Флибансерин - Flibanserin

Флибансерин
Flibanserin.svg
Мяч и клюшка Flibanserin model.png
Клинические данные
Торговые наименованияАдди
AHFS /Drugs.comМонография
Беременность
категория
  • нас: N (еще не классифицировано)
Маршруты
администрация		Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
Биодоступность33%[1]
Связывание с белками~98%
МетаболизмОбширный печень (в основном CYP3A4 и CYP2C19 )
Устранение период полураспада~ 11 часов
ЭкскрецияБилиарный (51%), почка (44%)
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.170.970 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC20ЧАС21F3N4О
Молярная масса390.410 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Флибансерин, продается под торговой маркой Адди, это лекарство, одобренное для лечения пременопаузальный женщины с гипоактивное расстройство полового влечения (HSDD).[2][3] Лекарство увеличивает количество приятных сексуальных событий в месяц примерно наполовину по сравнению с плацебо с исходной точки примерно с двух до трех.[4][5] Достоверность оценки невысока.[4] Побочные эффекты головокружение, сонливость и тошнота возникают примерно в три-четыре раза чаще.[4]

Разработка к Boehringer Ingelheim был остановлен в октябре 2010 года после отрицательной оценки со стороны США. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA).[6] Затем права на препарат были переданы Sprout Pharmaceuticals, который получил одобрение препарата FDA США в августе 2015 года.[7]

HSDD был признан отдельным расстройством сексуальной функции более 30 лет, но был исключен из Диагностическое и Статистическое Руководство по Психическим Расстройствам в 2013 году и заменил на новую диагностику под названием женский сексуальный интерес / расстройство возбуждения (ФГИАД).[8][9]

Медицинское использование

Флибансерин используется для гипоактивное расстройство полового влечения среди женщин. Те, кто получал флибансерин, сообщают об увеличении на 0,5 по сравнению с плацебо количества раз, когда у них были «удовлетворительные сексуальные события».[4] У тех, кто принимал флибансерин, он увеличился с 2,8 до 4,5 раз в месяц, в то время как женщины, получавшие плацебо, также сообщили об увеличении «удовлетворительных сексуальных событий» с 2,7 до 3,7 раз в месяц.[10] Начало эффекта флибансерина было замечено с первой точки времени, измеренной после 4 недель лечения, и сохранялось на протяжении всего периода лечения.[11][1]

Эффективность флибансерина оценивалась в трех клинических испытаниях фазы 3. Каждое из трех испытаний имело две совместные первичные конечные точки: одну для удовлетворения сексуальных событий (SSE), а другую - для сексуального желания. В каждом из трех испытаний также была вторичная конечная точка, которая измеряла дистресс, связанный с сексуальным желанием. Все три испытания показали, что флибансерин вызывает увеличение количества ССЭ и снижает дистресс, связанный с сексуальным желанием. Первые два испытания использовали электронный дневник для измерения сексуального желания и не обнаружили увеличения. В этих двух испытаниях также измерялось сексуальное желание с использованием индекса женской сексуальной функции (FSFI) в качестве вторичной конечной точки, и при использовании этого последнего показателя наблюдалось увеличение. В третьем испытании FSFI использовался в качестве первичной конечной точки для определения сексуального влечения, и он снова показал статистически значимое увеличение.[1]

Общее ощущение улучшения у женщин было незначительным или отсутствовало.[4] Общее качество доказательств было низким.[4]

Побочные эффекты

Неблагоприятные события чаще встречаются среди женщин, принимающих флибансерин. Большинство нежелательных явлений были от легкой до умеренной. Наиболее часто сообщаемые нежелательные явления включали: головокружение, тошнота, чувство усталости, сонливость, и проблемы со сном.[12]

Употребление алкоголя во время приема флибансерина может привести к серьезным низкое кровяное давление (низкое кровяное давление, проявившееся после двух бокалов вина, наблюдалось в 17%).[13]

