Доксепин - Doxepin

Доксепин
Doxepin2DACS.svg
Doxepin-3RZE-2011-ball-and-stick.png
Клинические данные
Торговые наименованияSinequan, Quitaxon, Aponal, другие[1]
Другие именаNSC-108160[2]
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa682390
Данные лицензии
Беременность
категория
  • AU: C
  • нас: C (таблетки); N (капсулы и пероральный концентрат)
Маршруты
администрация		Устно, актуальный, внутривенный, внутримышечная инъекция[3]
Класс препаратаТрициклический антидепрессант (TCA)
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
Биодоступность13–45% (в среднем 29%)[4][5]
Связывание с белками76%[6]
МетаболизмПеченочный (CYP2D6, CYP2C19 )[7][4]
МетаболитыНордоксепин, глюкуронидные конъюгаты[7]
Устранение период полураспадаДоксепин: 8-24 часа (в среднем 17 часов)[6]
Нордоксепин: 31 часов[6]
ЭкскрецияМоча: ~50%[7][4]
Кал: незначительный[4]
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Лиганд PDB
Химические и физические данные
ФормулаC19ЧАС21NО
Молярная масса279.383 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Доксепин это лекарство, используемое для лечения сильное депрессивное расстройство, тревожные расстройства, хронический крапивница, и проблемы со сном.[8][9] Для ульев это менее предпочтительная альтернатива антигистаминные препараты.[8] Он имеет умеренное или умеренное преимущество при проблемах со сном.[10] Он используется как крем от зуда из-за атопический дерматит или же простой хронический лишай.[11]

Общие побочные эффекты включают сонливость, сухость во рту, запор, тошнота и нечеткое зрение.[8] Серьезные побочные эффекты могут включать: самоубийство в возрасте до 25 лет, мания, и задержка мочи.[8] А абстинентный синдром может возникнуть при быстром снижении дозы.[8] Использовать во время беременность и кормление грудью обычно не рекомендуется.[12][13] Доксепин - это трициклический антидепрессант (TCA).[8] Хотя неясно, как это работает для лечения депрессии, оно может включать повышение уровня норэпинефрин вместе с блокировкой гистамин, ацетилхолин, и серотонин.[8]

Доксепин был одобрен для медицинского применения в США в 1969 году.[8] Он доступен как дженерик.[12] Месячный запас в Соединенном Королевстве стоит NHS не менее 100 фунтов стерлингов по состоянию на 2019 год.[12] В США оптовая стоимость этой суммы составляет около 23 долларов США.[14] В 2017 году это было 240-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах: было выписано более двух миллионов рецептов.[15][16]

Медицинское использование

Доксепин используется в виде таблеток для лечения сильное депрессивное расстройство, тревожные расстройства и хронические крапивница, а также для краткосрочной помощи при проблемах с засыпанием после отхода ко сну (форма бессонница ).[8][6][9] В виде крема используется для кратковременного лечения зуда из-за атопический дерматит или же простой хронический лишай.[11]

В 2016 году Американский колледж врачей посоветовал лечить бессонницу сначала лечением коморбидных состояний, а затем - лечением. когнитивно-поведенческая терапия и поведенческие изменения, а затем с наркотиками; доксепин был среди тех, которые рекомендовали для кратковременной помощи в поддержании сна на основании слабых доказательств.[17][18] Рекомендации Американской академии медицины сна 2017 года, посвященные лечению лекарствами, были аналогичными.[17] Обзор методов лечения бессонницы, проведенный AHRQ в 2015 году, дал аналогичные результаты.[19]

Обзор 2010 года показал, что местный доксепин полезен для лечения зуда.[20]

Обзор методов лечения хронической крапивницы, проведенный в 2010 году, показал, что доксепин был вытеснен лучшими лекарствами, но все же иногда был полезен в качестве лечения второй линии.[21]

Противопоказания

К известным противопоказаниям относятся:[22]

Беременность и период лактации

Его использование беременным и кормящим женщинам не рекомендуется, хотя имеющиеся данные позволяют предположить, что он вряд ли окажет негативное влияние на развитие плода.[6] Однако отсутствие данных исследований на людях означает, что в настоящее время невозможно исключить какой-либо риск для плода, и известно, что он может проникать через плаценту.[6] Доксепин выделяется с грудным молоком[3] и неонатальные случаи угнетение дыхания в связи с материнским использованием доксепина не поступало.[24]

Побочные эффекты

Смотрите также: Список побочных эффектов доксепина

Профиль побочных эффектов доксепина может отличаться от приведенного ниже списка в некоторых странах, где он лицензирован для использования в гораздо меньших дозах (а именно, 3 мг и 6 мг).

Передозировка

Основная статья: Передозировка трициклических антидепрессантов

Как и другие ТЦА, доксепин очень токсичный в случаях передозировка.[26] Легкие симптомы включают сонливость, ступор, нечеткость зрения и чрезмерную сухость во рту. Более серьезные побочные эффекты включают угнетение дыхания, гипотонию, кому, судороги, сердечную аритмию и тахикардию. Задержка мочи, снижение перистальтики желудочно-кишечного тракта (паралитическая непроходимость кишечника), гипертермия (или переохлаждение), гипертония, расширение зрачков и гиперактивные рефлексы - другие возможные симптомы передозировки доксепина.[6] Лечение передозировки в основном является поддерживающим и симптоматическим и может включать введение промывание желудка чтобы уменьшить абсорбцию доксепина.[6] Также рекомендуются поддерживающие меры для предотвращения респираторной аспирации.[6] Антиаритмические средства могут быть подходящей мерой для лечения сердечной аритмии, вызванной передозировкой доксепина.[6] Медленное внутривенное введение физостигмин может обратить вспять некоторые токсические эффекты передозировки, такие как антихолинергические эффекты.[6] Гемодиализ не рекомендуется из-за высокой степени связывания белков с доксепином.[6] Мониторинг ЭКГ рекомендуется в течение нескольких дней после передозировки доксепина из-за возможности нарушения сердечной проводимости.[6]

Взаимодействия

Доксепин не следует использовать в течение 14 дней после использования ингибитор моноаминоксидазы (MAOI) такие как фенелзин из-за возможности гипертонический криз или же серотониновый синдром разрабатывать.[22] Его использование у тех, кто принимает мощный CYP2D6 ингибиторы, такие как флуоксетин, пароксетин, сертралин, дулоксетин, бупропион, и хинидин не рекомендуется из-за возможности его накопления в отсутствие полной каталитической активности CYP2D6.[22][27] Индукторы печеночных ферментов, такие как карбамазепин, фенитоин, и барбитураты не рекомендуются пациентам, получающим ТЦА, такие как доксепин, из-за возможности проблематично быстрого метаболизма доксепина у этих людей.[22] Симпатомиметические агенты могут усиливать действие ТЦА, например доксепина.[22] Доксепин также может усиливать побочные эффекты антихолинергических средств, таких как бензтропин, атропин и гиосцин (скополамин).[22] Толазамид, при использовании вместе с доксепином был связан со случаем тяжелой гипогликемии у диабет II типа индивидуальный.[22] Циметидин может влиять на абсорбцию доксепина.[22] Алкоголь может усиливать некоторые депрессивные эффекты доксепина на ЦНС.[22] Эффект антигипертензивных средств может ослабляться доксепином.[22] Совместное лечение депрессантами ЦНС, такими как бензодиазепины может вызвать аддитивное угнетение ЦНС.[6] Совместное лечение с гормоны щитовидной железы может также увеличить вероятность побочных реакций.[6]

