация опасности,[13] а современные диеты, богатые пуринами, могут привести к гиперурикемия, что связано со многими заболеваниями, включая повышенный риск развития подагра.[10]

Актуальность болезни

Уратоксидаза сформулирована как белковый препарат (расбуриказа ) для лечения острого гиперурикемия у пациентов, получающих химиотерапия. А ПЭГилированный форма уратоксидазы, пеглотиказа, был одобрен FDA в 2010 году для лечения хронической подагры у взрослых пациентов, невосприимчивых к «традиционной терапии».[14]

Дети с неходжкинской лимфомы (НХЛ), особенно с Лимфома Беркитта и B-клетки острый лимфобластный лейкоз (B-ALL), часто испытывают синдром лизиса опухоли (TLS), который происходит, когда разрушение опухолевых клеток химиотерапией высвобождает мочевую кислоту и вызывает образование кристаллов мочевой кислоты в почечные канальцы и сборные каналы. Это может привести к почечная недостаточность и даже смерть. Исследования показывают, что пациентам с высоким риском развития TLS может быть полезно введение уратоксидазы.[15] Однако у людей отсутствует последующий фермент HIU-гидроксилаза в пути разложения мочевой кислоты до аллантоина, поэтому длительная терапия уратоксидазой потенциально может иметь вредные последствия из-за токсических эффектов HIU.[16]

Более высокий уровень мочевой кислоты также был связан с эпилепсия. Однако на моделях мышей было обнаружено, что нарушение уратоксидазы на самом деле снижает возбудимость мозга и подверженность судорогам.[17]

Болезнь трансплантат против хозяина (GVHD) часто является побочным эффектом аллогенного трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), управляемая донором Т-клетки разрушение тканей хозяина. Было показано, что мочевая кислота увеличивает ответ Т-клеток, поэтому клинические испытания показали, что уратоксидазу можно вводить для снижения уровня мочевой кислоты у пациента и последующего уменьшения вероятности РТПХ.[18]

В бобовых

UO также является важным ферментом в пути уреидов, где азотфиксация возникает в корневых узелках бобовые. Фиксированный азот превращается в метаболиты которые транспортируются от корней по всему растению, чтобы обеспечить необходимый азот для аминокислота биосинтез.

