Альфа-галактозидаза - Википедия - Alpha-galactosidase

Эта статья про фермент. Для углеводов, обычно называемых «альфа-гал», см. Галактоза-альфа-1,3-галактоза.
Семейство альфа-галактозидаз
Идентификаторы
ПсевдонимыIPR035373мелибиазаальфа-галактозидазагалактозидаза альфа-D-галактозидаза
Внешние идентификаторыГенные карты: [1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

н / д

н / д

Ансамбль

н / д

н / д

UniProt

н / д

н / д

RefSeq (мРНК)

н / д

н / д

RefSeq (белок)

н / д

н / д

Расположение (UCSC)н / дн / д
PubMed поискн / дн / д
Викиданные
Просмотр / редактирование человека
альфа-галактозидаза
3a5v.jpg
Тетрамер альфа-галактозидазы, Mortierella vinacea
Идентификаторы
Номер ЕС3.2.1.22
Количество CAS9025-35-8
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
БРЕНДАBRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
PDB структурыRCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmiGO / QuickGO

Альфа-галактозидаза (α-GAL, также известный как α-GAL A; E.C. 3.2.1.22) является гликозид гидролаза фермент который гидролизует концевой альфа-галактозил части из гликолипидов и гликопротеинов. Гликозидаза - важный класс ферментов, катализирующих многие катаболические процессы, включая расщепление гликопротеинов, гликолипидов и полисахаридов. В частности, α-GAL катализирует удаление концевой α-галактозы из олигосахаридов.[1]

Фермент кодируется GLA ген.[2] Два рекомбинантный формы человеческой альфа-галактозидазы называются агалсидаза альфа (ГОСТИНИЦА ) и агалсидаза бета (ГОСТИНИЦА). Форма, полученная из плесени, является основным ингредиентом добавок для удаления газов.

Функция

Этот фермент представляет собой гомодимерный гликопротеин, который гидролизует концевые альфа-галактозильные фрагменты из гликолипидов и гликопротеинов. Преимущественно гидролизует керамид тригексозид, и он может катализировать гидролиз мелибиоза на галактозу и глюкозу.

α-GAL удаляет концевую α-галактозу

Механизм реакции

Механизм реакции двойного вытеснения каталитического действия α-GAL.Лиганд (черный), связанный с активным центром фермента (синий). Два ключевых аминокислотных остатка в активном сайте - это Asp-170 и Asp-231. Во-первых, Asp-170 выполняет нуклеофильную атаку на гликозидную связь, чтобы высвободить концевую молекулу α-галактозы из лиганда. Затем Asp-231 служит кислотой для удаления протона из воды, делая ее более нуклеофильной для атаки комплекса галактоза-Asp и высвобождения α-галактозы из активного центра.[3][4][5]

Актуальность болезни

Болезнь Фабри

Признаки и симптомы

Дефекты α-GAL человека приводят к Болезнь Фабри, редкий лизосомное нарушение накопления и сфинголипидоз это является результатом неспособности катаболизировать α-D-галактозилгликолипидные фрагменты.[6] Характерные признаки включают эпизоды боли в руках и ногах (акропаретезия ), темно-красные пятна на коже (ангиокератома ), снижение потоотделения (гипогидроз ), снижение зрения (помутнение роговицы), желудочно-кишечные проблемы, потеря слуха, тиннитус и т. д. Осложнения этого заболевания могут быть опасными для жизни и могут включать прогрессирующее поражение почек, сердечный приступ и инсульт. Это заболевание может иметь позднее начало и поражать только сердце или почки.[7]

Болезнь Фабри является Х-сцепленное заболевание, затрагивая 1 из 40 000 мужчин. Однако, в отличие от других заболеваний, связанных с Х-хромосомой, это состояние также создает серьезные проблемы со здоровьем для женщин, несущих только 1 копию дефектного гена GLA. Эти женщины могут испытывать множество классических симптомов заболевания, включая проблемы с сердцем и почками. Однако небольшое количество самок, несущих только одну копию мутировавшего гена GLA, никогда не проявляет никаких симптомов Болезнь Фабри.

Причина

Мутации гена GLA, кодирующего α-GAL, могут привести к полной потере функции фермента. α-GAL - это лизосомальный белок, ответственный за расщепление глоботриаозилцерамид, это жировое вещество, в котором хранятся различные типы клеток сердца и почек.[8] Когда глоботриаозилцерамид не катаболизируется должным образом, он накапливается в клетках, выстилающих кровеносные сосуды кожи, клетках почек, сердца и нервной системы. В результате признаки и симптомы Болезнь Фабри начинают проявляться.[7]

Структура глоботриаозилцерамида

Уход

Есть два варианта лечения болезни Фабри: заместительная терапия рекомбинантными ферментами и фармакологическая терапия шаперонами.