Фармакология

Доксепин - это трициклический антидепрессант (TCA).[8] Он действует как ингибитор обратного захвата серотонина-норэпинефрина (ИОНИИ) (а ингибитор обратного захвата из серотонин и норэпинефрин ), с дополнительными антиадренергический, антигистаминный препарат, антисеротонинергический, и холинолитик виды деятельности.[28][29]

Фармакодинамика

Смотрите также: Фармакология антидепрессантов и Трициклический антидепрессант § Профили связывания
Доксепин[29]
СайтKя (нМ)РазновидностьСсылка
SERT68–95
210 (IC50 )		Человек[30][28]
[7]
СЕТЬ30–58
13 (IC50)		Человек[30][28]
[7]
DAT>10,000
4,600 (IC50)		Человек[30]
[7]
5-HT1А276Человек[31]
5-HT2А11–27Человек[28][31]
5-HT2BNDNDND
5-HT2C200
8.8		Человек
Крыса		[28]
[32]
5-HT3NDЧеловек[33]
5-HT6136Крыса[34]
5-HT7NDNDND
α124Человек[28]
  α1B12Человек[28]
α2А1,100–1,270Человек[28][31]
α2B28Человек[28]
α2C96Человек[28]
D2360Человек[31]
ЧАС10.09–1.23Человек[35][31][28]
ЧАС2174Человек[35]
ЧАС339,800Человек[35][28]
ЧАС415,100Человек[35][36]
МАЧ23–80Человек[31][37]
  M118–38Человек[28][38]
  M2160–230Человек[28][38]
  M325–52Человек[28][38]
  M420–82Человек[28][38]
  M55.6–75Человек[28][38]
hERG6,500 (IC50 )Человек[39]
Значения Kя, если не указано иное. Чем меньше значение, тем сильнее лекарство связывается с участком.

Доксепин - это ингибитор обратного захвата из серотонин и норэпинефрин, или ингибитор обратного захвата серотонина-норэпинефрина (SNRI) и имеет дополнительные антиадренергический, антигистаминный препарат, антисеротонинергический, и холинолитик виды деятельности.[28][29] Это конкретно антагонист из гистамин ЧАС1 и ЧАС2 рецепторы, то серотонин 5-HT2А и 5-HT2C рецепторы, то α1-адренергический рецептор, а мускариновые рецепторы ацетилхолина (M1 –M5 ).[29] Как и другие трициклические антидепрессанты, доксепин часто назначают в качестве эффективной альтернативы лекарствам СИОЗС. Доксепин также является сильнодействующим блокиратор из напряжение-управляемые натриевые каналы, и считается, что это действие связано как с его летальным исходом при передозировке[40] и его эффективность как обезболивающее (в том числе при лечении невропатическая боль,[41] и как местный анестетик ).[42] Эффективность доксепина с точки зрения его антагонизма к рецепторам, в частности, следующие:[42][43]

На основании своего IC50 Значения ингибирования обратного захвата моноаминов, доксепин относительно селективен для ингибирования норэпинефрин обратный захват, с гораздо более слабым влиянием на переносчик серотонина. Хотя существует значительный эффект, который имеет место в одном из специфических сайтов серотонинергического связывания, 5-HT2А подтип рецептора серотонина. На обратный захват дофамина влияние незначительно.[30][28]

Главная метаболит доксепина, нордоксепин (десметилдоксепин), аналогично фармакологически активен,[7] но по сравнению с доксепином гораздо более селективен в качестве ингибитор обратного захвата норэпинефрина.[44][45] В общем, деметилированные варианты третичный амин TCAs как нордоксепин являются гораздо более мощными ингибиторами обратного захвата норадреналина, менее мощными ингибиторами обратного захвата серотонина и менее сильными по своей антиадренергической, антигистаминной и антихолинергической активности.[44][45][46]

Дозы антидепрессанта доксепина составляют от 25 до 300 мг / день, хотя обычно они превышают 75 мг / день.[47][48] Дозы антигистаминов, в том числе для дерматологических целей и в качестве седативного / снотворного средства при бессоннице, считаются от 3 до 25 мг.[49][48] хотя для лечения бессонницы применялись более высокие дозы от 25 до 50 мг, а в некоторых случаях даже до 150 мг.[50] В низких дозах, ниже 25 мг, доксепин является чистым антигистаминным средством и обладает более сильным седативным действием.[47] При дозах антидепрессанта выше 75 мг доксепин оказывает более стимулирующее действие с антиадренергическим, антисеротонинергическим и антихолинергическим действием, и эти действия способствуют его побочным эффектам.[49][47][48]

Доксепин - это смесь из (E) и (Z) стереоизомеры с примерным соотношением 85:15.[4] Когда был разработан доксепин, не было предпринято никаких усилий, чтобы разделить или сбалансировать смесь после ее получения. синтез, что приводит к асимметричному соотношению.[4] (Z) -Доксепин более активен как ингибитор обратного захвата серотонина и норэпинефрина, чем (E) -доксепин.[4] Селективность доксепина в отношении ингибирования обратного захвата норэпинефрина по сравнению с серотонином, вероятно, связана с 85% присутствием (E) -доксепин в смеси.[4] Большинство других ТЦА на основе третичных аминов, таких как амитриптилин и имипрамин не выставлять E-Z изомерия или такая асимметрия смеси и являются сравнительно более сбалансированными ингибиторами обратного захвата серотонина и норэпинефрина.[4][30]

Как снотворное


TCAs и TeCAs в H1
и рецепторы mACh[51][37]
Препарат, средство, медикаментЧАС1МАЧСоотношение
Амитриптилин1.1181:16
Амоксапин251,0001:40
Кломипрамин31371:1.2
Дезипрамин1101961:1.8
Досулепин[49]4.0381:9.5
Доксепин0.24831:346
Имипрамин11911:8.3
Лофепрамин[31]360671:0.2
Мапротилин2.05601:280
Миансерин0.408201:2050
Миртазапин0.146701:4786
Нортриптилин101491:15
Протриптилин25251:1
Тримипрамин0.27581:215
Значения Kя (нМ).

