Мускариновый рецептор ацетилхолина - Muscarinic acetylcholine receptor

Ацетилхолин - природный агонист мускариновых и никотиновый рецепторы.
Мускарин - агонист, используемый для различения этих двух классов рецепторов. В теле обычно не встречается.
Атропин - антагонист.

Мускариновые рецепторы ацетилхолина, или же МАЧР, находятся рецепторы ацетилхолина эта форма G-белковые рецепторные комплексы в клеточные мембраны определенных нейроны[1] и другие клетки. Они играют несколько ролей, в том числе действуют как главный концевой рецептор, стимулируемый ацетилхолин выпущенный из постганглионарные волокна в парасимпатическая нервная система.

Мускариновые рецепторы названы так потому, что они более чувствительны к мускарин чем никотин.[2] Их аналоги никотиновые рецепторы ацетилхолина (nAChR), ионные каналы рецепторов, которые также важны для автономная нервная система. Многие лекарства и другие вещества (например, пилокарпин и скополамин ) манипулируют этими двумя разными рецепторами, действуя как селективные агонисты или же антагонисты.[3]

Функция

Ацетилхолин (АХ) это нейротрансмиттер найдено в мозг, нервно-мышечные соединения и вегетативные ганглии.Мускариновые рецепторы используются в следующих ролях:

Рецепторы восстановления

Строение мускаринового ацетилхолинового рецептора М2.

АЧ всегда используется как нейротрансмиттер в пределах вегетативный ганглий. Никотиновые рецепторы на постганглионарном нейроне ответственны за начальную быструю деполяризацию (Fast EPSP ) этого нейрона. Вследствие этого никотиновые рецепторы часто упоминаются как рецептор на постганглионарных нейронах в ганглии. Однако последующая гиперполяризация (IPSP ) и медленная деполяризация (Slow EPSP), которые представляют собой восстановление постганглионарного нейрона от стимуляции, на самом деле опосредуются мускариновый рецепторы, типы М2 И м1 соответственно (обсуждается ниже).[нужна цитата ]

Периферические вегетативные волокна (симпатические и парасимпатические волокна) анатомически классифицируются как преганглионарные или преганглионарные. постганглионарные волокна, затем обобщаются как адренергические волокна, выделяющие норадреналин, или холинергические волокна, как высвобождающие ацетилхолин, так и экспрессирующие рецепторы ацетилхолина. И преганглионарные симпатические волокна, и преганглионарные парасимпатические волокна являются холинэргическими. Большинство постганглионарных симпатических волокон являются адренергическими: их нейротрансмиттером является норадреналин, за исключением постганглионарных симпатических волокон потовых желез, пилоэректильных мышц волос на теле и артериол скелетных мышц адреналин / норадреналин не используется.

В мозговое вещество надпочечников считается симпатическим ганглием и, как и другие симпатические ганглии, снабжается холинергическими преганглионарными симпатическими волокнами: ацетилхолин является нейротрансмиттером, используемым в этом синапсе. В хромаффинные клетки мозгового вещества надпочечников действуют как «модифицированные нейроны», высвобождая адреналин и норадреналин в кровоток как гормоны, а не как нейротрансмиттеры. Остальные постганглионарные волокна периферической вегетативной системы относятся к парасимпатическому отделу; все являются холинергическими волокнами и используют ацетилхолин в качестве нейромедиатора.

Постганглионарные нейроны

Другая роль этих рецепторов - на стыке иннервируемых тканей и постганглионарных нейронов в парасимпатическом отделе вегетативной нервной системы. Здесь ацетилхолин снова используется как нейротрансмиттер, и мускариновый рецепторы образуют основные рецепторы иннервируемой ткани.

Иннервируемая ткань

Очень немногие части симпатической системы используют холинергические рецепторы. В потовых железах рецепторы мускариновый тип. Симпатическая нервная система также имеет некоторые преганглионарные нервы, заканчивающиеся в хромаффинные клетки в мозговое вещество надпочечников, которые выделяют адреналин и норэпинефрин в кровоток. Немного[ВОЗ? ] считают, что хромаффинные клетки представляют собой модифицированные постганглионарные волокна ЦНС. В мозговом веществе надпочечников ацетилхолин используется как нейротрансмиттер, а рецептор - это никотиновый тип.

В соматическая нервная система использует никотиновый рецептор ацетилхолина в нервно-мышечном соединении.

