Дигидрооротатдегидрогеназа - Википедия - Dihydroorotate dehydrogenase

Смотрите также: Дигидрооротатдегидрогеназа (хинон)
Дигидрооротатоксидаза
6cjf.jpg
Мономер дигидрооротатдегидрогеназы + ингибитор, человек
Идентификаторы
Номер ЕС1.3.5.2
Количество CAS9029-03-2
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
БРЕНДАBRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
PDB структурыRCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmiGO / QuickGO
1f76.gif
Дигидрооротатдегидрогеназа из Кишечная палочка
Идентификаторы
СимволDHO_dh
PfamPF01180
ИнтерПроIPR001295
PROSITEPDOC00708
SCOP21дор / Объем / СУПФАМ
OPM суперсемейство56
Белок OPM1 вакуум
CDDcd02810
Мембранома250
Дигидрооротатдегидрогеназа человека
Идентификаторы
СимволДХОД
Ген NCBI1723
HGNC2867
OMIM126064
PDB1D3G
RefSeqNM_001361
UniProtQ02127
Прочие данные
Номер ЕС1.3.3.1
LocusChr. 16 q22

Дигидрооротатдегидрогеназа (ДХОД) является фермент что у людей кодируется ДХОД ген на хромосоме 16. Белок, кодируемый этим геном катализирует четвертый ферментативный этап, убихинон -опосредованный окисление из дигидрооротат к ругать, in de novo биосинтез пиримидина. Этот белок представляет собой митохондриальный белок, расположенный на внешней поверхности внутренняя митохондриальная мембрана (IMM).[1] Ингибиторы этого фермента используются для лечения аутоиммунные заболевания Такие как ревматоидный артрит.[2]

Структура

ДХОД может варьироваться в кофактор содержание, олигомерное состояние, субклеточная локализация, и мембрана ассоциация. Общее выравнивание последовательностей этих вариантов DHODH представляет два класса DHODH: цитозольный Класс 1 и мембраносвязанный класс 2. В классе 1 ДГОДГ a базовый цистеин остаток катализирует окисление реакции, тогда как в классе 2 серин выполняет эту каталитическую функцию. Структурно ДГОДГ класса 1 также можно разделить на два подкласса, один из которых образует гомодимеры и использует фумарат как его акцептор электронов, а другой, который образует гетеротетрамеры и использует НАД + как его акцептор электронов. Этот второй подкласс содержит дополнительную субъединицу (PyrK), содержащую железо-серный кластер и флавинаденин динуклеотид (FAD). Между тем, DHODH класса 2 используют коэнзим Q /убихиноны для них окислитель.[2]

В высшем эукариоты, этот класс DHODH содержит N-концевой двудольный сигнал, содержащий катионный, амфипатический митохондриальный последовательность нацеливания около 30 остатков и гидрофобный трансмембранный последовательность. Последовательность нацеливания отвечает за локализация к IMM, возможно, из-за набора импортного аппарата и посредничества ΔΨ -автомобиль по внутреннему и внешние митохондриальные мембраны, в то время как трансмембранная последовательность важна для ее вставки в IMM.[2][3] Эта последовательность смежна с парой α-спирали, α1 и α2, которые соединены короткой петлей. Вместе эта пара образует гидрофобную воронку, которая, как предполагается, служит местом вставки для убихинон, в сочетании с FMN переплетная полость на C-терминал.[2] Два терминальных домена напрямую связаны расширенной петлей. С-концевой домен является большим из двух и складывается в консервативную α / β-цилиндрическую структуру с ядром из восьми параллельных β-тяжи окружен восемью α-спиралями.[2][4]

Функция

ДГОДГ человека является повсеместным FMN флавопротеин. У бактерий (ген pyrD) он расположен на внутренней стороне цитозольная мембрана. У некоторых дрожжей, например у Saccharomyces cerevisiae (ген URA1), это цитозольный белок, тогда как у других эукариот он обнаружен в митохондриях.[5] Это также единственный фермент в пути биосинтеза пиримидина, расположенный в митохондриях, а не в цитозоле.[4]

Как фермент, связанный с электронная транспортная цепь, DHODH связывает митохондриальную биоэнергетику, пролиферацию клеток, продукцию ROS и апоптоз в определенных типах клеток. Истощение DHODH также привело к увеличению продукции ROS, снижению мембранного потенциала и замедлению роста клеток.[4] Кроме того, из-за его роли в Синтез ДНК, ингибирование DHODH может обеспечить средства для регулирования транскрипционное удлинение.[6]