Доксепин является сильнодействующим антигистаминным препаратом, и это его самое сильное действие.[43][47][52][7] Фактически, доксепин считается наиболее или одним из самых сильнодействующих H1 доступны антагонисты рецепторов, одно исследование показало in vitro Kя 0,17 нМ.[31] Это самый мощный и селективный H1 антагонист рецепторов ТЦА (хотя тетрациклический антидепрессант (TeCA) миртазапин немного более мощный),[49][53][54] и другие седативные антигистаминные препараты, например без рецепта дифенгидрамин (Kя = 16 нМ) и доксиламин (Kя = 42 нМ), показывают гораздо более низкое сродство к этому рецептору по сравнению.[7] В близость доксепина для H1 рецептор намного больше, чем его сродство к другим сайтам,[7] и для антидепрессивного действия необходимы от 10 до 100 раз более высокие дозы.[55][52] В соответствии с этим, хотя его часто называют «грязным наркотиком» из-за его очень беспорядочного связывающего профиля,[52] доксепин действует как высокоселективный антагонист H1 рецептор в очень низких дозах (менее 10 мг; обычно от 3 до 6 мг).[47][7][48] В этих дозах он, в частности, не имеет клинически значимых антихолинергических эффектов, таких как сухость во рту или же познавательный /ухудшение памяти, в отличие от большинства других седативных антигистаминных препаратов, и аналогичным образом не влияет на другие рецепторы, такие как адренергические и серотониновые рецепторы.[47][7][48]

H1 Антагонизм доксепина к рецепторам отвечает за его снотворное действие и его эффективность при лечении бессонницы в низких дозах.[7][52] Частота побочных эффектов доксепина и его безопасность в этих дозах были аналогичны таковым у доксепина. плацебо в клинические испытания; наиболее частыми побочными эффектами были Головная боль и сонливость /седация, оба с частотой менее 5%.[47][7] Другие побочные эффекты, иногда связанные с антигистаминными препаратами, включая дневную седацию, повышенный аппетит, и увеличение веса, все не наблюдались.[52] Клинические доказательства H1 антагонисты рецепторов и ТЦА для лечения бессонницы демонстрируют смешанную эффективность и ограничены по качеству из-за таких недостатков, как размеры выборки и бедный обобщаемость.[48][56] Однако доксепин - уникальное и заметное исключение; он был хорошо изучен в лечении бессонницы и показывает устойчивые преимущества с отличными переносимость и безопасность.[48][56] Помимо дифенгидрамина и доксиламина, которые имеют историческое признание в качестве снотворных средств, доксепин является единственным H1 антагонист рецепторов, специально одобренный для лечения бессонницы в США.[56][57]

В размеры эффекта очень низких доз доксепина при лечении бессонницы от малых до средних.[48] К ним относятся субъективные и объективные измерения поддержания сна, продолжительности сна и эффективности сна.[48] И наоборот, очень низкие дозы доксепина показывают относительно слабое влияние на засыпание и существенно не отличаются от плацебо по этому показателю.[48] Это в отличие от бензодиазепины и небензодиазепин (Z-препарат ) снотворные, которые дополнительно эффективны для уменьшения задержки засыпания.[48] Однако это также контрастирует с более высокими дозами доксепина (от 50 до 300 мг / день), которые имеют было обнаружено, что значительно сокращается время ожидания начала сна.[48] Положительный зависимость доза-реакция по показателям сна наблюдалась для доз доксепина от 1 до 6 мг в клинических исследованиях, тогда как частота побочных эффектов оставалась постоянной в этом диапазоне доз как у молодых, так и у пожилых людей.[48] Однако частота побочных эффектов увеличивалась с увеличением продолжительности лечения.[48] Было обнаружено, что доза доксепина всего лишь 1 мг / день значительно улучшает большинство оцененных показателей сна, но, в отличие от доз 3 и 6 мг / день, не может улучшить время бодрствования во время сна.[48] Это, наряду с большей величиной эффекта при более высоких дозах, вероятно, послужило основанием для одобрения доз доксепина 3 и 6 мг при бессоннице, а не дозы 1 мг.[48]

В очень низких дозах доксепин не показал отмены или снятие эффекты ни отскок бессонница.[7] Устойчивая эффективность без явной переносимости была продемонстрирована в клинических исследованиях продолжительностью до 12 недель.[56] Это, по-видимому, контрастирует с безрецептурными антигистаминными препаратами, такими как дифенгидрамин и доксиламин, и всеми другими антигистаминными препаратами первого поколения, которые связаны с быстрым развитием толерантность и зависимость (к 3 или 4 дню непрерывного приема) и потере снотворной эффективности.[56] По этой причине, в отличие от доксепина, они не рекомендуются для хронического лечения бессонницы и рекомендуются только для краткосрочного лечения (например, 1 неделя).[56] Не совсем понятно, почему доксепин и антигистаминные препараты первого поколения различаются в этом отношении, но было высказано предположение, что это может быть связано с отсутствием избирательность для H1 рецептор последнего или может иметь отношение к применению оптимальных доз.[52] В отличие от доксепина в очень низких дозах, большинство антигистаминных препаратов первого поколения также обладают выраженной антихолинергической активностью, а также сопутствующими побочными эффектами, такими как сухость во рту, запор, задержка мочи, и путаница.[56] Это особенно верно для пожилых людей, и антигистаминные препараты с сопутствующим антихолинергическим действием не рекомендуются взрослым старше 65 лет.[56] Антихолинергическая активность в значительной степени может влиять на соновые эффекты H1 рецепторная блокада.[28]

Антагонизм H1, 5-HT2А, 5-HT2C, а α1Считается, что -адренергические рецепторы обладают эффектом улучшения сна и ответственны за седативные эффекты ТЦА, в том числе доксепина.[58][59][60] Хотя доксепин селективен в отношении H1 рецептора в дозах ниже 25 мг, блокада серотониновых и адренергических рецепторов также может быть вовлечена в снотворное действие доксепина в более высоких дозах.[58] Однако, в отличие от очень низких доз доксепина, возвратная бессонница и дневная седация встречаются значительно чаще, чем плацебо при умеренных дозах (от 25 до 50 мг / день) препарата.[48] Кроме того, одно исследование показало, что, хотя такие дозы доксепина первоначально улучшали показатели сна, большинство преимуществ было потеряно при длительном лечении (к 4 неделям).[48] Однако из-за ограниченности данных необходимы дополнительные исследования потенциальной переносимости и отмены умеренных доз доксепина.[48] При этих дозах доксепина часто наблюдались сухость во рту, антихолинергический эффект (71%) и другие побочные эффекты, такие как головная боль (25%), повышение аппетита (21%) и головокружение (21%) также часто наблюдались, хотя эти побочные эффекты не были значительно более частыми, чем при использовании плацебо в рассматриваемом исследовании.[48] В любом случае, взятые вместе, более высокие дозы доксепина, чем очень низкие, связаны с повышенным уровнем побочных эффектов, а также очевидной потерей снотворной эффективности при длительном лечении.[52]

