Лорказерин - Википедия - Lorcaserin

Лорказерин
Lorcaserin.svg
Клюшка и мяч Lorcaserin model.png
Клинические данные
Торговые наименованияБелвик
Другие именаАПД-356
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa613014
Данные лицензии
Беременность
категория
  • нас: X (Противопоказано)[1]
Маршруты
администрация		Устный
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
Связывание с белками70%[3]
МетаболизмПеченочный (обширный)[3]
Устранение период полураспада11 часов[3]
ЭкскрецияПочечный (92.3%), Фекальный (2.2%)[3]
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.237.138 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC11ЧАС14ClN
Молярная масса195.69 г · моль−1
3D модель (JSmol )
  (проверять)

Лорказерин, продается под торговой маркой Белвик[4][5] это препарат для похудания разработан Arena Pharmaceuticals. Снижает аппетит за счет активации типа рецептор серотонина известный как 5-HT2C рецептор в области мозга, называемой гипоталамус, который, как известно, контролирует аппетит.[6] Он был удален с рынка в США в 2020 году из-за повышенного риска рака, обнаруженного у пользователей Belviq. [7][2]

Медицинское использование

Лорказерин используется в течение длительного времени для похудания у людей, страдающих ожирением.[8]

Побочные эффекты

В декабре 2012 г. отдел по борьбе с наркотиками предложил классифицировать лорказерин как График IV препарат, потому что он обладает галлюциногенными свойствами в дозах, превышающих утвержденные, и у потребителей может развиться психиатрическая зависимость от препарата.[9][10] 7 мая 2013 г. отдел по борьбе с наркотиками классифицировал лорказерин как препарат Списка IV[11] под Закон о контролируемых веществах.[9]

Были опасения, что лорказерин может вызвать сердечная вальвулопатия на основании отчетов субъектов, принимавших препарат в испытаниях фазы 2. Тем не менее, было проведено клиническое испытание препарата Фазы 3, и результаты были опубликованы в журнале Postgraduate Medicine за октябрь 2014 г., рецензируемом медицинском журнале для врачей. Эти результаты не выявили статистически значимых различий в частоте вальвулопатии по сравнению с контролем, составив 2,4% для субъектов, принимавших препарат, и 2,0% для контроля, и пришли к выводу, что препарат безопасен для целевой группы[12][13] хотя необходимы более долгосрочные данные.[14]

Сообщение о безопасности лекарств из США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) в январе 2020 года заявило, что клиническое испытание продемонстрировало возможный повышенный риск рака у тех, кто принимает лорказерин.[15] Одобрение лорказерина FDA потребовало от производителя провести рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование для оценки риска сердечных проблем.[15] Испытание проводилось примерно с 12000 участников в течение пяти лет, и у большего числа пациентов, принимавших лорказерин, был диагностирован рак, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо.[15]

В феврале 2020 года FDA потребовало, чтобы производитель лорказерина добровольно снял препарат с рынка США, поскольку клинические испытания безопасности показали повышенную частоту рака. Производитель препарата Eisai подал запрос о добровольной отмене препарата.[16]

Механизм действия

Лорказерин - селективный 5-HT2C рецептор агонист,[17] и in vitro тестирование препарата показало разумную селективность в отношении 5-HT2C над другими связанными целями.[18][19][20] 5-HT2C рецепторы расположены почти исключительно в головном мозге и могут быть найдены в сосудистое сплетение, кора, гиппокамп, мозжечок, миндалина, таламус, и гипоталамус. Активация 5-HT2C рецепторы в гипоталамусе должны активировать проопиомеланокортин (POMC) и, следовательно, способствуют снижению веса за счет сытость.[21] Эта гипотеза подтверждается клиническими испытаниями и другими исследованиями. Хотя обычно считается, что 5-HT2C рецепторы помогают регулировать аппетит, настроение и эндокринную секрецию,[22] точный механизм регуляции аппетита пока не известен. Лорказерин продемонстрировал 100-кратную селективность в отношении 5-HT2C по сравнению с тесно связанным 5-HT2B рецептора и 17-кратная селективность по сравнению с 5-HT2А рецептор.[23][24]

Рецептор[3]EC50 [нМ]Kя[нМ]
5-HT2C3913
5-HT2B2380147
5-HT2А55392

История одобрений

22 декабря 2009 г. Заявка на новый препарат (NDA) был представлен Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) в США.[25] 16 сентября 2010 года консультативная группа FDA проголосовала 9–5 против одобрения препарата на основании опасений по поводу его эффективности и безопасности, в частности, обнаруженных опухолей у крыс.[26][27] 23 октября 2010 г. FDA решило не утверждать препарат на основании имеющихся данных. Это было не только потому, что нельзя было исключить свойства, способствующие развитию рака, но и потому, что эффективность снижения веса считалась «маргинальной».[28]

