Лолитрем Б - Lolitrem B

Лолитрем Б
Лолитрем Б 2D.gif
Имена
Название ИЮПАК
(3S, 4aR, 4bR, 5aS, 5bS, 16bS, 18aS, 19aS) -5b-Гидрокси-1,1,10,10,12,12,16b, 16c-октаметил-3- (2-метил-1-пропен -1-ил) -1,4a, 4b, 6,7,7a, 9,9a, 10,12,12a, 16,16b, 16c, 17,18,18a, 19a-октадекагидро-5bH- [2] бензофуро [5,6-е] [1,3] диоксино [5,4: 2 ', 3'] оксирено [4 ', 4a'] хромено [5 ', 6': 6,7] индено [1,2-b] индол-13 (8H) -он
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ChemSpider
КЕГГ
UNII
Характеристики
C42ЧАС55NО7
Молярная масса685.8886
Если не указано иное, данные для материалов приводятся в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Ссылки на инфобоксы

Лолитрем Б один из многих токсины, вырабатываемые грибком называется Эпихлоя фестуки (var. lolii), который растет в райграс многолетний. Грибок симбиотический с райграсом; он не вредит растениям, а выделяемые им токсины убивают насекомых, питающихся райграсом. Лолитрем B - один из этих токсинов, но он также вреден для млекопитающих. В побегах и цветках зараженного райграса особенно высока концентрация лолитрема B, и когда домашний скот съедает его слишком много, они получают райграс многолетний. При низких дозах у животных возникает тремор, при более высоких дозах они шатаются, а при еще более высоких дозах животные парализуются и умирают. У животных также повышается кровяное давление. Эффект от лолитрема B наступает медленно и медленно исчезает, так как после употребления райграса он откладывается в жире. Это заболевание особенно распространено в Новой Зеландии и Австралии, и селекционеры там пытались вывести штаммы грибов, которые производят токсины, вредные только для вредителей, а не для млекопитающих.

Lolitrem B влияет на ионный канал называется BK каналы. Эти каналы обычно открываются временно, чтобы нейроны и другие электрически чувствительные клетки, такие как некоторые сердечные клетки, чтобы «перезагружаться» после срабатывания; lolitrem B блокирует их, предотвращая повторное срабатывание нейрона или сердечной клетки. Это влияет на работу нервов и сердца. Канал также участвует в расслаблении кровеносных сосудов, и его блокировка вызывает сужение кровеносных сосудов, повышая кровяное давление.

Этимология

Токсин Lolitrem B получил первую часть своего названия («Лоли») от источника грибка (райграс многолетний, также известный как Lolium perenne), средняя часть ('трем') из-за тремора, который, как известно, вызывает токсин, и последняя часть его названия ('B') как часть способа различать разные лолитемы на основе их различий в химическом составе. структура (см. «Химия»).

Источники

Лолитрем Б содержится в райграс многолетний который был заражен грибком Эпихлоя фестуки (var. lolii).[1][2] Этот грибок эндофит; часть своего жизненного цикла он живет внутри растений, разрастаясь между растительными клетками; наиболее распространен в райграсе корень.[1] Гриб производит лолитрем B, один из нескольких микотоксины убивают вредителей, но также могут быть нейротоксины для млекопитающих.[1]

Токсичность

Когда животные едят стебли райграса, зараженные Эпихлоя festucae (var. lolii) у них возникает состояние, называемое райграс многолетний; при легком отравлении животные дрожат, при сильном отравлении шатаются и падают.[1][3] У лошадей наблюдается тремор мышц глазного яблока, более сильный во время еды и физических упражнений.[4] Лолитрем B также может увеличивать частоту сердечных сокращений, артериальное давление, частоту дыхания и нарушать процесс пищеварения.[5][6] Лолитремы выделяются среди треморгенных нейротоксинов, поскольку они оказывают длительное воздействие на двигательную функцию и частоту сердечных сокращений. Тремор может длиться часами, а при высоких концентрациях может привести к смерти. У животных лолитрем B чаще вызывает смерть, связанную с несчастными случаями, такими как падение в пруд. Нейротоксические эффекты можно полностью обратить.[7]