Доксепин в дозе 25 мг / сут в течение 3 недель снижает кортизол уровни на 16% у взрослых с хронической бессонницей и увеличиваются мелатонин производство на 26% у здоровых добровольцев.[7] У людей с нейроэндокринной дисрегуляцией в виде ночного дефицита мелатонина, предположительно из-за хронической бессонницы, было обнаружено, что очень низкие дозы доксепина восстанавливают уровни мелатонина до почти нормальных значений после 3 недель лечения.[42] Эти данные свидетельствуют о том, что нормализация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось и циркадный цикл сна-бодрствования может быть вовлечен в благотворное влияние доксепина на сон и бессонницу.[7][42]

Ингибирование CYP2D6

Доксепин был идентифицирован как ингибитор из CYP2D6 in vivo в исследовании пациентов-людей, которых лечили от 75 до 250 мг / день от депрессии.[61] Хотя это значительно изменило метаболические соотношения для спартеин и это метаболиты доксепин не преобразовал ни у одного из пациентов к другому фенотипу метаболизатора (например, от обширного к среднему или плохому).[61] Тем не менее, ингибирование CYP2D6 доксепином может иметь клиническое значение.[61]

Фармакокинетика

Фармакокинетика доксепина (25 мг)[6][22]
ПараметрыДоксепинНордоксепин
ТМаксимум (часы)Среднее: 2,9
Диапазон: 2–4		Иметь в виду: ND
Диапазон: 2–10
CМаксимум (нг / мл)Иметь в виду: ND
Диапазон: 8,8–45,8		Среднее значение: 9,7
Диапазон: 4,8–14,5
VD (Л / кг)20ND
Связывание с белками76%ND
т1/2 (часы)Среднее: 17
Диапазон: 8–24		Среднее: 31
Классифицировать: ND
Метаболический
ферменты		Основной: CYP2D6, CYP2C19
Незначительный: CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4
Метаболический
пути		N-Деметилирование, N-окисление, гидроксилирование, глюкуронизация

Абсорбция

Доксепин - это хорошопоглощен от желудочно-кишечный тракт но от 55 до 87% подвергается метаболизм первого прохождения в печень,[7] в результате чего устный биодоступность примерно 29%.[5] После однократного приема очень низкой дозы 6 мг пиковые уровни доксепина в плазме составляют 0,854 нг / мл (3,06 нмоль / л) через 3 часа без еды и 0,951 нг / мл (3,40 нмоль / л) через 6 часов с едой.[7] Концентрации доксепина в плазме крови при приеме антидепрессантов намного выше и составляют от 50 до 250 нг / мл (от 180 до 900 нмоль / л).[62] Площадь под кривой Уровни препарата значительно повышаются, когда его принимают во время еды.[7]

Распределение

Доксепин широко распределен по всему телу и составляет примерно 80% связанный с белками плазмы специально для альбумин и α1-кислый гликопротеин.[7][63]

Метаболизм

Доксепин широко метаболизируется посредством печень через окисление и N-деметилирование.[7] Его метаболизм высок стереоселективный.[64] На основе in vitro исследования, основные ферменты участвуют в метаболизме доксепина цитохром P450 ферменты CYP2D6 и CYP2C19, с CYP1A2, CYP2C9, и CYP3A4 также задействован в меньшей степени.[7][64] Основной активный метаболит доксепина, нордоксепин, формируется в основном CYP2C19 (вклад> 50%), в то время как CYP1A2 и CYP2C9 участвуют в меньшей степени, а CYP2D6 и CYP3A4 не участвуют.[65] И доксепин, и нордоксепин являются гидроксилированный в основном CYP2D6,[66] и доксепин, и нордоксепин также являются преобразованный в глюкуронид конъюгирует.[42][7] В период полувыведения доксепина составляет около 15–18 часов, а нордоксепина - около 28–31 час.[7][67] До 10% Кавказские особи демонстрируют существенно сниженный метаболизм доксепина, что может привести к повышению концентрации препарата в плазме до 8 раз по сравнению с нормальным.[43][42]

Нордоксепин - это смесь из (E) и (Z) стереоизомеры аналогично доксепину.[4] Принимая во внимание, что фармацевтический доксепин поставляется в соотношении примерно 85:15 (E)- и (Z) -стереоизомеры и концентрации доксепина в плазме остаются примерно такими же, как это соотношение при лечении, уровни (E)- и (Z) -стереоизомеры нордоксепина из-за стереоселективного метаболизма доксепина ферментами цитохрома P450 составляют примерно 1: 1.[4]

Устранение

Доксепин устранен в первую очередь в моча и преимущественно в форме глюкуронидных конъюгатов, менее 3% от дозы выделенный в неизмененном виде, как доксепин или нордоксепин.[7]

Фармакогенетика

Поскольку доксепин в основном метаболизируется CYP2D6, CYP2C9 и CYP2C19, генетические вариации в генах, кодирующих эти ферменты, могут влиять на его метаболизм, приводя к изменениям концентрации препарата в организме. Повышенные концентрации доксепина могут увеличить риск побочных эффектов, включая антихолинергические и побочные эффекты нервной системы, в то время как снижение концентрации может снизить эффективность препарата.

Людей можно разделить на разные типы цитохром P450 метаболизаторы в зависимости от того, какие генетические вариации они несут. Эти типы метаболизаторов включают слабые, промежуточные, экстенсивные и сверхбыстрые метаболизаторы. Большинство людей являются активными метаболизаторами и имеют «нормальный» метаболизм доксепина. Слабые и промежуточные метаболизаторы снижают метаболизм препарата по сравнению с экстенсивными метаболизаторами; Пациенты с этими типами метаболизаторов могут иметь повышенную вероятность возникновения побочных эффектов. Ультрабыстрые метаболизаторы расщепляют доксепин намного быстрее, чем экстенсивные метаболизаторы; Пациенты с этим типом метаболизатора могут иметь больше шансов столкнуться с фармакологической неудачей.

В исследовании оценивали метаболизм однократной пероральной дозы доксепина 75 мг у здоровых добровольцев с генетические полиморфизмы в ферментах CYP2D6, CYP2C9 и CYP2C19.[64] В CYP2D6 обширный, средний, и плохие метаболизаторы, значение оформление ставки (E) -доксепина составляли 406, 247 и 127 л / час соответственно (~ 3-кратная разница между обширным и плохим показателем).[64] Кроме того, биодоступность (E) -доксепин был примерно в 2 раза ниже у экстенсивных метаболизаторов CYP2D6, чем у слабых метаболизаторов CYP2D6, что указывает на важную роль CYP2D6 в метаболизм первого прохождения из (E) -доксепин.[64] Оформление (E) -доксепин в CYP2C9 медленные метаболизаторы также было значительно снижено до 238 л / час.[64] CYP2C19 участвует в метаболизме (Z) -доксепин со скоростью клиренса 191 л / час у интенсивных метаболизаторов CYP2C19 и 73 л / час у слабых метаболизаторов (разница примерно в 2,5 раза).[64] Площадь под кривой (0–48 часов) уровни нордоксепина зависели от генотип CYP2D6 со средними значениями 1,28, 1,35 и 5,28 нМ • л / час у CYP2D6 с экстенсивным, промежуточным и слабым метаболизмом соответственно (~ 4-кратная разница между экстенсивным и слабым метаболизмом).[64] В совокупности метаболизм доксепина, по-видимому, очень высок. стереоселективный, а генотип CYP2D6 оказывает большое влияние на фармакокинетику (E) -доксепин.[64] Более того, слабые метаболизаторы CYP2D6, а также пациенты, принимающие сильнодействующие ингибиторы CYP2D6 (которые потенциально могут превращать активный метаболизатор CYP2D6 в слабый метаболизатор), могут иметь повышенный риск побочных эффектов доксепина из-за более медленного выведения препарата.[64]