В бобовых культурах обнаруживаются 2 формы уриказы: в корнях - тетрамерная форма; а в неинфицированных клетках корневых клубеньков - мономерная форма, играющая важную роль в азотфиксации.[19]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  2. ^ Мотодзима К., Каная С., Гото С. (ноябрь 1988 г.). «Клонирование и анализ последовательности кДНК уриказы печени крысы». Журнал биологической химии. 263 (32): 16677–81. PMID  3182808.
  3. ^ Мотодзима К., Гото С. (май 1990 г.). «Организация хромосомного гена уриказы крысы сильно отличается от организации соответствующего гена растения». Письма FEBS. 264 (1): 156–8. Дои:10.1016 / 0014-5793 (90) 80789-Л. PMID  2338140. S2CID  36132942.
  4. ^ а б Wu XW, Lee CC, Muzny DM, Caskey CT (декабрь 1989 г.). «Уратоксидаза: первичная структура и эволюционные последствия». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 86 (23): 9412–6. Bibcode:1989PNAS ... 86.9412 Вт. Дои:10.1073 / пнас.86.23.9412. ЧВК  298506. PMID  2594778.
  5. ^ Рамаццина И., Фолли С., Секки А., Берни Р., Перкудани Р. (март 2006 г.). «Завершение пути деградации мочевой кислоты посредством филогенетического сравнения полных геномов». Природа Химическая Биология. 2 (3): 144–8. Дои:10.1038 / nchembio768. PMID  16462750. S2CID  13441301.
  6. ^ Габисон Л., Пранге Т., Коллок'х Н., Эль Хаджи М., Кастро Б., Чиадми М. (июль 2008 г.) «Структурный анализ уратоксидазы в комплексе с ее природным субстратом, ингибируемым цианидом: механистические последствия». BMC Структурная биология. 8: 32. Дои:10.1186/1472-6807-8-32. ЧВК  2490695. PMID  18638417.
  7. ^ Colloc'h N, el Hajji M, Bachet B, L'Hermite G, Schiltz M, Prangé T., Castro B., Mornon JP (ноябрь 1997 г.). "Кристаллическая структура комплекса ингибитора уратоксидазы лекарственного препарата белка при разрешении 2,05 А". Структурная биология природы. 4 (11): 947–52. Дои:10.1038 / nsb1197-947. PMID  9360612. S2CID  1282767.
  8. ^ Оксанен Э., Блейкли М.П., ​​Эль-Хаджи М., Райд Ю., Будаёва-Спано М. (23.01.2014). «Нейтронная структура уратоксидазы решает давнюю механистическую загадку и обнаруживает неожиданные изменения в протонировании». PLOS ONE. 9 (1): e86651. Bibcode:2014PLoSO ... 986651O. Дои:10.1371 / journal.pone.0086651. ЧВК  3900588. PMID  24466188.
  9. ^ Estarellas C, Frontera A, Quiñonero D, Deyà PM (январь 2011 г.). «Соответствующие π анион-взаимодействия в биологических системах: случай уратоксидазы». Angewandte Chemie. 50 (2): 415–8. Дои:10.1002 / anie.201005635. PMID  21132687.
  10. ^ а б Итак, А, Торенс Б. (июнь 2010 г.). «Транспорт мочевой кислоты и болезнь». Журнал клинических исследований. 120 (6): 1791–9. Дои:10.1172 / JCI42344. ЧВК  2877959. PMID  20516647.
  11. ^ Wu XW, Muzny DM, Lee CC, Caskey CT (январь 1992 г.). «Два независимых мутационных события в потере уратоксидазы во время эволюции гоминоидов». Журнал молекулярной эволюции. 34 (1): 78–84. Bibcode:1992JMolE..34 ... 78 Вт. Дои:10.1007 / BF00163854. PMID  1556746. S2CID  33424555.
  12. ^ Эймс Б.Н., Кэткарт Р., Швиерс Э., Хохштейн П. (ноябрь 1981 г.). «Мочевая кислота обеспечивает антиоксидантную защиту человека от старения и рака, вызванного окислителями и радикалами: гипотеза». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 78 (11): 6858–62. Bibcode:1981PNAS ... 78.6858A. Дои:10.1073 / пнас.78.11.6858. ЧВК  349151. PMID  6947260.
  13. ^ Гэми-Оскуие Ф., Ши Й. (апрель 2011 г.). «Роль мочевой кислоты как эндогенного сигнала опасности для иммунитета и воспаления». Текущие отчеты ревматологии. 13 (2): 160–6. Дои:10.1007 / s11926-011-0162-1. ЧВК  3093438. PMID  21234729.
  14. ^ «Пакет одобрения лекарственного средства пеглотиказы». США FDA. Получено 15 мая 2017.
  15. ^ Wössmann W, Schrappe M, Meyer U, Zimmermann M, Reiter A (март 2003 г.). «Заболеваемость синдромом лизиса опухоли у детей с поздней стадией лимфомы / лейкемии Беркитта до и после введения профилактического применения уратоксидазы». Анналы гематологии. 82 (3): 160–5. Дои:10.1007 / s00277-003-0608-2. PMID  12634948. S2CID  27279071.
  16. ^ Стивенсон WS, Hyland CD, Zhang JG, Morgan PO, Willson TA, Gill A, Hilton AA, Viney EM, Bahlo M, Masters SL, Hennebry S, Richardson SJ, Nicola NA, Metcalf D, Hilton DJ, Робертс AW, Александр WS (Сентябрь 2010 г.). «Дефицит 5-гидроксиизоуратгидролазы вызывает гепатомегалию и гепатоцеллюлярную карциному у мышей». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 107 (38): 16625–30. Bibcode:2010PNAS..10716625S. Дои:10.1073 / pnas.1010390107. ЧВК  2944704. PMID  20823251.
  17. ^ Thyrion L, Portelli J, Raedt R, Glorieux G, Larsen LE, Sprengers M, Van Lysebettens W., Carrette E, Delbeke J, Vonck K, Boon P (июль 2016 г.). «Нарушение, но не сверхэкспрессия уратоксидазы изменяет предрасположенность мышей к судорогам, вызванным пентилентетразолом и пилокарпином». Эпилепсия. 57 (7): e146-50. Дои:10.1111 / epi.13410. PMID  27158916.
  18. ^ Yeh AC, Brunner AM, Spitzer TR, Chen YB, Coughlin E, McAfee S, Ballen K, Attar E, Caron M, Preffer FI, Yeap BY, Dey BR (май 2014 г.). «Фаза I исследования уратоксидазы в уменьшении острого заболевания трансплантат против хозяина после трансплантации миелоаблативных аллогенных стволовых клеток». Биология трансплантации крови и костного мозга. 20 (5): 730–4. Дои:10.1016 / j.bbmt.2014.02.003. PMID  24530972.
  19. ^ Нгуен Т., Зелеховска М., Фостер В., Бергманн Х., Верма Д.П. (август 1985 г.). «Первичная структура гена нодулина-35 сои, кодирующего уриказу II, локализованного в пероксисомах неинфицированных клеток клубеньков». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 82 (15): 5040–4. Bibcode:1985PNAS ... 82.5040N. Дои:10.1073 / пнас.82.15.5040. ЧВК  390494. PMID  16593585.
Эта статья включает текст из общественного достояния Pfam и ИнтерПро: IPR002042