Грейанотоксин - Grayanotoxin

Грейанотоксины группа тесно связанных нейротоксины названный в честь Leucothoe Grayana, растение родом из Японии, первоначально названное в честь американского ботаника 19 века. Аса Грей.[1] Грейанотоксин I (грейанотаксан-3,5,6,10,14,16-гексол 14-ацетат) также известен как андромедотоксин, ацетиландромедол, родотоксин и асеботоксин.[2] Грейанотоксины производятся Рододендрон виды и другие растения в семье Вересковые. Медовый сделано из нектар и поэтому содержащий пыльца из этих растений также содержат грейанотоксины и обычно называют безумным медом.[3] Употребление растения или любых его вторичных продуктов, включая бешеный мед, может вызвать редкую ядовитую реакцию, называемую отравлением грейанотоксином, бешеной медовой болезнью, отравлением медом или отравлением рододендроном.[3][4] Чаще всего его производят и потребляют в регионах Непал и индюк как рекреационный препарат и народная медицина.[5]

Источник

Рододендрон желтый

Грейанотоксины вырабатываются растениями семейства Вересковые, в частности представители родов Рододендрон, Пиерис, Агариста и Kalmia.[3] Род Рододендрон один только включает более 750 видов, которые растут по всему миру в некоторых частях Европы, Северной Америки, Японии, Непала и Турции. Они могут расти на разных высотах от уровня моря до более чем трех километров над уровнем моря. Хотя многие из этих видов содержат грейанотоксины, лишь некоторые из них содержат значительные количества. Виды с высокими концентрациями грейанотоксинов, таких как R. ponticum, R. flavum и R. luteum чаще всего встречаются в Непал и регионы индюк граничащий с Черное море.[5]

Рододендрон понтический

Почти все части рододендронов, продуцирующих грейанотоксин, содержат эту молекулу, включая стебель, листья, цветок, пыльца и нектар. Грейанотоксины также можно найти во вторичных растительных продуктах, таких как мед, багульник, сигареты и лекарственные травы.[3]

Химическая структура

Grayanotoxins.svg
Грейанотоксинр1р2р3
Грейанотоксин IОЙCH3Ac
Грейанотоксин IICH2ЧАС
Грейанотоксин IIIОЙCH3ЧАС
Грейанотоксин IVCH2Ac

Грейанотоксины низкие молекулярный вес гидрофобный соединения.[6] Они структурно характеризуются как полигидроксилированные циклические дитерпены. Базовая структура представляет собой кольцевую систему 5/7/6/5, не содержащую азот.[3] Было идентифицировано более 25 изоформ грейанотоксина из Рододендрон разновидность[5], но грейанотоксин I и III считаются основными токсичными изоформами. Разные Рододендрон виды содержат несколько различных изоформ грайанотоксина, что способствует различию в токсичности растений.[3]

Механизм действия

Напряжение-управляемый натриевый канал с доменами рецепторных сайтов группы II, выделенными красным.

Токсичность грейанотоксина связана с его способностью влиять на напряжение-управляемые натриевые каналы расположен в клеточная мембрана из нейроны. Затемv1.Икс каналы состоят из четырех гомологичных домены (I-IV), каждый из которых содержит шесть трансмембранных альфа-спиральный сегменты (S1-S6). Грейанотоксин имеет связывающая аффинность (IC50) примерно 10 мкМ и связывает сайт рецептора группы II, расположенный в сегменте 6 доменов I и IV (IS6 и IVS6).[3] Другие токсины, которые связываются с этой областью, включают алкалоиды. вератридин, батрахотоксин и аконитин.[6]

Эксперименты с использованием аксональных мембран кальмаров показывают, что связывание с натриевыми каналами, вероятно, происходит на внутренней поверхности нейрона.[7] Кроме того, грейанотоксин связывается только с активированной конформацией натриевых каналов. Обычно управляемые по напряжению натриевые каналы активируются (открываются) только тогда, когда ячейка мембранный потенциал достигает определенного порогового напряжения. Эта активированная конформация обеспечивает приток ионов натрия, в результате чего клетки деполяризация с последующим выстрелом из потенциал действия. На пике потенциала действия потенциалзависимые натриевые каналы быстро инактивируются и сбрасываются только после того, как клетка реполяризовалась до потенциал покоя. Когда присутствует грейанотоксин, связывание вызывает дальнейшие конформационные изменения, которые предотвращают инактивацию натриевых каналов и приводят к длительной деполяризации. Из-за своей временной способности активировать каналы и увеличивать проницаемость мембран для ионов натрия, грейанотоксин классифицируется как обратимый Nav1.Икс агонист.[6]