В другом исследовании оценивали метаболизм доксепина и нордоксепина при CYP2D6. сверхбыстрый, обширные и слабые метаболизаторы после пероральной однократной дозы 75 мг.[66] Они обнаружили более чем 10-кратные различия в общей экспозиции доксепина и нордоксепина между различными группами.[66] Исследователи предположили, что для достижения эквивалентного воздействия, исходя из средней дозы 100%, дозировка доксепина может быть скорректирована до 250% для сверхбыстрых метаболизаторов, 150% для экстенсивных метаболизаторов, 50% для промежуточных метаболизаторов и 30%. % у слабых метаболизаторов.[66]

Химия

Доксепин - это трициклическое соединение, в частности дибензоксепин, и обладает тремя кольца слился с боковая цепь прилагается к химическая структура.[42] Это единственный ТЦА с дибензоксепином. кольцевая система быть проданным.[68] Доксепин - это третичный амин TCA, с его боковая цепь -деметилированный метаболит нордоксепин быть вторичный амин.[44][45] Другие ТЦА на основе третичных аминов включают: амитриптилин, имипрамин, кломипрамин, досулепин (дотиепин) и тримипрамин.[69][70] Доксепин - это смесь из (E) и (Z) стереоизомеры (последний известен как цидоксепин или же СНГ-доксепин) и коммерчески используется в соотношении примерно 85:15.[2][71] В химическое название доксепина (E/Z) -3- (дибензо [б,е] оксепин-11 (6ЧАС) -илиден) -N,N-диметилпропан-1-амин[42][72] и это бесплатная база форма имеет химическая формула из C19ЧАС21НЕТ с молекулярный вес 279,376 г / моль.[72] Препарат используется в коммерческих целях почти исключительно в качестве гидрохлорид соль; бесплатная база использовалась редко.[2][73] В Регистрационный номер CAS свободного основания 1668-19-5 и гидрохлорида 1229-29-4.[2][73]

История

Доксепин был обнаружен в Германия в 1963 г. и был введен в Соединенные Штаты как антидепрессант в 1969 году.[42] Впоследствии в 2010 году в США он был одобрен в очень низких дозах для лечения бессонницы.[48][73]

Общество и культура

Родовые имена

Доксепин это родовое имя препарата в английский и Немецкий и это ГОСТИНИЦА и БАН, пока доксепина гидрохлорид это его USAN, USP, БАНМ, и ЯНВАРЬ.[2][73][74][1] Его общее название в испанский и Итальянский и это DCIT находятся доксепина, в Французский и это DCF находятся доксепин, И в латинский является доксепин.[1]

В СНГ или же (Z) стереоизомер доксепина известен как цидоксепин, и это его ГОСТИНИЦА пока цидоксепина гидрохлорид это его USAN.[2]

Фирменные наименования

Он был представлен под торговыми марками Quitaxon и Aponal компанией Boehringer и Sinequan компанией Pfizer.[75]

По состоянию на октябрь 2017 г.доксепин продается под многими торговыми марками по всему миру: Adnor, Anten, Antidoxe, Colian, Deptran, Dofu, Doneurin, Dospin, Doxal, Doxepini, Doxesom, Doxiderm, Flake, Gilex, Ichderm, Li Ke Ning, Mareen, Noctaderm, Oxpin, Патодерм, Прудоксин, Кваликуан, Квитаксон, Сагалон, Силенор, Синепин, Синекван, Синкуан и Зоналон.[1] Он также продается как комбинированный препарат с левоментол под торговой маркой Doxure.[1]

Утверждения

Пероральные формы доксепина: FDA - одобрен для лечения депрессии и бессонницы, поддерживающей сон, и его составы для местного применения одобрены FDA для краткосрочного лечения некоторых кожных заболеваний.[76] Тогда как в Австралия и объединенное Королевство, единственными лицензированными показаниями для лечения большой депрессии и зуда при экземе, соответственно.[24][77]

Исследование

Антигистаминный

По состоянию на 2017 год не было убедительных доказательств того, что местный доксепин был полезен для лечения локализованной нейропатической боли.[78]Цидоксепин разрабатывается Elorac, Inc. для лечения хронических крапивница (крапивница).[79] По состоянию на 2017 год он находится в II этап клинические испытания для этого указания.[79] Препарат также исследовался для лечения аллергический ринит, атопический дерматит, и контактный дерматит, но разработка по этим показаниям была прекращена.[79]