10 мая 2012 года, после нового раунда исследований, представленных Arena, комиссия FDA проголосовала за рекомендацию лорказерина с определенными ограничениями и мониторингом пациентов. Ограничения касаются пациентов с ИМТ более 30 или с ИМТ более 27 и сопутствующими заболеваниями, такими как высокое кровяное давление или диабет 2 типа.[29] 27 июня 2012 года FDA одобрило лорказерин для использования у взрослых с индексом массы тела (ИМТ) 30 или выше (ожирение) или взрослых с ИМТ 27 или выше (избыточный вес) и у которых есть хотя бы один связанный с весом такие состояния, как высокое кровяное давление (гипертония), диабет 2 типа или высокий уровень холестерина (дислипидемия).[4][30]

Безопасность и эффективность Belviq оценивались в трех рандомизированных плацебо-контролируемых испытаниях, в которых участвовали почти 8000 пациентов с ожирением и избыточным весом, с диабетом 2 типа и без него, пролеченных в течение 52–104 недель.[4] Все участники получили модификацию образа жизни, которая заключалась в снижении калорийности диеты и консультировании по упражнениям.[4] По сравнению с плацебо, лечение Belviq на срок до одного года сопровождалось средней потерей веса от 3 до 3,7 процента.[4]

Около 47 процентов пациентов без диабета 2 типа потеряли не менее 5 процентов веса тела по сравнению с примерно 23 процентами пациентов, получавших плацебо.[4] У людей с диабетом 2 типа около 38 процентов пациентов, получавших Belviq, и 16 процентов пациентов, получавших плацебо, потеряли не менее 5 процентов веса своего тела.[4] Лечение Белвиком было связано с благоприятными изменениями гликемического контроля у пациентов с диабетом 2 типа.[4] Утвержденная маркировка Belviq рекомендует прекратить прием препарата пациентам, которые не потеряли 5 процентов своего веса после 12 недель лечения, поскольку эти пациенты вряд ли смогут достичь клинически значимой потери веса при продолжении лечения.[4]

Производитель препарата должен был провести шесть постмаркетинговых исследований, включая исследование долгосрочных сердечно-сосудистых исходов, чтобы оценить влияние Belviq на риск серьезных неблагоприятных сердечных событий, таких как сердечный приступ и инсульт.[4]