Рекомбинантная заместительная ферментная терапия (RERT)

RERT был одобрен для лечения болезни Фабри в США в 2003 году.[9][10][11]

Два рекомбинантная ферментная заместительная терапия доступны для функциональной компенсации дефицита альфа-галактозидазы. Агалсидаза альфа и бета являются рекомбинантный формы человеческого фермента α-галактозидазы А, и обе имеют ту же аминокислотную последовательность, что и нативный фермент. Агалсидаза альфа и бета различаются структурой своих олигосахарид боковые цепи.[12]

У пациентов с болезнью Фабри у 88% пациентов развивается IgG антитела по отношению к введенному рекомбинантному ферменту, поскольку он чужероден их иммунной системе. Один из предлагаемых подходов к решению этой проблемы включает преобразование паралогичный фермент α-НАГАЛ (NAGA) в тот, который обладает активностью α-GAL. Поскольку у пациентов все еще есть функциональный ген NAGA, их иммунная система не будет вырабатывать антитела NAGA.[13]

Агалсидаза альфа

Фармацевтическая компания Шир производит агалсидазу альфа (МНН) под торговое наименование Replagal как лечение болезни Фабри,[14] и получил разрешение на продажу в ЕС в 2001 году.[15] Для Соединенных Штатов было подано одобрение FDA.[16] Однако в 2012 году Shire отозвала свою заявку на одобрение в США, сославшись на то, что перед одобрением агентству потребуются дополнительные клинические испытания.[17]

Агалсидаза бета

Фармацевтическая компания Genzyme производит синтетическую агалсидазу бета (INN) под торговым названием Fabrazyme для лечения болезни Фабри. В 2009 году заражение на предприятии Genzyme Олстон, Массачусетс Растение вызвало нехватку Фабразима во всем мире, и запасы были нормированы для пациентов в размере одной трети рекомендуемой дозы. Некоторые пациенты подали прошение о нарушении патента компании на лекарство в соответствии с положениями закона о марше. Закон Бэя – Доула.[16]

Фармакологическая шаперонная терапия
Шаперонный способ действия[18][19]

Пациенты Fabry, у которых проявляются неврологические симптомы, не могут получать RERT, потому что рекомбинантные ферменты обычно не могут проходить через гематоэнцефалический барьер. Таким образом, используется более подходящее альтернативное лечение: фармакологическое сопровождающий терапия.

Было показано, что более мощный конкурентные ингибиторы фермента может действовать как более мощный химический шаперон для соответствующего мутантного фермента, который не может поддерживать правильную укладку и конформацию, несмотря на его неповрежденный активный сайт. Эти химические шапероны связываются с активный сайт мутантного фермента, который может способствовать правильной укладке и стабилизации мутантного фермента. Таким образом, это приводит к функциональным мутантным ферментам, которые не будут разлагаться через убиквитин-протеасома путь.

1-дезоксигалактоноджиримицин (DGJ), как было показано, является мощным конкурентным ингибитором α-GAL и эффективным шапероном для Болезнь Фабри, увеличивая внутриклеточную активность α-GAL в 14 раз.[20][21]

Изменение группы крови B на группу O

α-GAL, известный как Б-цим в этом контексте также продемонстрировала свою способность конвертировать группа крови человека B к группа крови человека O, который можно переливать пациентам всех групп крови по классификации групп крови ABO. Текущий используемый B-zyme происходит от Bacteroides fragilis.[19] Идея обеспечения кровоснабжения в медицинских учреждениях с преобразованием всех не-O-единиц в O-единицы достигается с помощью технологии ферментативного преобразования в группу O, впервые разработанной в 1982 году.[22]

Преимущества

Банк крови с кровью ECO демонстрирует следующие преимущества:[23]

  • Совместим с пациентами всех групп крови и может их переливать
  • Снижение спроса на определенные группы крови ABO A, B, AB
  • Снижение затрат на содержание банка крови в больницах
  • Снижение реакций на переливание крови из-за человеческой ошибки и несовместимости по системе ABO
  • Снижение потерь менее необходимых групп крови

Механизм действия

Фермент преобразован в технологию типа O (ECO) для преобразования группы крови B в группу крови O.

эритроцит (RBC) поверхности украшены гликопротеины и гликолипиды которые имеют такую ​​же основную последовательность с концевым сахаром, α1-2-связанным фукоза связан с предпоследним галактоза. Эта молекула галактозы называется H антиген.[24][25][26] Группа крови A, B, AB и O отличаются только сахаром (красная молекула на иллюстрации), связанным с предпоследней галактозой. Для группы крови B этот связанный сахар представляет собой α-1-3-связанную галактозу. Используя α-GAL, можно удалить эту конечную молекулу галактозы, преобразовав RBC в тип O.