Головная боль

Доксепин разрабатывался Winston Pharmaceuticals в интраназальный состав для лечения Головная боль.[80] По состоянию на август 2015 г. он проходил II фазу клинических испытаний по этому показанию.[80]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е «Международные бренды доксепина». Drugs.com. Получено 25 октября 2017.
  2. ^ а б c d е ж Elks J (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарственных средств: химические данные: химические данные, структуры и библиографии. Springer. С. 469–. ISBN  978-1-4757-2085-3.
  3. ^ а б «Доксепина гидрохлорид». Мартиндейл: полный справочник лекарств. Лондон, Великобритания: Pharmaceutical Press. 30 января 2013 г.. Получено 3 декабря 2013.
  4. ^ а б c d е ж грамм час я j k Томас Л. Лемке; Дэвид А. Уильямс (24 января 2012 г.). Принципы медицинской химии Фуа. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 604–. ISBN  978-1-60913-345-0.
  5. ^ а б Ян Дж. Х., Хаббард Дж. В., Маккей Дж., Корчинский Э. Д., Мидха К.К. (июль 2002 г.). «Абсолютная биодоступность и стереоселективная фармакокинетика доксепина». Xenobiotica; Судьба чужеродных соединений в биологических системах. 32 (7): 615–23. Дои:10.1080/00498250210131879. PMID  12162857. S2CID  7400543.
  6. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п «Капсулы Sinepin 25 мг - Сводка характеристик продукта (SPC)». Сборник электронных лекарств Великобритании. 22 января 2014 г.. Получено 24 октября 2017.
  7. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р s т ты v ш Икс у z Вебер Дж., Сиддики М.А., Вагстафф А.Дж., Маккормак П.Л. (август 2010 г.). «Низкие дозы доксепина: в лечении бессонницы». Препараты ЦНС. 24 (8): 713–20. Дои:10.2165/11200810-000000000-00000. PMID  20658801. S2CID  26739281.
  8. ^ а б c d е ж грамм час я j «Доксепина гидрохлорид». Drugs.com. Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. Получено 20 марта 2019.
  9. ^ а б "Силенор (доксепин) лейбл" (PDF). FDA. 17 марта 2010 г.. Получено 25 октября 2017. Для обновлений этикеток см. Индексная страница FDA для NDA 022036
  10. ^ Йунг В.Ф., Чунг К.Ф., Юнг КП, Нг TH (февраль 2015 г.). «Доксепин от бессонницы: систематический обзор рандомизированных плацебо-контролируемых исследований». Отзывы о медицине сна. 19: 75–83. Дои:10.1016 / j.smrv.2014.06.001. PMID  25047681.
  11. ^ а б «Крем доксепина гидрохлорид» (PDF). FDA. 20 декабря 2002 г.. Получено 25 октября 2017. Для обновлений этикеток см. Индексная страница FDA для NDA 020126
  12. ^ а б c Британский национальный формуляр: BNF 76 (76 изд.). Фармацевтическая пресса. 2018. с. 372. ISBN  9780857113382.
  13. ^ «Использование доксепина во время беременности». Drugs.com. Получено 21 марта 2019.
  14. ^ «НАДАК от 27.02.2019». Центры услуг Medicare и Medicaid. Получено 3 марта 2019.
  15. ^ «ТОП-300 2020». ClinCalc. Получено 11 апреля 2020.
  16. ^ «Доксепина гидрохлорид - статистика употребления наркотиков». ClinCalc. Получено 11 апреля 2020.
  17. ^ а б Сатейя MJ, Buysse DJ, Krystal AD, Neubauer DN, Heald JL (февраль 2017 г.). «Руководство по клинической практике фармакологического лечения хронической бессонницы у взрослых: Руководство по клинической практике Американской академии медицины сна». Журнал клинической медицины сна. 13 (2): 307–349. Дои:10,5664 / jcsm.6470. ЧВК  5263087. PMID  27998379.
  18. ^ Казим А., Кансагара Д., Форсиа М.А., Кук М., Денберг Т.Д. (июль 2016 г.). «Управление хроническим расстройством бессонницы у взрослых: руководство по клинической практике Американского колледжа врачей». Анналы внутренней медицины. 165 (2): 125–33. Дои:10.7326 / M15-2175. PMID  27136449.
  19. ^ «Лечение бессонницы: краткое изложение». Отчет Агентства по исследованиям и качеству здравоохранения № 15 (16) -EHC027-EF. Сравнительные обзоры эффективности AHRQ. Агентство медицинских исследований и качества (США). 2015 г. PMID  26844312.
  20. ^ Эшлер, округ Колумбия, Кляйн, штат Пенсильвания (август 2010 г.). «Основанный на фактах обзор эффективности местных антигистаминных препаратов в облегчении зуда». Журнал лекарственных средств в дерматологии. 9 (8): 992–7. PMID  20684150.
  21. ^ Фернандо С., Бродфут А. (март 2010 г.). «Хроническая крапивница - оценка и лечение» (PDF). Австралийский семейный врач. 39 (3): 135–8. PMID  20369115.
  22. ^ а б c d е ж грамм час я j k «Дептран Доксепин (в виде гидрохлорида)» (PDF). Услуги электронного бизнеса TGA. Alphapharm Pty Ltd. 6 мая 2013 г.. Получено 3 декабря 2013.
  23. ^ «Дозирование силенора (доксепина), показания, взаимодействия, побочные эффекты и многое другое». Ссылка на Medscape. WebMD. Получено 3 декабря 2013.
  24. ^ а б Росси, S, изд. (2013). Австралийский справочник по лекарствам (Изд., 2013). Аделаида: Австралийский фонд руководства по лекарствам. ISBN  978-0-9805790-9-3.
  25. ^ Липпинкотт "Медсестра 2007 справочник лекарств" LWW press. 2007 г.
  26. ^ Уайт Н., Литовиц Т., Клэнси С. (декабрь 2008 г.). «Суицидальные передозировки антидепрессантов: сравнительный анализ по типу антидепрессантов». Журнал медицинской токсикологии. 4 (4): 238–50. Дои:10.1007 / BF03161207. ЧВК  3550116. PMID  19031375.
  27. ^ Майерс, Бриджит; Редди, Видхата; Чан, Стефани; Тибодо, Куинн; Браунстоун, Николас; Ку, Джон (2020). «Оптимизация терапии доксепином в дерматологии: введение мониторинга уровня в крови и тестирования генотипа». Журнал дерматологического лечения: 1–7. Дои:10.1080/09546634.2020.1762841. ISSN  0954-6634.
  28. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р s т Кристал А.Д., Ричельсон Э., Рот Т. (август 2013 г.). «Обзор гистаминовой системы и клинических эффектов антагонистов H1: основа для новой модели для понимания эффектов лекарств от бессонницы». Отзывы о медицине сна. 17 (4): 263–72. Дои:10.1016 / j.smrv.2012.08.001. PMID  23357028.
  29. ^ а б c d Roth, BL; Дрискол, Дж. «ПДСП Кя База данных". Программа скрининга психоактивных веществ (PDSP). Университет Северной Каролины в Чапел-Хилл и Национальный институт психического здоровья США. Получено 14 августа 2017.