Механизм действия

Профиль деятельности

Флибансерин действует как полный агонист в лобная кора и раф dorsalis, но только как частичный агонист в CA3 регион из гиппокамп[14] из 5-HT1А рецептор (рецептор серотонина ) (Кя = 1 нМ дюйм CHO клетки, но только 15–50 нМ в коре, гиппокампе и спинном шве)[2] а с меньшим близость, как антагонист из 5-HT2А рецептор (Kя = 49 нМ) и антагонист или очень слабый частичный агонист из D4 рецептор (Kя = 4–24 нМ).[15][16][17][18] Несмотря на гораздо большее сродство флибансерина к 5-HT1А рецептора, и по неизвестным причинам (хотя это может быть вызвано конкуренцией с эндогенным серотонином) флибансерин занимает 5-HT1А и 5-HT2А рецепторы in vivo с аналогичными процентами.[2][19] Флибансерин также имеет низкое сродство к 5-HT2B рецептор (Kя = 89,3 нМ) и 5-HT2C рецептор (Kя = 88,3 нМ), оба из которых он ведет себя как антагонист.[18] Флибансерин преимущественно активирует 5-HT1А рецепторы в префронтальная кора, демонстрируя региональную избирательность, и было обнаружено, что дофамин и норэпинефрин уровни и снижение серотонин уровни в префронтальной коре головного мозга крыс, действия, которые, как было установлено, опосредованы активацией 5-HT1А рецептор.[15] Таким образом, флибансерин был описан как норадреналин-дофаминовый ингибитор (NDDI).[18][20]

Предлагаемый механизм действия относится к модели двойного контроля Кинси сексуальная реакция.[21] Разные нейротрансмиттеры, половые стероиды, и другие гормоны иметь важные возбуждающий или же тормозящий влияние на сексуальную реакцию. Среди нейротрансмиттеров возбуждающая активность определяется дофамином и норадреналином, а ингибирующая активность - серотонином. Баланс между этими системами важен для нормальной сексуальной реакции. Модулируя активность серотонина и дофамина в определенных частях мозга, флибансерин может улучшить баланс между этими системами нейротрансмиттеров в регуляции сексуальной реакции.[22][23]

Общество и культура

Флибансерин изначально разрабатывался как антидепрессант,[24][25] прежде, чем быть перепрофилированным для лечения HSDD.

Имена

Ранее предложенные, но заброшенные торговые марки флибансерина включают Ectris и Girosa, а его прежнее кодовое название разработки было BIMT-17.[нужна цитата ] Торговая марка - Addyi.

Процесс утверждения и адвокация

18 июня 2010 г. федеральная консультативная группа США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) единогласно проголосовало против рекомендации одобрения флибансерина, сославшись на неадекватное соотношение риска и пользы. Комитет признал достоверность гипоактивного сексуального влечения в качестве диагноза, но выразил обеспокоенность побочными эффектами препарата и недостаточными доказательствами эффективности, особенно неспособностью препарата показать статистически значимое влияние на сопутствующую первичную конечную точку полового влечения.[26] Ранее на этой неделе в отчете персонала FDA также рекомендовалось отклонить утверждение препарата. Впереди голосов, Берингер Ингельхайм развернул рекламную кампанию по продвижению спорного расстройства «гипоактивного сексуального желания».[27] В 2010 году FDA выпустило письмо с полным ответом, в котором говорилось, что Заявка на новый препарат не может быть утвержден в его нынешнем виде. В письме упоминается несколько проблем, включая невозможность продемонстрировать статистический эффект на первичную конечную точку полового влечения и чрезмерно ограничительные критерии включения в два исследования фазы 3. Агентство рекомендовало провести новое исследование фазы 3 с менее строгими критериями входа.[28] 8 октября 2010 г. компания Boehringer объявила о прекращении разработки флибансерина в свете решения FDA.[29]