Биологические эффекты

Длительная активация натриевых каналов и деполяризация клеток приводит к чрезмерной стимуляции Центральная нервная система. Физические симптомы отравления грейанотоксином появляются после зависящего от дозы латентного периода от нескольких минут до примерно трех часов. Наиболее частые клинические симптомы включают различные сердечно-сосудистые эффекты, тошнота и рвота, и изменение сознания. Сердечно-сосудистые эффекты могут включать: гипотония (низкое кровяное давление) и различные нарушения сердечного ритма, такие как синусовая брадикардия (медленный регулярный сердечный ритм), брадиаритмия (медленный нерегулярный сердечный ритм) и частичный или полный атриовентрикулярная блокада.[3][8]

Другие симптомы с ранним началом могут включать: диплопия и помутнение зрения, головокружение, гиперсаливация, потливость, слабость и парестезия в конечностях и вокруг рта. В более высоких дозах симптомы могут включать потерю координации, тяжелую и прогрессирующую мышечную слабость, электрокардиографический изменения межжелудочковая блокада и / или Подъем сегмента ST как видно при угрозе ишемии миокарда и узловом ритме или Синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта.[9]

Первичный медиатор этого грейанотоксина патофизиология парный блуждающий нерв (десятый черепной нерв).[3] Блуждающий нерв является основным компонентом парасимпатическая нервная система (филиал автономная нервная система ) и иннервирует различные органы, включая легкие, желудок, почки и сердце. В одном исследовании экспериментальное введение грайанотоксина крысам, подвергнутым двусторонней ваготомии, не привело к брадикардия, распространенный симптом отравления грейанотоксином, подтверждающий роль стимуляции блуждающего нерва.[10] Стимуляция блуждающего нерва миокард, в частности, опосредуется M2-подтип мускариновые рецепторы ацетилхолина (МАЧР).[11] В тяжелых случаях отравления грейанотоксином, атропин (неспецифический «антагонист mAChR» или Мускариновый антагонист ) можно использовать для лечения брадикардии и других нарушений сердечного ритма. Помимо коррекции нарушений ритма, введение жидкости и вазопрессоры также может помочь в лечении гипотонии и смягчить другие симптомы.[12]

Пациенты, подвергшиеся воздействию низких доз грейанотоксина, обычно выздоравливают в течение нескольких часов. В более тяжелых случаях симптомы могут сохраняться в течение 24 часов или дольше и могут потребовать лечения (как описано выше). Несмотря на риск сердечных заболеваний, отравление грейанотоксином редко бывает смертельным для человека.[12]

Отравление животными

В отличие от человека отравление грейанотоксином может быть смертельным для других животных.[3] Нектар содержащий грейанотоксин может убить медоносных пчел, хотя некоторые из них, кажется, обладают к нему устойчивостью и могут производить мед из нектара (см. ниже). По данным группы исследователей из Великобритании и Ирландии, рабочий шмели не повреждаются и могут быть предпочтительнее в качестве опылителей, поскольку переносят больше пыльцы. Следовательно, растениям может быть выгодно производить грейанотоксин для опыления шмелями.[13]

Безумное медовое опьянение

Пчелы, которые собирают пыльца и нектар из растений, содержащих грейанотоксин, часто производят медовый который также содержит грейанотоксины.[3][8] Этот так называемый «бешеный мед» - самая частая причина серыйанотоксин отравление у человека. Мелкие производители безумного меда обычно собирают мед на небольшой площади или в одиночку улей для производства конечного продукта, содержащего значительную концентрацию грейанотоксина. Напротив, при крупномасштабном производстве меда часто смешивают мед, собранный из разных мест, что снижает концентрацию любого зараженного меда.[8]

Безумный мед сознательно производится в некоторых регионах мира, в первую очередь Непал и Черное море регион индюк. В Непале этот вид меда используют Гурунг люди как из-за его предполагаемых галлюциногенных свойств, так и из-за предполагаемых лечебных свойств.[14] В Турции безумный мед, известный как гастрономический бал также используется как рекреационный препарат и в народной медицине. Чаще всего его делают из нектара Рододендрон желтый и Рододендрон понтический в Кавказ область, край.[15] В восемнадцатом веке этот мед экспортировали в Европу для добавления в алкогольные напитки, чтобы придать им дополнительную силу. В наше время его потребляют на месте и экспортируют в Северную Америку, Европу и Азию.[8][16][17]

Помимо различных Рододендрон видов, безумный мед также может быть получен из нескольких других растений, содержащих грейанотоксин. Мед, произведенный из нектара Андромеда полифолистная содержит достаточно высокий уровень грейанотоксина, чтобы вызвать паралич и потенциально смертельный затрудненное дыхание из-за диафрагма паралич.[8][18] Мед, полученный из ложка и родственные виды, такие как овечий лавр также может вызвать болезнь.[8] Мед из Lestrimelitta limao также производит этот парализующий эффект, наблюдаемый в меде A. polifolia а также токсичен для человека.[19]

Лекарственное использование

Хотя бешеный мед используется в традиционная медицина в индейке,[3] Большинство случаев отравления грейанотоксином происходит у мужчин среднего возраста, которые используют мед для предполагаемого сексуального улучшения.[20]

Историческое использование

Опьяняющее действие бешеного меда известно уже тысячи лет. Неудивительно, что было много известных случаев опьянения человека, вызванного его употреблением. Ксенофонт, Аристотель, Страбон, Плиний Старший[16][21] и Колумелла все документально подтверждают результаты употребления в пищу этого "сводящего с ума" меда, который, как полагают, получен из пыльцы и нектара Рододендрон желтый и Рододендрон понтический.[22] В соответствии с Ксенофонта Анабасис, вторгшаяся греческая армия была случайно отравлена, собирая и съедая местный малоазиатский мед, но все они быстро поправились без смертельных исходов.[23] Услышав об этом инциденте и осознав, что иностранные захватчики не будут знать об опасностях местного меда, Царь Митридат позже использовали мед как преднамеренный яд, когда Помпей Русская армия напала на Гептакометес в Малой Азии в 69 г. до н.э.[24] Римские солдаты впали в бред и почувствовали тошноту после того, как их обманом заставили съесть ядовитый мед, после чего армия Митридата напала.[25][26][27]

Рекомендации

  1. ^ Сеннинг А (2007). Словарь химиоэтимологии Elsevier. Амстердам: Эльзевир. п. 170. ISBN  978-0-444-52239-9.
  2. ^ Индекс Merck (10-е изд.). Рэуэй, Нью-Джерси: Мерк. 1983. С.652–653.
  3. ^ а б c d е ж грамм час я j k л Янсен С.А., Клеерекупер И., Хофман З.Л., Каппен И.Ф., Стары-Вайнцингер А., ван дер Хейден М.А. (сентябрь 2012 г.). «Отравление грейанотоксином:« бешеная медовая болезнь »и не только». Сердечно-сосудистая токсикология. 12 (3): 208–15. Дои:10.1007 / s12012-012-9162-2. ЧВК  3404272. PMID  22528814.
  4. ^ Демиркан А., Келеш А., Билдик Ф., Айгенчел Дж., Доган Н.О., Гомез Х.Ф. (декабрь 2009 г.). «Безумный медовый секс: лечебные злоключения от древнего биологического оружия». Анналы неотложной медицины. 54 (6): 824–9. Дои:10.1016 / j.annemergmed.2009.06.010. PMID  19683834.
  5. ^ а б c Сахин Х (18 апреля 2015 г.). «Обнаружение грейанотоксина-III и антиоксидантная активность мёда». Международный журнал свойств пищевых продуктов. 18 (12): 2665–2674. Дои:10.1080/10942912.2014.999866. S2CID  97859238.
  6. ^ а б c Сперелакис Н. (2011). Справочник по клеточной физиологии: Основы биофизики мембран. Elsevier Science & Technology. С. 510–513. ISBN  9780123877383.
  7. ^ Сеяма И., Ямада К., Като Р., Масутани Т., Хамада М. (февраль 1988 г.). «Грейанотоксин открывает каналы Na изнутри аксональной мембраны кальмара». Биофизический журнал. 53 (2): 271–4. Bibcode:1988BpJ .... 53..271S. Дои:10.1016 / с0006-3495 (88) 83088-1. ЧВК  1330147. PMID  2449919.
  8. ^ а б c d е ж «Грейанотоксины». Справочник по патогенным микроорганизмам и природным токсинам пищевого происхождения. FDA США. 2012 г.. Получено 7 августа, 2015.
  9. ^ Сайин М.Р., Карабаг Т., Доган С.М., Акпинар И., Айдын М. (апрель 2012 г.). «Преходящее повышение сегмента ST и блокада левой ножки пучка Гиса, вызванные отравлением бешеным медом». Wiener Klinische Wochenschrift. 124 (7–8): 278–81. Дои:10.1007 / s00508-012-0152-y. PMID  22527815. S2CID  21598407.
  10. ^ Онат Ф, Еген БК, Лоуренс Р., Октай А., Октай С. (июнь 1991 г.). «Место действия грайанотоксинов в бешеном меде у крыс». Журнал прикладной токсикологии. 11 (3): 199–201. Дои:10.1002 / jat.2550110308. PMID  1918794. S2CID  30333456.
  11. ^ Онат Ф.Й., Еген BC, Лоуренс Р., Октай А, Октай С. (1991). «Безумное отравление медом у человека и крысы». Обзоры на здоровье окружающей среды. 9 (1): 3–9. Дои:10.1515 / revh.1991.9.1.3. PMID  1957047. S2CID  12261007.
  12. ^ а б "Bad Bug Book: Справочник по патогенным микроорганизмам пищевого происхождения и природным токсинам" (PDF). FDA. Получено 3 мая 2018.
  13. ^ Стефани Пейн (25 апреля, 2015). «Горько-сладкий нектар: почему некоторые цветы травят пчел». Новый ученый.
  14. ^ Treza R (2011). «Охотники за галлюциногенами». topdocumentaryfilms.com. Получено 20 октября 2015.
  15. ^ Waters J (1 октября 2014 г.). «Шумиха о безумном меде, горячем меде и медовухе». Хранитель.
  16. ^ а б Мэр А. "Безумный милый!". Археология. 46 (6): 32–40.
  17. ^ Уильямс C (2010). Лекарственные растения в Австралии Том 1: Аптека Буша. Розенберг Паблишинг. п. 223. ISBN  978-1877058790.
  18. ^ Ленский Ю. (1997). Продукты пчеловодства: свойства, применение и апитерапия. Springer. ISBN  0-306-45502-1.
  19. ^ Виттманн Д., Радтке Р., Цайль Дж., Любке Г., Франк В. (февраль 1990 г.). «Пчелы-грабители (Lestrimelitta limao) и их химические и визуальные сигналы-хозяева для защиты гнезда с помощью Trigona (Tetragonisca) angustula (Apidae: Meliponinae)». Журнал химической экологии. 16 (2): 631–41. Дои:10.1007 / bf01021793. PMID  24263518. S2CID  34424143.
  20. ^ Eroğlu SE, Urgan O, Onur OE, Denizbaşı A, Akolu H (сентябрь 2013 г.). «Грейанотоксин (бешеный мед) - постоянное употребление после отравления». Балканский медицинский журнал. 30 (3): 293–5. Дои:10.5152 / balkanmedj.2013.8100. ЧВК  4115918. PMID  25207122.
  21. ^ "Плиний Старший о Безумном Меде".
  22. ^ Кельхоффер Дж. А. (2005). «Дикий мед» и «Мед» Иоанна Крестителя в древности ». Греческие, римские и византийские исследования. 45: 59–73.
  23. ^ Браунсон CL (ред.). «Греческие и римские материалы: Глава 8: Ксенофонт, Анабасис». Персей Хоппер. Отделение классики Университета Тафтса.
  24. ^ Lane RW, Borzelleca JF (2007). «Вред и помощь во времени: история токсикологии». В Hayes AW (ред.). Принципы и методы токсикологии (5-е изд.). Бока-Ратон: Тейлор и Фрэнсис. ISBN  978-0-8493-3778-9.
  25. ^ "Страбон. География".
  26. ^ Георгиу Г.П. (1980). «Древнее пчеловодство». В Root А. (ред.). Азбука и XYZ пчеловодства. Медина, Огайо: A.I. Корневая компания. стр.17 –21.
  27. ^ Амвросий Дж. Т. (1972). Пчелы и война: сбор урожая в пчеловодстве. С. 343–6.