  30. ^ а б c d е Тацуми М., Грошан К., Блейкли Р.Д., Ричельсон Э. (декабрь 1997 г.). «Фармакологический профиль антидепрессантов и родственных соединений у переносчиков моноаминов человека». Европейский журнал фармакологии. 340 (2–3): 249–58. Дои:10.1016 / s0014-2999 (97) 01393-9. PMID  9537821.
  31. ^ а б c d е ж грамм час Кьюсак Б., Нельсон А., Ричельсон Э. (май 1994 г.). «Связывание антидепрессантов с рецепторами головного мозга человека: фокус на соединениях нового поколения». Психофармакология. 114 (4): 559–65. Дои:10.1007 / bf02244985. PMID  7855217. S2CID  21236268.
  32. ^ Pälvimäki EP, Roth BL, Majasuo H, Laakso A, Kuoppamäki M, Syvälahti E, Hietala J (август 1996). «Взаимодействие селективных ингибиторов обратного захвата серотонина с рецептором серотонина 5-HT2c». Психофармакология. 126 (3): 234–40. Дои:10.1007 / bf02246453. PMID  8876023. S2CID  24889381.
  33. ^ Гумилар Ф., Бузат С. (апрель 2008 г.). «Трициклические антидепрессанты ингибируют гомомерные рецепторы Cys-петли, действуя в различных конформационных состояниях». Европейский журнал фармакологии. 584 (1): 30–9. Дои:10.1016 / j.ejphar.2008.01.023. PMID  18314100.
  34. ^ Monsma FJ, Shen Y, Ward RP, Hamblin MW, Sibley DR (март 1993 г.). «Клонирование и экспрессия нового рецептора серотонина с высоким сродством к трициклическим психотропным препаратам». Молекулярная фармакология. 43 (3): 320–7. PMID  7680751.
  35. ^ а б c d Appl H, Holzammer T, Dove S, Haen E, Strasser A, Seifert R (февраль 2012 г.). «Взаимодействие рекомбинантных человеческих гистаминовых рецепторов H₁R, H₂R, H₃R и H₄R с 34 антидепрессантами и антипсихотиками». Архив фармакологии Наунин-Шмидеберг. 385 (2): 145–70. Дои:10.1007 / s00210-011-0704-0. PMID  22033803. S2CID  14274150.
  36. ^ Нгуен Т., Шапиро Д.А., Джордж С.Р., Сетола В., Ли Д.К., Ченг Р. и др. (Март 2001 г.). «Открытие нового члена семейства рецепторов гистамина». Молекулярная фармакология. 59 (3): 427–33. Дои:10.1124 / моль 59.3.427. PMID  11179435.
  37. ^ а б Ричельсон Э, Нельсон А (июль 1984 г.). «Антагонизм антидепрессантами рецепторов нейромедиаторов нормального мозга человека in vitro». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 230 (1): 94–102. PMID  6086881.
  38. ^ а б c d е Стэнтон Т., Болден-Уотсон С., Кьюсак Б., Ричельсон Е. (июнь 1993 г.). «Антагонизм пяти клонированных человеческих мускариновых холинергических рецепторов, экспрессируемых в клетках CHO-K1 антидепрессантами и антигистаминными средствами». Биохимическая фармакология. 45 (11): 2352–4. Дои:10.1016 / 0006-2952 (93) 90211-э. PMID  8100134.
  39. ^ Дункан Р.С., МакПейт М.Дж., Ридли Дж.М., Гао З., Джеймс А.Ф., Лейшман Д.Д. и др. (Август 2007 г.). «Ингибирование калиевого канала HERG трициклическим антидепрессантом доксепином». Биохимическая фармакология. 74 (3): 425–37. Дои:10.1016 / j.bcp.2007.04.024. ЧВК  1920586. PMID  17560554.
  40. ^ Thanacoody HK, Томас SH (2005). «Отравление трициклическими антидепрессантами: сердечно-сосудистая токсичность». Токсикологические обзоры. 24 (3): 205–14. Дои:10.2165/00139709-200524030-00013. PMID  16390222. S2CID  44532041.
  41. ^ Бертельсен, Энн К .; Баконя, Миша-Мирослав (2007). «Лекарства, направленные против управляемых напряжением натриевых и кальциевых каналов». Энциклопедия боли. п. 651. Дои:10.1007/978-3-540-29805-2_1205. ISBN  978-3-540-43957-8.
  42. ^ а б c d е ж грамм час я Сингх Х., Беккер П.М. (август 2007 г.). «Новое терапевтическое применение низких доз доксепина гидрохлорида». Заключение эксперта по исследуемым препаратам. 16 (8): 1295–305. Дои:10.1517/13543784.16.8.1295. PMID  17685877. S2CID  32810608.
  43. ^ а б c Ланкфорд, Алан (2011). «Низкие дозы доксепина (3 и 6 мг) для лечения бессонницы». Будущая неврология. 6 (2): 143–154. Дои:10.2217 / фн.10.83. ISSN  1479-6708.
  44. ^ а б c Нил Р. Катлер; Джон Дж. Срамек; Прем К. Наранг (20 сентября 1994 г.). Фармакодинамика и разработка лекарств: перспективы клинической фармакологии. Джон Вили и сыновья. С. 160–. ISBN  978-0-471-95052-3.
  45. ^ а б c Павел Анзенбахер; Ульрих М. Зангер (23 февраля 2012 г.). Метаболизм лекарств и других ксенобиотиков. Джон Вили и сыновья. С. 302–. ISBN  978-3-527-64632-6.
  46. ^ Алан Ф. Шацберг; Чарльз Б. Немерофф (2009). Американский психиатрический учебник по психофармакологии. Американский психиатрический паб. С. 264–. ISBN  978-1-58562-309-9.
  47. ^ а б c d е ж грамм Рохас-Фернандес СН, Чен Й (сентябрь 2014 г.). «Использование ультранизких доз (≤6 мг) доксепина для лечения бессонницы у пожилых людей». Канадский журнал фармацевтов. 147 (5): 281–9. Дои:10.1177/1715163514543856. ЧВК  4213269. PMID  25364337.
  48. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р s т ты Йунг В.Ф., Чунг К.Ф., Юнг К.П., Нг TH (февраль 2015 г.). «Доксепин от бессонницы: систематический обзор рандомизированных плацебо-контролируемых исследований». Отзывы о медицине сна. 19: 75–83. Дои:10.1016 / j.smrv.2014.06.001. PMID  25047681.
  49. ^ а б c d Гиллман П.К. (июль 2007 г.). «Обновлены фармакология трициклических антидепрессантов и терапевтические лекарственные взаимодействия». Британский журнал фармакологии. 151 (6): 737–48. Дои:10.1038 / sj.bjp.0707253. ЧВК  2014120. PMID  17471183.
  50. ^ Тарик Ш., Пулисетти С. (февраль 2008 г.). «Фармакотерапия бессонницы». Клиники гериатрической медицины. 24 (1): 93–105, vii. Дои:10.1016 / j.cger.2007.08.009. PMID  18035234.
  51. ^ Лоуренс Брантон; Брюс А. Чабнер; Бьорн Ноллман (14 января 2011 г.). Гудман и Гилман «Фармакологические основы терапии», двенадцатое издание. McGraw Hill Professional. п. 410. ISBN  978-0-07-176939-6.
  52. ^ а б c d е ж грамм Stahl SM (декабрь 2008 г.). «Селективный антагонизм гистамина H1: новое снотворное и фармакологическое действие бросает вызов классическим представлениям об антигистаминных средствах». Спектры ЦНС. 13 (12): 1027–38. Дои:10,1017 / с1092852900017089. PMID  19179941.
