Левонантрадол - Levonantradol

Левонантрадол
Левонантрадол.svg
Клинические данные
Код УВД
  • никто
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC27ЧАС35NО4
Молярная масса437.580 г · моль−1
3D модель (JSmol )
  (проверять)

Левонантрадол (CP 50,556-1) это синтетический каннабиноид аналог из дронабинол (Маринол) разработано Pfizer в 1980-е гг. Он примерно в 30 раз сильнее, чем THC, и экспонаты противорвотное средство и обезболивающее эффекты через активацию CB1 и CB2 каннабиноидные рецепторы.[1] Левонантрадол в настоящее время не используется в медицине как дронабинол или же Набилон считаются более полезными при большинстве состояний, однако он широко используется в исследованиях потенциальных терапевтических применений каннабиноидов.[2][3][4]

Фармакодинамика

Левонантрадол - полный CB1 агонист рецепторов. Каннабиноидные рецепторы принадлежат к суперсемейству Рецепторы, сопряженные с G-белком (GPCR), а эндогенные каннабиноиды естественным образом активируют GPCR. GPCR модулируют ингибирование аденилилциклаза и накопление второго мессенджера, циклический аденозинмонофосфат (лагерь). ЦБ1 рецептор является наиболее распространенным GPCR в центральной нервной системе. Активация CB1Rs снижает проводимость кальция и увеличивает проводимость калия в головном мозге. Передача сигналов CB естественным образом модулирует синаптическую передачу и опосредует психоактивность, а синтетические каннабиноиды имитируют те же действия. Хотя эффективность левонантрадола зависит от уровня активности GCPR, полные агонисты, такие как левонантрадол, обладают способностью активировать GPCR и преобразовывать Gα в состояние высокого сродства для GTP или состояние низкого сродства для GDP. Предыдущие исследования показывают, что левонантрадол имеет более высокое сродство связывания и эффективность, чем другие аналогичные синтетические каннабиноиды (например, Δ9-THC).

Фармакокинетика

Хотя левонантрадол был тщательно протестирован на животных, включая кошек, грызунов и нечеловеческих приматов. Он также был протестирован среди популяций больных раком в клинических испытаниях. Левонантрадол чаще всего вводят внутримышечно (I.M.), однако его также можно вводить перорально. Дозировка может составлять 0,25–3,0 мг каждые 2–4 часа, а период полувыведения составляет 1-2 часа. Чтобы ввести левонантрадол внутримышечно, препарат необходимо растворить в 5% этаноле, 5% эмульсии и 90% стерильном физиологическом растворе. Синтетические каннабиноиды, такие как левонантрадол, легко пересекают гематоэнцефалический барьер потому что они очень липофильны и имеют низкий молекулярный вес. Биодоступность левонантрадола варьируется из-за метаболизма первого прохождения.

Уход

Левонантрадол был клинически протестирован на онкологических больных для снятия боли и противорвотных свойств. У онкологических больных, перенесших химиотерапию, часто развивается сильная тошнота, и было проверено, что левонантрадол уменьшает эти рвотные симптомы. Его часто используют вместо ТГК, потому что он имеет более высокую эффективность. Левонантрадол также воздействует на болевые пути в центральной нервной системе, что позволяет препарату облегчить боль. Исследования показали отсутствие рвотных побочных эффектов в течение периода полувыведения левонантрадола. Другие исследования показывают, что каннабиноидные агонисты могут синергически усиливать опиоидную антиноцицепцию. Каннабиноидные рецепторы расположены в ноцицептивный пути, а CB могут способствовать передаче сигнала в каналах TRP. Хотя левонантрадол снимает ноцицептивную и послеоперационную боль, уменьшает тошноту и улучшает спастичность, а также является более эффективным, чем плацебо, он еще не получил одобрения в качестве лекарственного средства. Исследователи пришли к выводу, что левонантрадол не более эффективен, чем Кодеин, поэтому они не рекомендуют расширять клиническую практику.

Побочные эффекты

Побочные эффекты левонантрадола включают птоз, седативный эффект и атаксию у нечеловеческих приматов. У грызунов симптомы включают дисфорию, нарушение памяти, нарушение координации движений, снижение концентрации внимания и дезориентацию. Левонантрадол также снижает реакцию вздрагивания. У людей побочные эффекты включают сухость во рту, сонливость, головокружение, нарушение восприятия, легкую седацию и отсутствие концентрации. Это может вызвать учащение пульса и снижение артериального давления. Симптомы эйфории у испытуемых возникали редко.

Синтез

Синтез нантрадола:[5] асимметричный:[6]

Датская соль образование между 3,5-диметоксианилином и этилацетоацетат с последующим восстановлением боргидрата дает синтон 1. Аминогруппа защищена rxn с этилхлорформиат, сложноэфирная группа омыляется, а затем циклодегидратация полифосфорная кислота приводит к дигидрохинолиновой кольцевой системе (2). Деблокирование HBr сопровождается этерификацией нехелатированного фенольного гидроксила, что дает 3. Лечение NaH и этилформиат приводит как к N-формилированию, так и к C-формилированию активного метилена с получением 4. Майкл дополнение из метилвинилкетон (MVP) с последующей последовательной обработкой основанием для удаления активирующей C-формильной группы и затем для завершения Аннулирование Робинсона давать 5. Литий в жидком аммиаке снижает олефиновую связь, и последующее восстановление ацетилирования и боргидрата натрия завершает синтез нантрадола (6).

Смотрите также

Примечания

  1. ^ Литтл П.Дж., Комптон Д.Р., Джонсон М.Р., Мелвин Л.С., Мартин Б.Р. (декабрь 1988 г.). «Фармакология и стереоселективность структурно новых каннабиноидов у мышей». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 247 (3): 1046–51. PMID  2849657.
  2. ^ Tramèr MR, Carroll D, Campbell FA, Reynolds DJ, Moore RA, McQuay HJ (июль 2001 г.). «Каннабиноиды для контроля тошноты и рвоты, вызванной химиотерапией: количественный систематический обзор». BMJ. 323 (7303): 16–21. Дои:10.1136 / bmj.323.7303.16. ЧВК  34325. PMID  11440936.
  3. ^ Кэмпбелл Ф. А., Трамер М. Р., Кэрролл Д., Рейнольдс Д. Д., Мур Р. А., Маккуэй Х. Дж. (Июль 2001 г.). «Являются ли каннабиноиды эффективным и безопасным вариантом лечения боли? Качественный систематический обзор». BMJ. 323 (7303): 13–6. Дои:10.1136 / bmj.323.7303.13. ЧВК  34324. PMID  11440935.
  4. ^ Бен Амар М (апрель 2006 г.). «Каннабиноиды в медицине: обзор их терапевтического потенциала». Журнал этнофармакологии. 105 (1–2): 1–25. CiteSeerX  10.1.1.180.308. Дои:10.1016 / j.jep.2006.02.001. PMID  16540272.
  5. ^ Джонсон MR, Милн GM (1980). «Последние открытия в поисках неопиатных анальгетиков». Журнал гетероциклической химии. 17 (8): 1817–1820. Дои:10.1002 / jhet.5570170841.
  6. ^ Шешенев А.Е., Болтухина Е.В., Hii KK (Май 2013). «Левонантрадол: асимметричный синтез и структурный анализ». Химические коммуникации. 49 (35): 3685–7. Дои:10.1039 / C3CC41388H. PMID  23535893.

Рекомендации