Sprout отреагировал на указанные недостатки FDA и повторно представил NDA в 2013 году. Представленные материалы включали данные нового исследования фазы 3 и нескольких исследований взаимодействия лекарственных средств фазы 1.[28][30] FDA снова отклонило заявку, сославшись на неопределенное соотношение риска и пользы. В декабре 2013 года было подано официальное разрешение спора,[31] который содержал требования FDA для дальнейших исследований. К ним относятся два исследования на здоровых людях, чтобы определить, влияет ли флибансерин на их способность управлять автомобилем, и определить, мешает ли он другим биохимическим путям. Агентство согласилось созвать новое заседание Консультативного комитета для рассмотрения вопроса о том, было ли благоприятным соотношение риска и пользы флибансерина после получения этих дополнительных данных.[31][32][33] Ожидается, что Sprout повторно подаст заявку на новый лекарственный препарат (NDA) в 3 квартале 2014 года.[31][32]

4 июня 2015 г. Консультативный комитет FDA США, в который входят Консультативный комитет по костным, репродуктивным и урологическим препаратам (BRUDAC) и Консультативный комитет по безопасности лекарственных средств и управлению рисками (DSRM), рекомендовал одобрить препарат до 18-6 лет. при условии, что будут приняты меры по информированию женщин о побочных эффектах препарата.[34][35] 18 августа 2015 года FDA одобрило Адди (Флибансерин) для лечения женщин в пременопаузе с низким сексуальным желанием, которое вызывает личные страдания или трудности в отношениях. В разрешении указывается, что флибансерин не следует использовать для лечения пониженного сексуального влечения, вызванного сопутствующими психическими или медицинскими проблемами; низкое сексуальное желание, вызванное проблемами в отношениях; или низкое сексуальное желание из-за побочных эффектов лекарств.[1]

По состоянию на 21 августа 2015 г. Фармацевтический журнал сообщил, что Sprout Pharmaceuticals еще не подавала заявку в Европейское агентство по лекарствам для разрешения на продажу.[36]

Группы защиты интересов

Даже оценкаКоалиция женских групп, созданная консультантом Sprout, активно выступала за одобрение флибансерина. Кампания подчеркнула, что существует несколько одобренных методов лечения мужской сексуальной дисфункции, в то время как для женщин такое лечение недоступно.[37] Группа успешно получила письма поддержки от президента Национальная организация женщин, редактор Журнал сексуальной медицины, и несколько членов Конгресса.[38]

Другие организации, поддерживающие одобрение флибансерина, включали Национальный совет женских организаций, то Императив здоровья чернокожих женщин, то Ассоциация специалистов в области репродуктивного здоровья, Национальная лига потребителей, а Американская ассоциация сексуального здоровья.[39][40][41][42]

Против одобрения выступили Национальная сеть женского здоровья, то Национальный центр медицинских исследований и Наши тела сами.[43] Представитель PharmedOut сказал: «Одобрение этого препарата создаст наихудший прецедент - компании, которые тратят достаточно денег, могут заставить FDA одобрить бесполезные или опасные лекарства».[44] Передовая статья в JAMA отметил, что: «Хотя флибансерин - не первый продукт, который поддерживается группой по защите интересов потребителей, в свою очередь, при поддержке производителей фармацевтической продукции, заявления о гендерной предвзятости в отношении регулирования FDA были особенно примечательны, как и масштабы пропагандистских усилий, начиная с социальных сетей кампании к письмам от членов Конгресса ".[45]

Кампанией Even the Score руководил Сообщение и средства массовой информации Blue Engine, компания по связям с общественностью, и получила финансирование от Sprout.[46]

Приобретение компанией Valeant Pharmaceuticals

20 августа 2015 г. Valeant Pharmaceuticals и Sprout Pharmaceuticals объявили, что Valeant приобретет Sprout на безвозмездной основе примерно за 1 миллиард долларов наличными плюс часть будущей прибыли, основанной на достижении определенных этапов.[47]