  53. ^ Ричельсон Э (октябрь 1979 г.). «Трициклические антидепрессанты и гистаминовые H1 рецепторы». Труды клиники Мэйо. 54 (10): 669–74. PMID  39202.
  54. ^ Алан Ф. Шацберг; Чарльз Б. Немерофф (10 мая 2017 г.). Учебник по психофармакологии, изданный Американской психиатрической ассоциацией.. Американский психиатрический паб. стр. 322–. ISBN  978-1-61537-122-8.
  55. ^ Stahl SM (февраль 2009 г.). «Многофункциональные препараты: новая концепция психофармакологии». Спектры ЦНС. 14 (2): 71–3. Дои:10,1017 / с1092852900000213. PMID  19238121.
  56. ^ а б c d е ж грамм час Ванде Гринд JP, Андерсон SL (2012). «Антагонизм рецептора гистамина-1 для лечения бессонницы». Журнал Американской ассоциации фармацевтов. 52 (6): e210-9. Дои:10.1331 / JAPhA.2012.12051. PMID  23229983.
  57. ^ «Информация о лекарствах от расстройств сна (снотворных и снотворных) - FDA США». 13 июня 2017 г.. Получено 9 августа 2017.
  58. ^ а б Мец М.А., ван Девентер К.Р., Оливье Б., Верстер Дж. К. (2013). «Критическая оценка рамелтеона в лечении бессонницы». Природа и наука сна. 2 (4): 257–66. Дои:10.1016 / S2222-1808 (13) 60080-8. ЧВК  4027305. В целом, седативные свойства антидепрессантов связаны с антагонизмом серотонина 5HT2, гистаминов и α-1 адренорецепторов [14] - [16].
  59. ^ Landolt HP, Wehrle R (май 2009 г.). «Антагонизм серотонинергических рецепторов 5-HT2A / 2C: взаимное улучшение сна, познания и настроения?». Европейский журнал нейробиологии. 29 (9): 1795–809. Дои:10.1111 / j.1460-9568.2009.06718.x. PMID  19473234.
  60. ^ Брозе М., Риман Д., Хайн Л., Ниссен С. (сентябрь 2012 г.). «Функция α-адренорецепторов, возбуждение и сон: механизмы и терапевтическое значение». Фармакопсихиатрия. 45 (6): 209–16. Дои:10.1055 / с-0031-1299728. PMID  22290201.
  61. ^ а б c Szewczuk-Bogusławska M, Kiejna A, Beszłej JA, Orzechowska-Juzwenko K, Milejski P (2004). «Доксепин подавляет активность CYP2D6 in vivo». Польский фармакологический журнал. 56 (4): 491–4. PMID  15520506.
  62. ^ Лойхт С., Штаймер В., Кройц С., Абрахам Д., Орсулак П.Дж., Кисслинг В. (август 2001 г.). «Концентрации доксепина в плазме: существует ли терапевтический диапазон?». Журнал клинической психофармакологии. 21 (4): 432–9. Дои:10.1097/00004714-200108000-00011. PMID  11476128. S2CID  32147467.
  63. ^ Виртанен Р., Иисало Е., Ирьяла К. (август 1982 г.). «Связывание с белками доксепина и десметилдоксепина». Acta Pharmacologica Et Toxicologica. 51 (2): 159–64. Дои:10.1111 / j.1600-0773.1982.tb01008.x. PMID  7113722.
  64. ^ а б c d е ж грамм час я j Кирххайнер Дж, Майнеке И., Мюллер Дж., Рутс И., Брокмёллер Дж. (Октябрь 2002 г.). «Вклад CYP2D6, CYP2C9 и CYP2C19 в биотрансформацию E- и Z-доксепина у здоровых добровольцев». Фармакогенетика. 12 (7): 571–80. Дои:10.1097/00008571-200210000-00010. PMID  12360109.
  65. ^ Härtter S, Tybring G, Friedberg T., Weigmann H, Hiemke C (июль 2002 г.). «N-деметилирование изомеров доксепина в основном катализируется полиморфным CYP2C19». Фармацевтические исследования. 19 (7): 1034–7. Дои:10.1023 / а: 1016478708902. PMID  12180536. S2CID  8089917.
  66. ^ а б c d Kirchheiner J, Henckel HB, Franke L, Meineke I., Tzvetkov M, Uebelhack R, et al. (Август 2005 г.). «Влияние генотипа сверхбыстрого метаболизатора CYP2D6 на фармакокинетику доксепина и серотонин в тромбоцитах». Фармакогенетика и геномика. 15 (8): 579–87. Дои:10.1097 / 01.fpc.0000167331.30905.9e. PMID  16007002. S2CID  41765748.
  67. ^ Виртанен Р., Шейнин М., Иисало Э. (ноябрь 1980 г.). «Фармакокинетика однократной дозы доксепина у здоровых добровольцев». Acta Pharmacologica Et Toxicologica. 47 (5): 371–6. Дои:10.1111 / j.1600-0773.1980.tb01575.x. PMID  7293791.
  68. ^ Манучар Эбади (31 октября 2007 г.). Настольный справочник по клинической фармакологии, второе издание. CRC Press. стр. 329–. ISBN  978-1-4200-4744-8.
  69. ^ Патрисия К. Энтони (2002). Секреты фармакологии. Elsevier Health Sciences. С. 39–. ISBN  1-56053-470-2.
  70. ^ Филип Коуэн; Пол Харрисон; Том Бернс (9 августа 2012 г.). Краткий оксфордский учебник психиатрии. ОУП Оксфорд. С. 532–. ISBN  978-0-19-162675-3.
  71. ^ Шуфэн Чжоу (6 апреля 2016 г.). Цитохром P450 2D6: структура, функция, регуляция и полиморфизм. CRC Press. С. 142–. ISBN  978-1-4665-9788-4.
  72. ^ а б Чемберс, Майкл. «ChemIDplus - 1668-19-5 - ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N - Doxepin [INN: BAN] - Поиск похожих структур, синонимов, формул, ссылок на ресурсы и другой химической информации». Chem.nlm.nih.gov. Получено 16 марта 2019.
  73. ^ а б c d Index Nominum 2000: Международный справочник лекарственных средств. Тейлор и Фрэнсис. 2000. С. 370–. ISBN  978-3-88763-075-1.
  74. ^ И.К. Мортон; Джудит М. Холл (6 декабря 2012 г.). Краткий словарь фармакологических агентов: свойства и синонимы. Springer Science & Business Media. С. 106–. ISBN  978-94-011-4439-1.
  75. ^ Эдис Эдиториалс (1971). «Доксепин». Наркотики. 1 (3): 194–227. Дои:10.2165/00003495-197101030-00002. S2CID  46963857.
  76. ^ «Крем ПРУДОКСИН (доксепина гидрохлорид)». DailyMed. Август 2010 г.. Получено 3 декабря 2013.
  77. ^ Объединенный формулярный комитет (2013). Британский национальный формуляр (BNF) (65 изд.). Лондон, Великобритания: Pharmaceutical Press. ISBN  978-0-85711-084-8.
  78. ^ Казале Р., Симеониду З., Бартоло М. (март 2017 г.). «Местные методы лечения локальной невропатической боли». Текущие отчеты о боли и головной боли. 21 (3): 15. Дои:10.1007 / s11916-017-0615-у. ЧВК  5340828. PMID  28271334.
  79. ^ а б c «Цидоксепин». Adisinsight.springer.com. Получено 16 марта 2019.
  80. ^ а б «Доксепин интраназальный - Winston Pharmaceuticals». Adisinsight.springer.com. Получено 16 марта 2019.

внешняя ссылка

  • «Доксепин». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.
  • «Доксепина гидрохлорид». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.