Высшая центральная нервная система

Мускариновые рецепторы ацетилхолина также присутствуют и распределены по всей местной нервной системе в постсинаптических и пресинаптических положениях. Есть также некоторые свидетельства того, что постсинаптический рецепторы на симпатических нейронах, позволяющие парасимпатической нервной системе подавлять симпатические эффекты.

Пресинаптическая мембрана нервно-мышечного перехода

Известно, что мускариновые рецепторы ацетилхолина также появляются на пресинаптической мембране соматических нейронов в нервно-мышечном соединении, где они участвуют в регуляции высвобождения ацетилхолина.

Форма мускариновых рецепторов

Мускариновые рецепторы ацетилхолина относятся к классу метаботропные рецепторы это использование G белки как их сигнальный механизм. В таких рецепторах сигнальная молекула ( лиганд ) привязывается к рецептор который имеет семь трансмембранных областей; в этом случае лигандом является ACh. Этот рецептор связан с внутриклеточными белками, известными как G-белки, которые начинают информационный каскад внутри клетки.[4]

Напротив, никотиновые рецепторы используют лиганд-управляемый ионный канал механизм сигнализации. В этом случае связывание лигандов с рецептором вызывает ионный канал открываться, позволяя одному или нескольким конкретным типам иона (например, K+, Na+, Ca2+) диффундировать внутрь или из клетки.

Изоформы рецепторов

Классификация

Используя селективные радиоактивно меченные агонисты и антагонисты, были определены пять подтипов мускариновых рецепторов, названных M1-M5 (используя заглавную букву M и нижний индекс).[5] M1, М3, М5 рецепторы связаны с Gq белки, а M2 И м4 рецепторы связаны с Gввод / вывод белки.[4] Есть и другие системы классификации. Например, препарат пирензепин является мускариновым антагонистом (снижает эффект ACh), который намного более эффективен при M1 рецепторов, чем у других подтипов. Принятие различных подтипов происходило в порядке номеров: поэтому источники, распознающие только M1/ М2 различие существует.[нужна цитата ] Более поздние исследования склонны распознавать M3 и самый последний M4.[1][нужна цитата ]

Генетические различия

Тем временем, генетики и молекулярные биологи охарактеризовали пять генов, которые, по-видимому, кодируют мускариновые рецепторы, названные m1-m5 (строчная буква m; без индекса). Первые четыре кода для фармакологических типов M1-M4. Пятый, М5, соответствует подтипу рецептора, который до недавнего времени не обнаруживался фармакологически. Рецепторы m1 и m2 определяли на основе частичного секвенирования M1 И м2 рецепторные белки. Остальные были найдены путем поиска гомологии с использованием биоинформатический техники.

Разница в G-белках

Смотрите также: G-белки

G-белки содержат альфа-субъединицу, которая имеет решающее значение для функционирования рецепторов. Эти субъединицы могут принимать различные формы. Существует четыре широких класса форм G-протеина: Gs, ГРАММя, ГРАММq, а G12/13.[6] Мускариновые рецепторы различаются по G-белку, с которым они связаны, с некоторой корреляцией в зависимости от типа рецептора. G-белки также классифицируются в зависимости от их чувствительности к холерный токсин (CTX) и токсин коклюша (PTX, коклюш). граммs и некоторые подтипы Gя (ГРАММαt и Gαg) восприимчивы к CTX. Только Gя восприимчив к PTX, за исключением одного подтипа Gя (ГРАММαz), который имеет иммунитет. Кроме того, только при связывании с агонистом те G-белки, обычно чувствительные к РТХ, также становятся восприимчивыми к СТХ.[7]

Различные субъединицы G-белка по-разному действуют на вторичных мессенджеров, повышая регуляцию фосфолипаз, подавляя цАМФ и т. Д.

Из-за сильной корреляции с типом мускариновых рецепторов CTX и PTX являются полезными экспериментальными инструментами для исследования этих рецепторов.

Сравнение типов
ТипГенФункцияPTXCTXЭффекторыАгонисты[8]Антагонисты[8]
M1CHRM1нет
(да)		нет
(да)		граммq
(граммя )
(граммs ):
Медленный EPSP.
↓ K+ проводимость[11][14]
M2CHRM2данетграммя
↑ K+ проводимость[11]
↓ Ca2+ проводимость[11]
M3CHRM3нетнетграммq
M4CHRM4да?граммя
↑ K+ проводимость[11]
↓ Ca2+ проводимость[11]
M5CHRM5нет?граммq

M1 рецептор

Основная статья: Мускариновый рецептор ацетилхолина M1

Этот рецептор обнаруживает медленное посредничество EPSP на ганглии постганглионарного нерва[нужна цитата ], распространено в экзокринные железы и в ЦНС.[21][22]

Он преимущественно связан с белками G класса граммq,[23] которые используют повышающую регуляцию фосфолипаза C и, следовательно, трифосфат инозита и внутриклеточный кальций как сигнальный путь. Связанный таким образом рецептор не будет восприимчив к CTX или PTX. Однако Gя (вызывая снижение лагерь ) и Gs (вызывая увеличение цАМФ), также было показано, что они участвуют во взаимодействиях в определенных тканях, и поэтому могут быть восприимчивы к PTX и CTX соответственно.

M2 рецептор

Основная статья: Мускариновый рецептор ацетилхолина M2

Их2 мускариновые рецепторы расположены в сердце, где они замедляют частота сердцебиения ниже нормальной базовой линии синусовый ритм, замедляя скорость деполяризация. У людей в состоянии покоя активность блуждающего нерва преобладает над симпатической. Следовательно, ингибирование рецепторов m2 (например, атропином) вызовет учащение пульса. Они также умеренно снижают сократительную силу предсердный сердечная мышца, и уменьшить скорость проводимости атриовентрикулярный узел (АВ узел). Это также служит для небольшого уменьшения сократительной силы желудочковый мышца.

M2 мускариновые рецепторы действуют через граммя рецептор типа, который вызывает снижение цАМФ в клетке, ингибирование потенциал-зависимого Ca2+ каналов, и увеличивающийся отток K+, в общем, приводя к эффектам тормозного типа.

M3 рецептор

Основная статья: Мускариновый рецептор ацетилхолина M3

Их3 мускариновые рецепторы расположены во многих местах тела. Они расположены в гладких мышцах кровеносных сосудов, а также в легких. Потому что M3 рецептор Gq-связано и опосредует увеличение внутриклеточного кальция, обычно вызывает сокращение гладкой мускулатуры, такое как наблюдаемое во время бронхоспазм и мочеиспускание.[24] Однако в отношении сосудистой сети активация M3 на эндотелиальных клетках сосудов вызывает повышенный синтез оксид азота, который диффундирует к соседним клеткам гладких мышц сосудов и вызывает их расслабление, объясняя тем самым парадоксальный эффект парасимпатомиметики на тонус сосудов и бронхиолярный тонус. Действительно, прямая стимуляция гладких мышц сосудов, M3 опосредует сужение сосудов при патологиях, при которых нарушен эндотелий сосудов.[25]Их3 рецепторы также расположены во многих железах, которые помогают стимулировать секрецию, например, в слюнных железах, а также в других железах тела.

Как они1 мускариновый рецептор, М3 рецепторами являются G-белки класса граммq это активизирует фосфолипаза C и поэтому, трифосфат инозита и внутриклеточный кальций как сигнальный путь.[4]

M4 рецептор

Основная статья: Мускариновый рецептор ацетилхолина M4

M4 рецепторы находятся в ЦНС.

M4 рецепторы работают через граммя рецепторы для уменьшения цАМФ в клетке и, таким образом, оказывают в целом ингибирующие эффекты. Возможный бронхоспазм может возникнуть, если стимулировать мускариновые агонисты

M5 рецептор

Основная статья: Мускариновый рецептор ацетилхолина M5

Расположение M5 рецепторы не очень хорошо известны.

Как они1 И м3 мускариновый рецептор, М5 рецепторы связаны с белками G класса граммq которые активируют фосфолипазу С и, следовательно, инозитолтрифосфат и внутриклеточный кальций в качестве сигнального пути.

Фармакологическое применение

Лиганды нацеленные на mAChR, которые в настоящее время одобрены для клинического использования, включают неселективные антагонисты для лечения болезнь Паркинсона,[26] атропин (чтобы расширить ученица ), скополамин (используется для предотвращения морская болезнь ), и ипратропий (используется при лечении ХОБЛ ).[3][27]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Эглен Р.М. (июль 2006 г.). «Подтипы мускариновых рецепторов в нейрональной и ненейрональной холинергической функции». Автономная и аутакоидная фармакология. 26 (3): 219–33. Дои:10.1111 / j.1474-8673.2006.00368.x. PMID  16879488.
  2. ^ Исии М., Курачи Ю. (2006). «Мускариновые рецепторы ацетилхолина». Текущий фармацевтический дизайн. 12 (28): 3573–81. Дои:10.2174/138161206778522056. PMID  17073660. Архивировано из оригинал на 2009-02-05. Получено 2020-04-10.
  3. ^ а б Перввс, Дейл, Джордж Дж. Августин, Дэвид Фицпатрик, Уильям С. Холл, Энтони-Сэмюэл Ламантия, Джеймс О. Макнамара и Леонард Э. Уайт (2008). Неврология. 4-е изд. Sinauer Associates. С. 122–6. ISBN  978-0-87893-697-7.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  4. ^ а б c d е ж Цинь К., Донг С., Ву Г., Ламберт Н.А. (август 2011 г.). «Предварительная сборка в неактивном состоянии рецепторов, связанных с G (q), и гетеротримеров G (q)». Природа Химическая Биология. 7 (10): 740–7. Дои:10.1038 / nchembio.642. ЧВК  3177959. PMID  21873996.
  5. ^ Колфилд член парламента, Бердсол, штат Нью-Джерси (июнь 1998 г.). «Международный союз фармакологии. XVII. Классификация мускариновых рецепторов ацетилхолина». Фармакологические обзоры. 50 (2): 279–90. PMID  9647869.
  6. ^ Саймон М.И., Стратманн М.П., ​​Гаутам Н. (май 1991 г.). «Разнообразие G белков в передаче сигналов». Наука. 252 (5007): 802–8. Bibcode:1991Научный ... 252..802С. Дои:10.1126 / science.1902986. PMID  1902986. S2CID  19110329.
  7. ^ Dell'Acqua ML, Carroll RC, Peralta EG (март 1993 г.). «Трансфицированные m2 мускариновые рецепторы ацетилхолина соединяются с G альфа i2 и G альфа i3 в клетках яичника китайского хомячка. Активация и десенсибилизация сигнального пути фосфолипазы C». Журнал биологической химии. 268 (8): 5676–85. PMID  8449930.
  8. ^ а б Трипати К.Д. (2004). Основы медицинской фармакологии (5-е изд.). Индия: братья Джейпи, медицинские издательства. С. 890 стр. ISBN  978-81-8061-187-2. если ничего не указано в таблице
  9. ^ Смит Р.С., Аранеда Р.С. (декабрь 2010 г.). «Холинергическая модуляция возбудимости нейронов в дополнительной обонятельной луковице». Журнал нейрофизиологии. 104 (6): 2963–74. Дои:10.1152 / ян.00446.2010. ЧВК  3007668. PMID  20861438.
  10. ^ Егоров А.В., Хамам Б.Н., Франсен Э., Хассельмо М.Э., Алонсо А.А. (ноябрь 2002 г.). «Постепенная постоянная активность нейронов энторинальной коры». Природа. 420 (6912): 173–8. Bibcode:2002Натура.420..173Е. Дои:10.1038 / природа01171. PMID  12432392. S2CID  4302881.
  11. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р s т ты v ш Икс у z аа ab ac объявление ае аф аг ах ай эй ак аль являюсь ан ао ap водный ар в качестве Звонил HP, Дейл М.М., Риттер Дж.М., Мур П.К. (2003). «Глава 10». Фармакология (5-е изд.). Эльзевьер Черчилль Ливингстон. п. 139. ISBN  978-0-443-07145-4.
  12. ^ а б c d е Карлсон, AB; Краус, Г.П. (2019), «Артикул-19473», Физиология, холинергические рецепторы, Остров сокровищ (Флорида): StatPearls Publishing, PMID  30252390, получено 7 января 2020
  13. ^ а б Abrams P, Andersson KE, Buccafusco JJ, Chapple C, de Groat WC, Fryer AD, et al. (Июль 2006 г.). «Мускариновые рецепторы: их распределение и функция в системах организма, а также значение для лечения гиперактивного мочевого пузыря». Британский журнал фармакологии. Вайли. 148 (5): 565–78. Дои:10.1038 / sj.bjp.0706780. ЧВК  1751864. PMID  16751797.
  14. ^ Учимура Н., Север РА (март 1990 г.). «Мускарин снижает внутреннюю выпрямляющую проводимость калия в нейронах прилежащего ядра крысы». Журнал физиологии. 422 (1): 369–80. Дои:10.1113 / jphysiol.1990.sp017989. ЧВК  1190137. PMID  1693682. Архивировано из оригинал на 2009-01-30. Получено 2008-02-25.
  15. ^ Китамура Ю., Канеда Т., Номура Ю. (январь 1991 г.). «Эффекты небрацетама (WEB 1881 FU), нового ноотропного средства, как агониста M1-мускаринового ряда». Японский журнал фармакологии. 55 (1): 177–80. Дои:10.1254 / jjp.55.177. PMID  2041225.
  16. ^ Ламех Дж., Бурштейн Э.С., Тейлор Э., Вайнер Д.М., Вановер К.Э., Bonhaus DW (август 2007 г.). «Фармакология N-десметилклозапина». Фармакология и терапия. 115 (2): 223–31. Дои:10.1016 / j.pharmthera.2007.05.004. PMID  17583355.
  17. ^ а б c Эдвардс Фармасьютикалз, Инк .; Belcher Pharmaceuticals, Inc. (май 2010 г.). "DailyMed". Национальная медицинская библиотека США. Получено 13 января, 2013. Цитировать журнал требует | журнал = (помощь)
  18. ^ а б Servent D, Blanchet G, Mourier G, Marquer C, Marcon E, Fruchart-Gaillard C (ноябрь 2011 г.). «Мускариновые токсины». Токсикон. 58 (6–7): 455–63. Дои:10.1016 / j.toxicon.2011.08.004. PMID  21906611.
  19. ^ а б Карлссон Э., Йолкконен М., Мулугета Э., Онали П., Адем А. (сентябрь 2000 г.). «Змеиные токсины с высокой селективностью к подтипам мускариновых рецепторов ацетилхолина». Биохимия. 82 (9–10): 793–806. Дои:10.1016 / S0300-9084 (00) 01176-7. PMID  11086210.
  20. ^ Melchiorre C, Angeli P, Lambrecht G, Mutschler E, Picchio MT, Wess J (декабрь 1987 г.). «Антимускариновое действие метоктрамина, нового кардиоселективного антагониста М-2 мускариновых рецепторов, отдельно и в комбинации с атропином и галламином». Европейский журнал фармакологии. 144 (2): 117–24. Дои:10.1016/0014-2999(87)90509-7. PMID  3436364.
  21. ^ Джонсон, Гордон (2002). Фармакология PDQ (2-е изд.). Гамильтон, Онтарио: BC Decker Inc., стр. 311 стр. ISBN  978-1-55009-109-0.
  22. ^ Ричельсон, Эллиотт (2000). «Холинергическая трансдукция, психофармакология - четвертое поколение прогресса». Американский колледж нейропсихофармакологии. Получено 2007-10-27.
  23. ^ Burford NT, Nahorski SR (май 1996 г.). «Стимулируемая мускариновым рецептором m1 активность аденилатциклазы в клетках яичников китайского хомячка опосредуется Gs альфа и не является следствием активации фосфоинозитидазы C». Биохимический журнал. 315 (3): 883–8. Дои:10.1042 / bj3150883. ЧВК  1217289. PMID  8645172.
  24. ^ Моро С., Учияма Дж., Чесс-Уильямс Р. (декабрь 2011 г.). «Спонтанная активность Urothelial / lamina propria и роль мускариновых рецепторов M3 в опосредовании реакции скорости на растяжение и карбахол». Урология. 78 (6): 1442.e9–15. Дои:10.1016 / j.urology.2011.08.039. PMID  22001099.
  25. ^ Кейт Паркер; Лоуренс Брантон; Гудман, Луи Сэнфорд; Lazo, John S .; Гилман, Альфред (2006). Гудман и Гилман: фармакологическая основа терапии (11-е изд.). Нью-Йорк: Макгроу-Хилл. стр.185. ISBN  978-0-07-142280-2.
  26. ^ Лэнгмид CJ, Watson J, Reavill C (февраль 2008 г.). «Мускариновые рецепторы ацетилхолина как мишени для ЦНС». Фармакология и терапия. 117 (2): 232–43. Дои:10.1016 / j.pharmthera.2007.09.009. PMID  18082893.
  27. ^ Матера C, Тата AM (2014). «Фармакологические подходы к нацеливанию на мускариновые рецепторы ацетилхолина». Последние патенты на открытие лекарств для ЦНС. 9 (2): 85–100. Дои:10.2174/1574889809666141120131238. PMID  25413004.

внешняя ссылка