15 июля 2016 года расширенная версия лорказерина была одобрена для использования в США.[31]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ «Использование лорказерина во время беременности». Drugs.com. 4 ноября 2019 г.. Получено 14 января 2020.
  2. ^ а б «FDA требует отозвать препарат для похудения Belviq, Belviq XR (лорказерин) с рынка». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 14 января 2020 г.. Получено 1 апреля 2020.
  3. ^ а б c d е "Белвик (лорказерина гидрохлорид) таблетка [Eisai, Inc]". DailyMed. Eisai, Inc., август 2012 г. В архиве из оригинала 21 октября 2013 г.. Получено 21 октября 2013.
  4. ^ а б c d е ж грамм час я j «FDA одобряет Belviq для лечения некоторых взрослых с избыточным весом или ожирением». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (Пресс-релиз). 27 июня 2012 г. Архивировано с оригинал 1 сентября 2012 г.. Получено 14 января 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  5. ^ «Белвик». Trademarkia. 23 июня 2011. Архивировано с оригинал 30 июня 2012 г.. Получено 27 июн 2012.
  6. ^ Шукла А.П., Кумар Р.Б., Аронн Л.Дж. (2015). «Лорказерин Hcl для лечения ожирения». Мнение эксперта по фармакотерапии. 16 (16): 2531–8. Дои:10.1517/14656566.2015.1096345. PMID  26472579.
  7. ^ «Belviq, Belviq XR (лорказерин) от Eisai: Сообщение о безопасности лекарств - FDA требует отмены препарата для похудания». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 13 февраля 2020 г.. Получено 18 февраля 2020.
  8. ^ Брей Г.А., Фрюбек Г., Райан Д.Х., Уилдинг Дж. П. (май 2016 г.). «Управление ожирением». Ланцет. 387 (10031): 1947–56. Дои:10.1016 / S0140-6736 (16) 00271-3. PMID  26868660.
  9. ^ а б Уилсон MR (19 декабря 2012 г.). "Reg Watch". Холм. В архиве из оригинала от 20 марта 2013 г.
  10. ^ «Списки контролируемых веществ: включение лорказерина в Список IV». 19 декабря 2012 г.
  11. ^ "Управление по борьбе с наркотиками Министерства юстиции 21 CFR Часть 1308, Внесение лорказерина в Список IV". 8 мая 2013 г.
  12. ^ Гринуэй, Флорида, Шанахан В., Файн Р., Ма Т., Рубино Д. (октябрь 2016 г.). «Обзор безопасности и переносимости лорказерина в клинических испытаниях». Клиническое ожирение (Рассмотрение). 6 (5): 285–95. Дои:10.1111 / cob.12159. PMID  27627785.
  13. ^ "Домашняя страница BELVIQ и BELVIQ XR HCP". www.belviqhcp.com. Архивировано из оригинал 16 июня 2016 г.
  14. ^ Патель Д.К., Стэнфордский клуб (март 2018 г.). «Безопасность и переносимость лекарств от ожирения нового поколения: обзорный обзор». Последипломная медицина (Повествовательный обзор). 130 (2): 173–182. Дои:10.1080/00325481.2018.1435129. ЧВК  6261426. PMID  29388462.
  15. ^ а б c «Клинические испытания безопасности показывают возможное повышение риска рака при применении препаратов для похудения Belviq, Belviq XR (лорказерин)». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 14 января 2020 г.. Получено 14 января 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  16. ^ "FDA вкратце: FDA требует добровольного прекращения приема лекарств для похудания после того, как клинические испытания показали учащение случаев рака". FDA. 13 февраля 2020.
  17. ^ Томсен В.Дж., Гроттик А.Дж., Мензаги Ф., Рейес-Салдана Х., Эспития С., Юскин Д. и др. (Май 2008 г.). «Лорказерин, новый селективный агонист 5-гидрокситриптамина2C человека: фармакологическая характеристика in vitro и in vivo». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 325 (2): 577–87. Дои:10.1124 / jpet.107.133348. PMID  18252809.
  18. ^ Патент США 6953787, Брайан Смит, Джеффри Смит, "Модуляторы рецепторов 5HT2c", опубликовано 10 апреля 2003 г., опубликовано 10 ноября 2005 г. 
  19. ^ Патент США 7704993, Брайан Смит, Чарльз А. Гилсон, III, Джеффри Шульц, Джеффри Смит, «Производные бензазепина и методы профилактики или лечения заболеваний, связанных с рецептором 5ht2c», опубликовано 16.06.2004, выпущено 27.04.2010 
  20. ^ Патент США 8207158, Брайан Смит, Джеффри Смит, "Модуляторы рецепторов 5HT2c", опубликовано 27.05.2011, выпущено 26.06.2012. 
  21. ^ Spreitzer H (13 сентября 2010 г.). «Лорказерин». Österreichische Apothekerzeitung (на немецком). 64 (19): 1083.
  22. ^ Миллан MJ (2005). «Рецепторы серотонина 5-HT2C как мишень для лечения депрессивных и тревожных состояний: внимание к новым терапевтическим стратегиям». Терапия. 60 (5): 441–60. Дои:10.2515 / терапия: 2005065. PMID  16433010. В архиве с оригинала 28 августа 2015 г.
  23. ^ Smith BM, Smith JM, Tsai JH, Schultz JA, Gilson CA, Estrada SA и др. (Март 2005 г.). «Открытие и SAR новых бензазепинов в качестве сильнодействующих и селективных агонистов рецепторов 5-HT (2C) для лечения ожирения». Письма по биоорганической и медицинской химии. 15 (5): 1467–70. Дои:10.1016 / j.bmcl.2004.12.080. PMID  15713408.
  24. ^ Smith BM, Smith JM, Tsai JH, Schultz JA, Gilson CA, Estrada SA и др. (Январь 2008 г.). «Открытие и взаимосвязь структура-активность (1R) -8-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1-метил-1H-3-бензазепина (лорказерин), селективного агониста серотониновых рецепторов 5-HT2C для лечения. ожирения ». Журнал медицинской химии. 51 (2): 305–13. Дои:10.1021 / jm0709034. PMID  18095642.
  25. ^ «Новое лекарственное средство лорказерина». Drugs.com. 22 декабря 2009 г. В архиве из оригинала от 3 марта 2016 г.
  26. ^ Поллак А (16 сентября 2010 г.). "F.D.A. Panel отвергает таблетки для похудания". Нью-Йорк Таймс. В архиве из оригинала 17 июля 2011 г.
  27. ^ Поллак А (16 сентября 2010 г.). «Группа F.D.A. призывает отказаться от диетических лекарств». Нью-Йорк Таймс. В архиве с оригинала от 22 августа 2017 года.
  28. ^ «FDA выпускает полный ответ на заявку на новый лекарственный препарат лорказерин». 23 октября 2010 г. В архиве из оригинала от 24 октября 2010 г.
  29. ^ «Новый диетический препарат лорказерин выиграл голосование комиссии FDA». webmd. 10 мая 2012 г. В архиве из оригинала 12 мая 2012 г.
  30. ^ «Пакет одобрения лекарственных средств: Таблетки Belviq (лорказерина гидрохлорид) NDA № 022529». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 7 августа 2012 г.. Получено 14 января 2020.
  31. ^ "Belviq XR (лорказерина гидрохлорид) таблетки пролонгированного действия". НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 26 октября 2016 г.. Получено 14 января 2020.

внешняя ссылка

  • "Лорказерин". Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.