Прием

Первоначальная реакция с момента появления флибансерина на рынке США в 2015 году была медленной: в течение первых трех недель было выписано 227 рецептов.[48] Медленная реакция может быть связана с рядом факторов: врачам требуется 10-минутное онлайн-обучение для получения сертификата, лекарства необходимо принимать ежедневно и стоит около 400 долларов США в месяц,[49] и вопросы об эффективности и необходимости препарата.[48] Рецептов на это лекарство по-прежнему мало: по состоянию на февраль 2016 года было выписано менее 4000.[50]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е «Адди-флибансерин таблетка, покрытая пленочной оболочкой». DailyMed. 10 октября 2019 г.. Получено 20 октября 2020.
  2. ^ а б c Борсини Ф., Эванс К., Джейсон К., Роде Ф., Александр Б., Поллентье С. (2002). «Фармакология флибансерина». Обзоры препаратов для ЦНС. 8 (2): 117–42. Дои:10.1111 / j.1527-3458.2002.tb00219.x. ЧВК  6741686. PMID  12177684.
  3. ^ Веселый E; Клейтон А; Торп Дж; Льюис-Д’Агостино D; Wunderlich G; Леско Л. (апрель 2008 г.). «Дизайн фазы III основных испытаний флибансерина у женщин с гипоактивным расстройством сексуального влечения (HSDD)». Сексологии. 17 (Приложение 1): S133–4. Дои:10.1016 / S1158-1360 (08) 72886-X.
  4. ^ а б c d е ж Ясперс, Лоэс; Фейс, Фредерик; Bramer, Wichor M .; Франко, Оскар Х .; Леусинк, Питер; Лаан, Эллен Т. М. (29 февраля 2016 г.). «Эффективность и безопасность флибансерина для лечения гипоактивного расстройства сексуального влечения у женщин». JAMA Internal Medicine. 176 (4): 453–62. Дои:10.1001 / jamainternmed.2015.8565. PMID  26927498.
  5. ^ «Совместное заседание Консультативного комитета по костным, репродуктивным и урологическим препаратам (BRUDAC) и Консультативного комитета по безопасности лекарств и управлению рисками (DSaRM)» (PDF). 4 июня 2015 г.. Получено 5 июн 2015.
  6. ^ Spiegel онлайн: Pharmakonzern stoppt Lustpille für die Frau, 8 октября 2010 г. (на немецком языке)
  7. ^ Маллард, Ашер (1 октября 2015 г.). «FDA одобряет препарат от женской сексуальной дисфункции». Обзоры природы Drug Discovery. 14 (10): 669. Дои:10.1038 / nrd4757. PMID  26424353. S2CID  36380932.
  8. ^ Американская психиатрическая ассоциация. Расстройства половой и гендерной идентичности. В: Американская психиатрическая ассоциация. Диагностическое и Статистическое Руководство по Психическим Расстройствам. 4-е изд. Вашингтон, округ Колумбия: Американская психиатрическая ассоциация; 2000: 493–538.
  9. ^ Нагоски, Эмили (27 февраля 2015 г.). «С твоим половым влечением все в порядке». Нью-Йорк Таймс. Получено 31 июля 2017.
  10. ^ Джолли Э., Торп Дж., Клейтон А.Х. и др. Взгляд пациентов на эффективность флибансерина у женщин в пременопаузе с HSDD. Устный доклад на 58-м ежегодном клиническом собрании Американского колледжа акушеров и гинекологов, май 2010 г.
  11. ^ Саймон Дж. А., Торп Дж., Кац М. и др. Начало эффективности флибансерина у женщин в пременопаузе с гипоактивным расстройством сексуального влечения. Резюме представлено на 58-м ежегодном клиническом собрании Американского колледжа акушеров и гинекологов, май 2010 г.
  12. ^ «Предлагаемое показание: Флибансерин показан для лечения гипоактивного расстройства полового влечения у женщин в пременопаузе» (PDF). 20 мая 2010 г.. Получено 16 июня, 2010.