Добавки

α-GAL, полученный из aspergillus niger (распространенная плесень) является активным ингредиентом в продуктах, продаваемых для уменьшения выделения газов в желудке после употребления в пищу продуктов, которые, как известно, вызывают газы. Оптимально он активен при 55 ° C, после чего его период полураспада составляет 120 минут.[27]

Есть множество добавок, содержащих фермент, без рецепта в Соединенных Штатах и ​​многих других по всему миру. Продукты с альфа-галактозидазой включают:

  • Beano
  • CVS BeanAid
  • BeanAssist от Enzymedica
  • Gasfix
  • Bloateez (в Индии как Cogentrix)

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Scriver CR, Sly WS, Childs B, ABeaudet AL, Valle D, Kinzler KW, Vogelstein B (15 декабря 2000 г.). Метаболические и молекулярные основы наследственного заболевания (8-е изд.). Макгроу-Хилл. ISBN  978-0-07-913035-8.
  2. ^ Калхун Д. Ф., Бишоп Д. Ф., Бернштейн Х. С., Куинн М., Ханцопулос П., Десник Р. Дж. (Ноябрь 1985 г.). «Болезнь Фабри: выделение клона кДНК, кодирующего альфа-галактозидазу A человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 82 (21): 7364–8. Bibcode:1985PNAS ... 82.7364C. Дои:10.1073 / pnas.82.21.7364. ЧВК  391345. PMID  2997789.
  3. ^ Кошланд Д.Е. (1953). «Стереохимия и механизм ферментативных реакций». Биологические обзоры. 28 (4): 416–436. Дои:10.1111 / j.1469-185x.1953.tb01386.x. S2CID  86709302.
  4. ^ Брюмер Х., Симс П.Ф., Синнотт М.Л. (апрель 1999 г.). «Разложение лигноцеллюлозы Phanerochaete chrysosporium: очистка и характеристика основной альфа-галактозидазы». Биохимический журнал. 339 (Pt 1) (1): 43–53. Дои:10.1042 / bj3390043. ЧВК  1220126. PMID  10085226.
  5. ^ Vocadlo DJ, Дэвис GJ (октябрь 2008 г.). «Механистические взгляды на химию гликозидазы». Современное мнение в области химической биологии. 12 (5): 539–55. Дои:10.1016 / j.cbpa.2008.05.010. PMID  18558099.
  6. ^ «Энтрез Ген: GLA-галактозидаза, альфа».
  7. ^ а б Ссылка. «Болезнь Фабри». Домашний справочник по генетике. Получено 2019-03-09.
  8. ^ Ронко С., Белломо Р., Белласи А. (2019). Нефрология интенсивной терапии (Третье изд.). Эльзевир. С. 704–711.e2. Дои:10.1016 / B978-0-323-44942-7.00115-1 (неактивно 01.09.2020). ISBN  978-0-323-44942-7.CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на сентябрь 2020 г. (связь)
  9. ^ Шиффманн Р., Копп Дж. Б., Остин А. А., Сабнис С., Мур Д. Ф., Вейбель Т., Балоу Дж. Э., Брэди РО (июнь 2001 г.). «Заместительная ферментная терапия при болезни Фабри: рандомизированное контролируемое исследование». JAMA. 285 (21): 2743–9. Дои:10.1001 / jama.285.21.2743. PMID  11386930.
  10. ^ Eng CM, Guffon N, Wilcox WR, Germain DP, Lee P, Waldek S, Caplan L, Linthorst GE, Desnick RJ (июль 2001 г.). «Безопасность и эффективность заместительной терапии рекомбинантной человеческой альфа-галактозидазы А при болезни Фабри». Медицинский журнал Новой Англии. 345 (1): 9–16. Дои:10.1056 / nejm200107053450102. PMID  11439963.
  11. ^ Desnick RJ, Schuchman EH (декабрь 2002 г.). «Ферментативная заместительная и усиливающая терапия: уроки лизосомальных заболеваний». Обзоры природы. Генетика. 3 (12): 954–66. Дои:10.1038 / nrg963. PMID  12459725. S2CID  11492320.
  12. ^ Fervenza FC, Torra R, Warnock DG (декабрь 2008 г.). «Безопасность и эффективность заместительной ферментной терапии при нефропатии болезни Фабри». Биологические препараты. 2 (4): 823–43. Дои:10.2147 / btt.s3770. ЧВК  2727881. PMID  19707461.
  13. ^ Tomasic IB, Metcalf MC, Guce AI, Clark NE, Garman SC (июль 2010 г.). «Взаимное преобразование специфичностей лизосомальных ферментов человека, связанных с болезнями Фабри и Шиндлера». Журнал биологической химии. 285 (28): 21560–6. Дои:10.1074 / jbc.M110.118588. ЧВК  2898384. PMID  20444686.