Механизм

У млекопитающих DHODH катализирует четвертую стадию биосинтеза пиримидина de novo, которая включает опосредованное убихиноном окисление дигидрооротата до оротата и восстановление FMN до дигидрофлавинмононуклеотида (FMNH2):

(S) -дигидрооротат + O2 оротат + H2О2

Конкретный механизм для дегидрирование дигидрооротовой кислоты с помощью DHODH различается между двумя классами DHODH. ДГОДГ класса 1 следуют согласованному механизму, в котором две связи C – H дигидрооротиновой кислоты разрываются согласованно. ДГОДГ класса 2 действуют по ступенчатому механизму, в котором разрыв связей C – H предшествует разрыву связей. уравновешивание из иминий в оротовая кислота.[2]

Ингибиторы

Клиническое значение

Иммуномодулирующие препараты терифлуномид и лефлуномид было показано, что ингибирует ДГОДГ. DHODH человека имеет два домена: альфа / бета-бочкообразный домен, содержащий активный сайт, и альфа-спиральный домен, который формирует отверстие туннеля, ведущего к активному сайту. Было показано, что лефлуномид связывается в этом туннеле.[7] Лефлуномид используется для лечения ревматоидного и псориатический артрит, а также рассеянный склероз.[2][7] Его иммунодепрессивные эффекты были приписаны истощению запасов пиримидина для Т-клетки или к более сложным интерферон или же интерлейкин -опосредованные пути, но, тем не менее, требуют дальнейших исследований.[2]

Кроме того, DHODH может играть роль в ретиноидном N- (4-гидроксифенил) ретинамиде (4HPR ) -опосредованный рак подавление. Подавление активности ДГОДГ терифлуномидом или экспрессии РНК-интерференция привело к сокращению ROS образование и, следовательно, апоптоз трансформированной кожи и предстательная железа эпителиальный клетки.[8]

Было показано, что мутации в этом гене вызывают Синдром Миллера, также известный как синдром Джини-Видеманна, синдром Вильдерванка-Смита или постаксиальный акрофациальный дистоз.[9][10]

Взаимодействия

ДГОДГ связывается со своим кофактором FMN вместе с убихиноном, чтобы катализировать окисление дигидрооротата до оротата.[2]

Модельные организмы

Модельные организмы были использованы при изучении функции ДГОДГ. Условный нокаутирующая мышь линия называется Dhodhtm1b (EUCOMM) Wtsi был создан на Wellcome Trust Sanger Institute.[11] Самцы и самки животных прошли стандартизованный фенотипический скрининг[12] для определения последствий удаления.[13][14][15][16] Проведены дополнительные проверки: - Углубленное иммунологическое фенотипирование[17]

Рекомендации

  1. ^ «Ген Entrez: дигидрооротатдегидрогеназа DHODH (хинон)».
  2. ^ а б c d е ж грамм час я Munier-Lehmann H, Vidalain PO, Tangy F, Janin YL (апрель 2013 г.). «О дигидрооротатдегидрогеназах, их ингибиторах и применениях». Журнал медицинской химии. 56 (8): 3148–67. Дои:10.1021 / jm301848w. PMID  23452331.
  3. ^ Ролз Дж., Кнехт В., Дикерт К., Лилл Р., Лёффлер М. (апрель 2000 г.). «Требования к импорту в митохондрии и локализации дигидрооротатдегидрогеназы». Европейский журнал биохимии / FEBS. 267 (7): 2079–87. Дои:10.1046 / j.1432-1327.2000.01213.x. PMID  10727948.
  4. ^ а б c Фанг Дж., Утиуми Т., Яги М., Мацумото С., Амамото Р., Такадзаки С., Ямаза Х., Нонака К., Кан Д. (5 февраля 2013 г.). «Дигидро-оротатдегидрогеназа физически связана с респираторным комплексом, и ее потеря приводит к митохондриальной дисфункции». Отчеты по бионауке. 33 (2): e00021. Дои:10.1042 / BSR20120097. ЧВК  3564035. PMID  23216091.
  5. ^ Надь М., Лакрут Ф., Томас Д. (октябрь 1992 г.). «Дивергентная эволюция биосинтеза пиримидина между анаэробными и аэробными дрожжами». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 89 (19): 8966–70. Дои:10.1073 / пнас.89.19.8966. ЧВК  50045. PMID  1409592.
  6. ^ White RM, Чех Дж., Ratanasirintrawoot S, Lin CY, Rahl PB, Burke CJ и др. (Март 2011 г.). «ДГОДГ модулирует удлинение транскрипции в нервном гребне и меланоме». Природа. 471 (7339): 518–22. Дои:10.1038 / природа09882. ЧВК  3759979. PMID  21430780.
  7. ^ а б Лю С., Нейдхардт Е.А., Гроссман Т.Х., Окаин Т., Кларди Дж. (Январь 2000 г.). «Структуры дигидрооротатдегидрогеназы человека в комплексе с антипролиферативными агентами». Структура. 8 (1): 25–33. Дои:10.1016 / S0969-2126 (00) 00077-0. PMID  10673429.
  8. ^ Привет Н., Чен П., Кепа Дж. Дж., Бушмен Л. Р., Ширн С. (июль 2010 г.). «Дигидрооротатдегидрогеназа необходима для индуцированного N- (4-гидроксифенил) ретинамидом образования активных форм кислорода и апоптоза». Свободная радикальная биология и медицина. 49 (1): 109–16. Дои:10.1016 / j.freeradbiomed.2010.04.006. ЧВК  2875309. PMID  20399851.
  9. ^ Нг С.Б., Бэкингем К.Дж., Ли С., Бигхэм А.В., Табор Г.К., Дент К.М., Хафф С.Д., Шеннон П.Т., Джабс Е.В., Никерсон Д.А., Шендур Дж., Бамшад М.Дж. (январь 2010 г.). «Секвенирование экзома определяет причину менделевского расстройства». Природа Генетика. 42 (1): 30–5. Дои:10,1038 / нг.499. ЧВК  2847889. PMID  19915526.
  10. ^ Фанг Дж., Учиуми Т., Яги М., Мацумото С., Амамото Р., Сайто Т., Такадзаки С., Канки Т., Ямаза Х., Нонака К., Кан Д. (декабрь 2012 г.). «Нестабильность белка и функциональные дефекты, вызванные мутациями дигидрооротатдегидрогеназы у пациентов с синдромом Миллера». Отчеты по бионауке. 32 (6): 631–9. Дои:10.1042 / BSR20120046. ЧВК  3497730. PMID  22967083.
  11. ^ Гердин А.К. (2010). «Программа генетики мыши Сэнгера: характеристика мышей с высокой пропускной способностью». Acta Ophthalmologica. 88: 925–7. Дои:10.1111 / j.1755-3768.2010.4142.x. S2CID  85911512.
  12. ^ а б «Международный консорциум по фенотипированию мышей».
  13. ^ Скарнес В.К., Розен Б., Вест А.П., Кутсуракис М., Бушелл В., Айер В., Мухика А.О., Томас М., Харроу Дж., Кокс Т., Джексон Д., Северин Дж., Биггс П., Фу Дж., Нефедов М., де Йонг П.Дж., Стюарт AF, Брэдли А. (июнь 2011 г.). «Ресурс условного нокаута для полногеномного исследования функции генов мыши». Природа. 474 (7351): 337–42. Дои:10.1038 / природа10163. ЧВК  3572410. PMID  21677750.
  14. ^ Долгин Э (июнь 2011 г.). "Библиотека мыши настроена на нокаут". Природа. 474 (7351): 262–3. Дои:10.1038 / 474262a. PMID  21677718.
  15. ^ Коллинз Ф.С., Россант Дж., Вурст В. (январь 2007 г.). «Мышь по всем причинам». Клетка. 128 (1): 9–13. Дои:10.1016 / j.cell.2006.12.018. PMID  17218247. S2CID  18872015.
  16. ^ White JK, Gerdin AK, Karp NA, Ryder E, Buljan M, Bussell JN, et al. (Июль 2013 г.). «Полногеномное поколение и систематическое фенотипирование мышей с нокаутом открывает новые роли для многих генов». Клетка. 154 (2): 452–64. Дои:10.1016 / j.cell.2013.06.022. ЧВК  3717207. PMID  23870131.
  17. ^ а б «Консорциум иммунофенотипирования инфекций и иммунитета (3i)».

дальнейшее чтение

внешняя ссылка

Эта статья включает текст из общественного достояния Pfam и ИнтерПро: IPR001295