  13. ^ «Стратегия Адди по оценке рисков и смягчению их последствий» (PDF). п. 42. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  14. ^ Рутер Л.Е., де Монтиньи С., Блиер П. (1998). «Электрофизиологическая оценка in vivo агонистических свойств флибансерина на пре- и постсинаптических рецепторах 5-HT1A в головном мозге крысы». Синапс. 29 (4): 392–405. Дои:10.1002 / (SICI) 1098-2396 (199808) 29: 4 <392 :: AID-SYN11> 3.0.CO; 2-T. PMID  9661257.
  15. ^ а б Инверницци, Роберто Уильям; Саккетти, Джузеппина; Парини, Стефания; Акконча, Сабрина; Саманин, Росарио (2003). «Флибансерин, потенциальный антидепрессант, снижает 5-HT и повышает уровень дофамина и норадреналина в диализате префронтальной коры головного мозга крыс: роль 5-HT1A рецепторов». Британский журнал фармакологии. 139 (7): 1281–1288. Дои:10.1038 / sj.bjp.0705341. ISSN  0007-1188. ЧВК  1573953. PMID  12890707.
  16. ^ Борсини Ф, Хиральдо Э, Монферини Э, Антонини Дж, Паренти М., Бьетти Дж, Донетти А (1995). «BIMT 17, антагонист рецептора 5-HT2A и полный агонист рецептора 5-HT1A в коре головного мозга крысы». Наунин Шмидебергс Арка. Pharmacol. 352 (3): 276–82. Дои:10.1007 / bf00168557. PMID  8584042. S2CID  19340842.
  17. ^ Шталь, Стивен М. (2015). «Механизм действия флибансерина, многофункционального агониста и антагониста серотонина (MSAA), при гипоактивном расстройстве полового влечения». Спектры ЦНС. 20 (1): 1–6. Дои:10.1017 / S1092852914000832. ISSN  1092-8529. PMID  25659981.
  18. ^ а б c Stahl, Stephen M .; Соммер, Бернд; Аллерс, Келли А. (2011). «Многофункциональная фармакология флибансерина: возможный механизм терапевтического действия при гипоактивном расстройстве сексуального влечения». Журнал сексуальной медицины. 8 (1): 15–27. Дои:10.1111 / j.1743-6109.2010.02032.x. ISSN  1743-6095. PMID  20840530.
  19. ^ Скандроглио А, Монферини Э, Борсини Ф (2001). «Связывание ex vivo флибансерина с серотониновыми рецепторами 5-HT1A и 5-HT2A». Pharmacol. Res. 43 (2): 179–83. Дои:10.1006 / фразы 2000.0762. PMID  11243720.
  20. ^ Стивен М. Шталь; С. М. Шталь (17 марта 2008 г.). Основная психофармакология Шталя: нейробиологические основы и практическое применение. Издательство Кембриджского университета. п.658. ISBN  978-0-521-67376-1. Получено 23 апреля 2012.
  21. ^ Янссен, Э., Бэнкрофт Дж. Модель двойного контроля: роль сексуального торможения и возбуждения в сексуальном возбуждении и поведении. Янссен, Э. (Эд). (2006). Психофизиология пола. Блумингтон, Индиана: Издательство Университета Индианы.
  22. ^ Pfaus JG (июнь 2009 г.). «Пути полового влечения». J Sex Med. 6 (6): 1506–33. Дои:10.1111 / j.1743-6109.2009.01309.x. PMID  19453889. S2CID  3427784.
  23. ^ Аллерс К., Дременцов Э., Сечи А. и др. (Май 2010 г.). «Острое и многократное введение флибансерина самкам крыс по-разному модулирует моноамины в разных областях мозга: исследование микродиализа». J Sex Med. 7 (5): 1757–67. Дои:10.1111 / j.1743-6109.2010.01763.x. PMID  20163532.
  24. ^ D'Aquila P, Monleon S, Borsini F, Brain P, Willner P (декабрь 1997 г.). «Антиангедонические действия нового серотонинергического агента флибансерина, потенциального быстродействующего антидепрессанта». Европейский журнал фармакологии. 340 (2–3): 121–32. Дои:10.1016 / S0014-2999 (97) 01412-X. PMID  9537806.
  25. ^ Invernizzi RW, Sacchetti G, Parini S, Acconcia S, Samanin R (август 2003 г.). «Флибансерин, потенциальный антидепрессант, снижает 5-HT и повышает уровень дофамина и норадреналина в диализате префронтальной коры головного мозга крыс: роль рецепторов 5-HT1A». Br J Pharmacol. 139 (7): 1281–8. Дои:10.1038 / sj.bjp.0705341. ЧВК  1573953. PMID  12890707.