  14. ^ Китинг GM (октябрь 2012 г.). «Агалсидаза альфа: обзор ее использования в лечении болезни Фабри». BioDrugs. 26 (5): 335–54. Дои:10.2165/11209690-000000000-00000. PMID  22946754.
  15. ^ «Shire подает заявку на лицензию на биологические препараты (BLA) на ПОВТОРНУЮ ПЕРЕДАЧУ в Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA)». FierceBiotech.
  16. ^ а б «При дефиците жизненно необходимого лекарства пациенты хотят, чтобы патент был нарушен». 2010-08-04. В архиве из оригинала 14 сентября 2010 г.. Получено 2010-09-02.
  17. ^ Гроган К. (15.03.2012). «Shire отзывает Replagal в США, поскольку FDA хочет больше испытаний». PharmaTimes. Архивировано из оригинал на 2014-08-19.
  18. ^ Frustaci A, Chimenti C, Ricci R, Natale L, Russo MA, Pieroni M, Eng CM, Desnick RJ (июль 2001 г.). «Улучшение сердечной функции при сердечном варианте болезни Фабри с помощью галактозно-инфузионной терапии». Медицинский журнал Новой Англии. 345 (1): 25–32. Дои:10.1056 / nejm200107053450104. PMID  11439944.
  19. ^ а б Лю К.П., Зульценбахер Г., Юань Х., Беннетт Е.П., Пиц Дж., Сондерс К. и др. (Апрель 2007 г.). «Бактериальные гликозидазы для производства универсальных красных кровяных телец». Природа Биотехнологии. 25 (4): 454–64. Дои:10.1038 / nbt1298. PMID  17401360. S2CID  29804004.
  20. ^ Асано Н., Исии С., Кизу Х, Икеда К., Ясуда К., Като А., Мартин О. Р., Фан Дж. К. (июль 2000 г.). «Ингибирование и внутриклеточное усиление лизосомальной альфа-галактозидазы А в лимфобластах Фабри с помощью 1-дезоксигалактоноджиримицина и его производных». Европейский журнал биохимии. 267 (13): 4179–86. Дои:10.1046 / j.1432-1327.2000.01457.x. PMID  10866822.
  21. ^ Fan JQ, Ishii S, Asano N, Suzuki Y (январь 1999 г.). «Ускоренный транспорт и созревание лизосомальной альфа-галактозидазы А в лимфобластах Фабри с помощью ингибитора фермента». Природа Медицина. 5 (1): 112–5. Дои:10.1038/4801. PMID  9883849. S2CID  13193351.
  22. ^ Гольдштейн Дж, Сивилья Дж., Херст Р., Ленни Л., Райх Л. (январь 1982 г.). «Эритроциты группы B, ферментативно преобразованные в группу O, нормально выживают у индивидуумов A, B и O». Наука. 215 (4529): 168–70. Bibcode:1982Наука ... 215..168Г. Дои:10.1126 / science.6274021. PMID  6274021.
  23. ^ Olsson ML, Clausen H (январь 2008 г.). «Изменение поверхности красных кровяных телец: к универсальному кровоснабжению ABO». Британский журнал гематологии. 140 (1): 3–12. Дои:10.1111 / j.1365-2141.2007.06839.x. PMID  17970801. S2CID  10668327.
  24. ^ Уоткинс WM (1980). «Биохимия и генетика систем групп крови ABO, Lewis и P». Достижения в генетике человека. Springer США. 10: 1–136, 379–85. Дои:10.1007/978-1-4615-8288-5_1. ISBN  9781461582908. PMID  6156588.
  25. ^ Ориоль Р., Ле Пенду Дж., Молликон Р. (1986). «Генетика ABO, H, Lewis, X и родственных антигенов». Vox Sanguinis. 51 (3): 161–71. Дои:10.1111 / j.1423-0410.1986.tb01946.x. PMID  2433836.
  26. ^ Клаузен Х., Хакомори С. (1989). «ABH и родственные антигены гистологической группы крови; иммунохимические различия в изотипах носителей и их распределение». Vox Sanguinis. 56 (1): 1–20. Дои:10.1159/000460912. PMID  2464874.
  27. ^ Патил А.Г., К.К., Мулимани В.Х., Виранагуда Ю., Ли К. (ноябрь 2010 г.). «Альфа-галактозидаза из Bacillus megaterium VHM1 и ее применение для удаления факторов, вызывающих метеоризм, из соевого молока». Журнал микробиологии и биотехнологии. 20 (11): 1546–54. Дои:10.4014 / jmb.0912.12012. PMID  21124061.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка

Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.