Порог токсичности варьируется между видами животных: для овец установлено пороговое значение 1,8–2,0 мг / кг, а для крупного рогатого скота - 1,55 мг / кг.[3][7] Измерение концентрации лолитрема B в жировой ткани может использоваться для оценки количества потребленного лолитрема B и используется для определения причины смерти крупного рогатого скота с неврологическими симптомами.[6][8] Лолитрем B, вероятно, действует синергетически с эрготамином, увеличивая сокращение гладких мышц.[9]

Эпидемиология

Эпихлоя festucae (var. lolii) поражает райграс во всем мире, но случаи шатания райграса многолетнего редки за пределами Австралии и Новой Зеландии; причины этого неясны, но, возможно, они связаны с целенаправленным отбором зараженного эндофитами райграса селекционерами растений, которые высоко ценят его устойчивость к вредителям, которые более распространены в Австралии и Новой Зеландии, чем где-либо еще, и практикой монокультура фермерами в этих странах.[1]

Профилактика

Селекционеры работают с микологами в Австралии и Новой Зеландии, чтобы разработать штаммы грибов, которые производят микотоксины, токсичные для вредителей, но не для млекопитающих.[1] Пока они не станут коммерческими, лучшая профилактика - это избегать выпаса скота на райграсе, когда появляются стебли и пока растение цветет (концентрация наиболее высока в зрелых стеблях. соцветие и в основании растения), избегая чрезмерного выпаса скота; после прекращения воздействия лолитрема В симптомы постепенно уменьшаются.[1]

Фармакология

Лолитрем B быстро выводится из сыворотки крови, а его период полувыведения составляет 14 минут.[10] Лолитрем B не очень растворим, обычно после приема внутрь откладывается в жире и медленно высвобождается; вероятно, поэтому его эффекты проявляются медленно и сохраняются после прекращения приема пищи.[1] Чем больше попадает в организм, тем больше остается жира.[11][12]

Lolitrem B нацелен на активированные кальцием калиевые каналы с большой проводимостью (BK каналы ) и, в частности, α-субъединица (hSlo) BK каналы.[1] Эти каналы открываются временно, чтобы позволить нейронам «перезагрузиться» после срабатывания; lolitrem B блокирует их, предотвращая повторное срабатывание нейрона после этого деполяризует, который в малых дозах приводит к тремору, а в высоких - к параличу и смерти.[1]

Сайт связывания лолитрема B, вероятно, находится в этой субъединице α.[13][14] Когда добавляется лолитрем B, калиевый ток быстро исчезает, и это торможение не может быть отменено вымыванием (это обращение возможно для паксиллин ). Однако со временем лолитрем B медленно диссоциирует от сайта связывания. Ингибирование лолитремом B зависит от концентрации кальция. Концентрация с половиной максимального ингибирования (IC50 ) для hSlo оказалось равным 3,7 ± 0,4 нМ. Лолитрем B - более мощный нейротоксин in vitro по сравнению с паксиллин.[10][13][14]

Lolitrem B предпочтительно блокирует открытую конфигурацию BK каналы, например, при высоких концентрациях кальция, способствующих открытию BK каналы, кажущееся сродство увеличивается в три раза.[15][16] Ингибирование лолитремом B и его сродство зависит от концентрации кальция. Лолитрем Б имеет высочайшее сродство к BK каналы когда существует высокая вероятность открытой конформации, например, когда кальций связывается с сайтами с высоким сродством. Запрет происходит, когда каналы находятся в открытом состоянии.[15]

BK каналы противодействуют сужению кровеносных сосудов, что приводит к вазорелаксации. Блокирование каналов приводит к сужению сосудов и повышению артериального давления.[17] В Канал ВК субъединица α экспрессируется в мышечной и нервной ткани, а BK каналы в изобилии в мозгу.[18] В BK каналы модулировать высвобождение нейротрансмиттера, форму потенциала действия и повторяющихся импульсов.[19] Ингибирование каналов может объяснить, почему будет повышенное высвобождение возбуждающих нейротрансмиттеров, приводящее к тремору, атаксии, гиперчувствительности, усилению сокращения гладких мышц толстой кишки и учащению пульса.[5][9][20]

Химия

Лолитрем B - самый мощный представитель семейства лолитремов.[1] Он обладает индол -дитерпен блок, а также реактивный эпоксид группа.[21]

Конструктивно это выглядит как паксиллин который является родственным индуктором тремора.[22] Есть несколько лолитрмов, помеченных буквой. Разница между ними заключается в положении и количестве арил и гидроксил заместители плюс отсутствие или присутствие кольца I. Кажется, что кольцо I необходимо для возникновения длительных сотрясений.[23] Промежуточные метаболиты, такие как терпендолы и паспалин, могут стать лолитремами путем добавления двух колец (A и B) в положении C20-C21 к кольцу. индол фрагмент молекулы.[24]

Биосинтез

Производство лолитрема B требует 10 различных генов в локусе (локус LTM), который организован в три кластера. Эти кластеры разделены большими последовательностями, богатыми AT. Кластер 1 содержит гены ltmG, ltmK и ltmM. Кластер 2 содержит ltmP, ltmF, ltmB, ltmQ и ltmC, а кластер 3 ltmE и ltmJ. Четыре гена из кластера 2 являются ортологами функционально охарактеризованных генов паксиллина, что означает, что эти гены имеют гомологичные последовательности. Гены в кластере 3 кажутся уникальными для Эпихлоя род.[25][26]

Смотрите также

  • Пенитрем А - структурно родственный грибковый нейротоксин, обнаруженный в райграсе

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я j k Филипп, Г. (15 февраля 2016 г.). «Лолитрем B и индол-дитерпеновые алкалоиды, продуцируемые эндофитными грибами рода Epichloë, и их токсическое воздействие на домашний скот». Токсины. 8 (2): 47. Дои:10.3390 / токсины8020047. ЧВК  4773800. PMID  26891327.
  2. ^ Примечание: раньше этот гриб назывался Неотифодиум лолии. Видеть Лойхтманн, Адриан; Бэкон, Чарльз У .; Schardl, Christopher L .; Уайт, Джеймс Ф .; Тадыч, Мариуш (01.03.2014). «Номенклатурное сопоставление видов Neotyphodium с родом Epichloë». Микология. 106 (2): 202–215. Дои:10.3852/13-251. PMID  24459125.
  3. ^ а б Чик, П. Р. (2016-10-11). «Эндогенные токсины и микотоксины в кормовых травах и их влияние на домашний скот». Журнал зоотехники. 73 (3): 909–918. Дои:10,2527 / 1995,733909x. ISSN  0021-8812. PMID  7608026. Архивировано из оригинал на 2016-10-10. Получено 2016-10-09.
  4. ^ Johnstone, L.K .; Mayhew, I.G .; Флетчер, Л. Р. (2012-05-01). «Клиническое проявление интоксикации лолитрем B (райграс многолетний) у лошадей». Ветеринарный журнал лошадей. 44 (3): 304–309. Дои:10.1111 / j.2042-3306.2011.00439.x. ISSN  2042-3306. PMID  21793878.
  5. ^ а б McLEAY, L.M; СМИТ, Б.Л .; MUNDAY-FINCH, S.C (1 апреля 1999 г.). «Треморгенные микотоксины паксиллин, пенитрем и лолитрем В, нетреморгенный 31-эпилолитрем В и электромиографическая активность ретикулума и рубца овец». Исследования в области ветеринарии. 66 (2): 119–127. Дои:10.1053 / rvsc.1998.0253. PMID  10208889.
  6. ^ а б Фишер, М. Дж .; Bohnert, D. W .; Ackerman, C.J .; Schauer, C.S .; DelCurto, T .; Craig, A.M .; Vanzant, E. S .; Harmon, D. L .; Шрик, Ф. Н. (2004-07-01). «Оценка соломы райграса многолетнего как источника корма для жвачных животных». Журнал зоотехники. 82 (7): 2175–84. Дои:10.2527 / 2004.8272175x. ISSN  1525-3163. PMID  15309967. Архивировано из оригинал на 2017-02-02. Получено 2016-10-09.
  7. ^ а б Gallagher, R.T .; Хоукс, А. Д. (1986). «Мощные треморгенные нейротоксины лолитрем B и афлатрем: сравнение реакции тремора у мышей». Experientia. 42 (7): 823–825. Дои:10.1007 / BF01941539. ISSN  0014-4754.
  8. ^ Tor-Agbidye, J .; Blythe, L.L .; Крейг, А. М. (2001-06-01). «Взаимосвязь токсинов эндофитов (эрговалин и лолитрем B) с клиническими проявлениями заболевания: овсяницы овсяницы и райграса многолетнего». Ветеринария и токсикология человека. 43 (3): 140–146. ISSN  0145-6296. PMID  11383653.
  9. ^ а б Dalziel, J. E .; Dunstan, K. E .; Финч, С. К. (1 ноября 2013 г.). «Комбинированные эффекты грибковых алкалоидов на перистальтику кишечника на модели крыс in vitro». Журнал зоотехники. 91 (11): 5177–5182. Дои:10.2527 / jas.2013-6449. ISSN  1525-3163. PMID  23989880.
  10. ^ а б "Распространение лолитера B и л'эрговалина после введения болюса в полости рта Chez La Chèvre при лактации" (PDF). Rencontres Recherches Ruminants. 11.
  11. ^ Миядзаки, Сигеру; Ишизаки, Икуми; Исидзака, Масуми; Канбара, Тадаши; Исигуро-Такеда, Юрико (01.07.2004). «Остатки лолитрема B в жировых тканях крупного рогатого скота, потребляющего инфицированную эндофитами многолетнюю солому из райграсса». Журнал ветеринарных диагностических исследований. 16 (4): 340–342. Дои:10.1177/104063870401600416. ISSN  1040-6387. PMID  15305749.
  12. ^ Finch, S.C .; Fletcher, L.R .; Бабу, Дж. В. (2012-01-01). «Оценка остатков эндофитных токсинов в овечьем жире». Ветеринарный журнал Новой Зеландии. 60 (1): 56–60. Дои:10.1080/00480169.2011.634746. ISSN  0048-0169. PMID  22175431.
  13. ^ а б Dalziel, Julie E .; Финч, Сара К .; Данлоп, Джеймс (2005-03-15). «Грибковый нейротоксин лолитрем В подавляет функцию кальциевых калиевых каналов с большой проводимостью человека». Письма токсикологии. 155 (3): 421–426. Дои:10.1016 / j.toxlet.2004.11.011. PMID  15649626.
  14. ^ а б Imlach, Wendy L .; Финч, Сара К .; Данлоп, Джеймс; Мередит, Андреа Л .; Олдрич, Ричард В .; Далзил, Джули Э. (12 ноября 2008 г.). «Молекулярный механизм« шатающейся болезни Райграсса », неврологического расстройства К-каналов». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 327 (3): 657–664. Дои:10.1124 / jpet.108.143933. PMID  18801945.
  15. ^ а б Imlach, Wendy L .; Финч, Сара К .; Чжан, Яньли; Данлоп, Джеймс; Далзил, Джули Э. (01.04.2011). «Механизм действия лолитрема B, токсина, происходящего от грибковых эндофитов, который ингибирует K + -каналы с большой проводимостью BK, активированные Ca2 +». Токсикон. 57 (5): 686–694. Дои:10.1016 / j.toxicon.2011.01.013. PMID  21300077.
  16. ^ Цзэн, Сюй-Хуэй; Ся, Сяо-Мин; Лингл, Кристофер Дж. (2005-03-01). «Чувствительность активации BK-канала к двухвалентным катионам поддерживает существование трех различных сайтов связывания». Журнал общей физиологии. 125 (3): 273–286. Дои:10.1085 / jgp.200409239. ISSN  0022-1295. ЧВК  2234011. PMID  15738049.
  17. ^ Brayden, J.E .; Нельсон, М. Т. (1992-04-24). «Регулирование артериального тонуса путем активации кальцийзависимых калиевых каналов». Наука. 256 (5056): 532–535. Bibcode:1992Научный ... 256..532B. Дои:10.1126 / science.1373909. ISSN  0036-8075. PMID  1373909.
  18. ^ Кнаус, Х.Г. (1996). «Распределение активированных Ca2 + K + каналов с высокой проводимостью в мозге крысы: нацеливание на аксоны и нервные окончания». Журнал неврологии. 16 (3): 955–963. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.16-03-00955.1996.
  19. ^ Шао Ли-Жун; Халворсруд, Рагнхильд; Борг-Грэм, Лайл; Сторм, Йохан Ф. (1999-11-01). «Роль Са2 + -зависимых К + каналов ВК-типа в расширении спайков во время повторяющихся импульсов в пирамидных клетках гиппокампа крысы». Журнал физиологии. 521 (1): 135–146. Дои:10.1111 / j.1469-7793.1999.00135.x. ISSN  1469-7793. ЧВК  2269638. PMID  10562340.
  20. ^ Мантия, П. «Высвобождение аминокислотных нейромедиаторов из цереброкортикальных синаптосом овец с тяжелыми поражениями райграса в Новой Зеландии». Исследования в области ветеринарии. 34.
  21. ^ Gallagher, R.T .; White, E.P .; Мортимер, П. Х. (1981-10-01). "Ryegrass Staggers: Изоляция сильнодействующих нейротоксинов Lolitrem a и Lolitrem B на пастбищах, производящих шатание". Ветеринарный журнал Новой Зеландии. 29 (10): 189–190. Дои:10.1080/00480169.1981.34843. ISSN  0048-0169. PMID  6950333.
  22. ^ Майлз, Кристофер О .; Wilkins, Alistair L .; Галлахер, Рекс Т .; Хоукс, Аллан Д .; Мандей, Сара С .; Тауэрс, Нил Р. (1992-02-01). «Синтез и треморгенность пакситриолов и лолитриола: возможные биосинтетические предшественники лолитрема B». Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии. 40 (2): 234–238. Дои:10.1021 / jf00014a013. ISSN  0021-8561.
  23. ^ Мандей-Финч, Сара К .; Wilkins, Alistair L .; Майлз, Кристофер О .; Томода, Хироши; Омура, Сатоши (1 января 1997). "Выделение и выяснение структуры Lolilline, возможного биосинтетического предшественника семейства треморгенных микотоксинов Lolitrem". Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии. 45 (1): 199–204. Дои:10.1021 / jf960396r. ISSN  0021-8561.
  24. ^ Янг, Кэролайн А .; Tapper, Brian A .; Мэй, Кимберли; Луна, Кристина Д .; Schardl, Christopher L .; Скотт, Барри (2009-04-01). «Индол-дитерпеновая биосинтетическая способность эпихлоэндофитов, прогнозируемая с помощью анализа генов ltm». Прикладная и экологическая микробиология. 75 (7): 2200–2211. Дои:10.1128 / AEM.00953-08. ISSN  0099-2240. ЧВК  2663189. PMID  19181837.
  25. ^ Янг, Кэролайн А .; Фелитти, Сильвина; Шилдс, Кэтрин; Спангенберг, немецкий; Джонсон, Ричард Д .; Брайан, Грегори Т .; Сайкия, Санджай; Скотт, Барри (01.10.2006). «Сложный кластер генов для биосинтеза индол-дитерпена в травяном эндофите Neotyphodium lolii». Грибковая генетика и биология. 43 (10): 679–693. Дои:10.1016 / j.fgb.2006.04.004. PMID  16765617.
  26. ^ Young, C.A .; Bryant, M. K .; Christensen, M. J .; Tapper, B.A .; Брайан, Г. Т .; Скотт, Б. (2005-07-01). «Молекулярное клонирование и генетический анализ кластера экспрессируемых симбиозом генов для биосинтеза лолитрема из мутуалистического эндофита райграса многолетнего». Молекулярная генетика и геномика. 274 (1): 13–29. Дои:10.1007 / s00438-005-1130-0. ISSN  1617-4615. PMID  15991026.