  26. ^ «18 июня 2010 г., заседание Консультативного комитета FDA по лекарствам для репродуктивного здоровья» (PDF), Минуты, получено 2015-11-18
  27. ^ «Препарат от расстройства сексуального влечения, опровергнутый комиссией». Нью-Йорк Таймс. 18 июня 2010 г.
  28. ^ а б «Совместное заседание Консультативного комитета по костным, репродуктивным и урологическим препаратам (BRUDAC) и Консультативного комитета по безопасности лекарств и управлению рисками (DSaRM)» (PDF).
  29. ^ Бургер, Людвиг (8 октября 2010 г.). "Берингер" отключает "розовую виагру""". Рейтер.
  30. ^ «Sprout Pharmaceuticals повторно представляет флибансерин NDA для лечения HSDD у женщин в пременопаузе». 27 июня 2013 г.
  31. ^ а б c «ADDYI® (флибансерин) - Дом». sproutpharma.com. Получено 31 июля 2017.
  32. ^ а б FDA требует дополнительных тестов на женскую виагру, Мэтью Перроне, The Detroit Free Press, стр. 2A, среда, 12 февраля 2014 г.
  33. ^ Элизабет Ландау. «FDA: препарат для женского сексуального влечения требует дополнительных исследований - CNN.com». CNN. Получено 31 июля 2017.
  34. ^ Стейн, Роб (4 июня 2015 г.). «Советники FDA рекомендуют агентству одобрить препарат для повышения женского либидо». энергетический ядерный реактор. Получено 4 июня, 2015.
  35. ^ «Критики: голосование за одобрение секс-таблеток для женщин вызвано пиаром, а не наукой». Forbes. 7 июня 2015 года.
  36. ^ Торьесен I (21 августа 2015 г.). «Первый препарат для улучшения сексуального влечения у женщин, одобренный в США». Фармацевтический журнал. 295 (7878). Дои:10.1211 / PJ.2015.20069201.
  37. ^ Поллак, Эндрю (04.06.2015). "'Виагра для женщин одобрена F.D.A. Панель ". Нью-Йорк Таймс.
  38. ^ «Почему Флибансерин не« женская виагра »- Атлантика».
  39. ^ "F.D.A. одобряет Addyi, таблетку либидо для женщин". Нью-Йорк Таймс.
  40. ^ «Ассоциация специалистов в области репродуктивного здоровья». Получено 2015-11-17.
  41. ^ «Национальная лига потребителей». Получено 2015-11-17.
  42. ^ «Американская ассоциация сексуального здоровья». Получено 2015-11-17.
  43. ^ "Raleigh's Sprout Pharmaceuticals ожидает решения FDA по препарату для женского либидо | Новости и обозреватель".
  44. ^ Перри, Сьюзен (8 июня 2015 г.). "'Фальшивая пропаганда, а не наука, подтолкнула комиссию FDA к одобрению препарата для женщин с низким либидо, обвиняют критики. minnpost.com. Получено 18 августа 2015.
  45. ^ Геллад В.Ф., Флинн К.Э., Александр Г.К. (2015). «Оценка флибансерина: наука и пропаганда в FDA». JAMA. 314 (9): 869–70. Дои:10.1001 / jama.2015.8405. PMID  26148201.
  46. ^ Карлин, Сара (13 августа 2015 г.). "Женский секс-наркотик получает политическую поддержку". политико.com. Получено 18 августа 2015.
  47. ^ «Архивная копия». Архивировано из оригинал на 2015-08-22. Получено 2015-10-25.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (связь)
  48. ^ а б Анна Эдни; Лаура Колби (17 ноября 2015 г.). «Таблетка от женского либидо - это не виагра». Bloomberg Business. Получено 18 ноября, 2015.
  49. ^ "Адди Флибансерин". GoodRx.
  50. ^ Томас, Кэти. "Женская виагра, устраненная дисфункцией производителя наркотиков". Нью-Йорк Таймс. Получено 9 апреля 2016.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка