Метаботропный рецептор глутамата 5 - Metabotropic glutamate receptor 5

GRM5
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыGRM5, GPRC1E, MGLUR5, PPP1R86, mGlu5, глутаматный метаботропный рецептор 5
Внешние идентификаторыOMIM: 604102 MGI: 1351342 ГомолоГен: 37354 Генные карты: GRM5
Расположение гена (человек)
Хромосома 11 (человек)
Chr.Хромосома 11 (человек)[1]
Хромосома 11 (человек)
Геномное расположение GRM5
Геномное расположение GRM5
Группа11q14.2-q14.3Начинать88,504,576 бп[1]
Конец89,065,945 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE GRM5 207235 s в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

2915

108071

Ансамбль

ENSG00000168959

ENSMUSG00000049583

UniProt

P41594

Q3UVX5

RefSeq (мРНК)

NM_000842
NM_001143831

NM_001033224
NM_001081414
NM_001143834

RefSeq (белок)

NP_000833
NP_001137303

NP_001074883
NP_001137306

Расположение (UCSC)Chr 11: 88,5 - 89,07 МбChr 7: 87,58 - 88,13 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Метаботропный рецептор глутамата 5 возбуждает граммq-связанный Рецептор, связанный с G-белком[5] преимущественно выражается на постсинаптический сайты нейроны.[6] У человека он кодируется GRM5 ген.[7][8]

Функция

Аминокислота L-глутамат главный возбуждающий нейротрансмиттер в центральной нервной системе и активирует оба ионотропный и метаботропный рецепторы глутамата. Глутаматергическая нейротрансмиссия участвует в большинстве аспектов нормальной функции мозга и может нарушаться при многих невропатологических состояниях. Метаботропные рецепторы глутамата представляют собой семейство G-белковые рецепторы, которые были разделены на 3 группы на основе гомологии последовательностей, предполагаемых механизмов передачи сигнала и фармакологических свойств. Группа I включает GRM1 и GRM5, и было показано, что эти рецепторы активируют фосфолипаза C. Группа II включает GRM2 и GRM3 а в группу III входят GRM4, GRM6, GRM7, и GRM8. Рецепторы группы II и III связаны с ингибированием циклический каскад AMP но различаются избирательностью к агонистам. Были описаны альтернативные варианты сплайсинга GRM8, но их полноразмерная природа не была определена.[8]

Новые исследования убедительно указывают на то, что mGluR5 играет прямую роль в патогенезе расстройства, связанного с употреблением алкоголя, у людей, показывая интимное участие в развитии поведенческая сенсибилизация в сторону этанола в моделях на животных.

Лиганды

В дополнение к ортостерическому сайту (сайту, где связывается глутамат эндогенного лиганда), по крайней мере, два разных аллостерический участок связывания существуют на mGluR5.[9] Значительное количество сильнодействующих и селективных лигандов mGluR5, которые также включают ДОМАШНИЙ ПИТОМЕЦ радиоиндикаторы, разработан на сегодняшний день.[10] Селективные антагонисты и отрицательные аллостерические модуляторы mGluR5 представляют особый интерес для фармацевтических исследований из-за продемонстрированных ими анксиолитических, антидепрессивных и антиаддиктивных свойств.[11][12][13] эффекты в исследованиях на животных и их относительно благоприятный профиль безопасности.[14][15] Рецепторы mGluR5 также экспрессируются за пределами центральной нервной системы, и было показано, что антагонисты mGluR5 обладают гепатопротекторным действием, а также могут быть полезны для лечения воспаления и нейропатической боли.[16][17] Клиническое применение этих препаратов может быть ограничено такими побочными эффектами, как амнезия и психотомиметические симптомы,[18][19][20][21] но это может быть преимуществом для некоторых показаний,[22] или наоборот, положительные модуляторы mGluR5 могут иметь ноотропный последствия.[23]

Агонисты

Антагонисты

Положительные аллостерические модуляторы

  • ADX-47273 [26]
  • CPPHA[27][28]
  • ВУ-29: Кя = 244 нМ, EC50 = 9,0 нМ; ВУ-36: Кя = 95 нМ, EC50 = 10,6 нМ[29]
  • ВУ-1545: Кя = 156 нМ, EC50 = 9,6 нМ[30]
  • CDPPB (3-циано-N- (1,3-дифенил-1H-пиразол-5-ил) бензамид)[31]
  • DFB (1- (3-фторфенил) -N - ((3-фторфенил) метилиденамино) метанимин)

Отрицательные аллостерические модуляторы

mGluR5 и зависимость

Мыши с выбит mGluR5 показывает отсутствие кокаин самостоятельное применение независимо от дозы.[33] Это предполагает, что рецептор может принимать непосредственное участие в полезных свойствах кокаина. Однако более позднее исследование показало, что мыши с нокаутом mGluR5 реагировали на вознаграждение кокаином так же, как мыши дикого типа, продемонстрированные парадигмой кокаинового предпочтения места.[34] Эти данные, взятые вместе, показывают, что mGluR5 может иметь решающее значение для инструментального обучения самоуправлению, связанного с наркотиками, но не для обусловленных ассоциаций.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000168959 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000049583 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Chu Z, Hablitz JJ (октябрь 2000 г.). «Квисквалат индуцирует входящий ток через активацию mGluR в пирамидных нейронах неокортекса». Исследование мозга. 879 (1–2): 88–92. Дои:10.1016 / S0006-8993 (00) 02752-9. PMID  11011009. S2CID  16433806.
  6. ^ Шигемото Р., Киношита А., Вада Е., Номура С., Охиси Х., Такада М., Флор П. Дж., Неки А., Абэ Т., Наканиши С., Мизуно Н. (октябрь 1997 г.). «Дифференциальная пресинаптическая локализация подтипов метаботропных рецепторов глутамата в гиппокампе крыс». Журнал неврологии. 17 (19): 7503–22. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.17-19-07503.1997. ЧВК  6573434. PMID  9295396.
  7. ^ Минаками Р., Кацуки Ф., Ямамото Т., Накамура К., Сугияма Х. (март 1994 г.). «Молекулярное клонирование и функциональная экспрессия двух изоформ метаботропного рецептора глутамата человека подтипа 5». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 199 (3): 1136–43. Дои:10.1006 / bbrc.1994.1349. PMID  7908515.
  8. ^ а б «Ген Entrez: рецептор глутамата GRM5, метаботропный 5».
  9. ^ Чен И, Гудет С., Пин Дж. П., Конн П.Дж. (март 2008 г.). «N- {4-Хлор-2 - [(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил) метил] фенил} -2-гидроксибензамид (CPPHA) действует через новый сайт как положительный аллостерический модулятор метаботропных глутаматных рецепторов группы 1 ». Молекулярная фармакология. 73 (3): 909–18. Дои:10,1124 / моль. 107.040097. PMID  18056795. S2CID  82273.
  10. ^ Уоткинс JC, Джейн DE (январь 2006 г.). «История глутамата». Британский журнал фармакологии. 147 Дополнение 1 (Suppl 1): S100–8. Дои:10.1038 / sj.bjp.0706444. ЧВК  1760733. PMID  16402093.
  11. ^ Гасс Дж. Т., Осборн М. П., Уотсон Н. Л., Браун Дж. Л., Олив М. Ф. (март 2009 г.). «Антагонизм mGluR5 ослабляет подкрепление метамфетамином и предотвращает возобновление поведения, связанного с поиском метамфетамина, у крыс». Нейропсихофармакология. 34 (4): 820–33. Дои:10.1038 / npp.2008.140. ЧВК  2669746. PMID  18800068.
  12. ^ Бэкстрём П., Хюйтия П. (апрель 2006 г.). «Ионотропный и метаботропный антагонизм рецепторов глутамата ослабляет поиск кокаина, вызванный сигналом». Нейропсихофармакология. 31 (4): 778–86. Дои:10.1038 / sj.npp.1300845. PMID  16123768.
  13. ^ Беспалов А.Ю., Драволина О.А., Суханов И., Захарова Е., Блохина Е., Звартау Е., Даниш В., ван Хике Г., Маркоу А. (2005). «Антагонист метаботропного глутаматного рецептора (mGluR5) MPEP ослаблял вызванное сигналом и расписанием восстановление поведения самовведения никотина у крыс». Нейрофармакология. 49 Дополнение 1: 167–78. Дои:10.1016 / j.neuropharm.2005.06.007. PMID  16023685. S2CID  37283433.
  14. ^ Сласси А., Исаак М., Эдвардс Л., Минидис А., Венсбо Д., Мэттссон Дж., Нильссон К., Рабуассон П., МакЛеод Д., Сторманн TM, Хаммерленд Л.Г., Джонсон Э. (2005). «Последние достижения в области неконкурентных антагонистов рецептора mGlu5 и их потенциальное терапевтическое применение». Актуальные темы медицинской химии. 5 (9): 897–911. Дои:10.2174/1568026054750236. PMID  16178734.
  15. ^ Гаспарини Ф., Бильбе Дж., Гомес-Мансилла Б., Спурен В. (сентябрь 2008 г.). «Антагонисты mGluR5: открытие, характеристика и разработка лекарств». Текущее мнение в области открытия и разработки лекарств. 11 (5): 655–65. PMID  18729017.
  16. ^ Ху И, Донг Л., Сунь Б., Гийон М.А., Бурбах Л.Р., Нанн П.А., Лю Х, Виленски О., Форд А.П., Чжун Ю., Ронг В. (январь 2009 г.). «Роль метаботропного рецептора глутамата mGlu5 в контроле мочеиспускания и ноцицепции мочевого пузыря». Письма о неврологии. 450 (1): 12–7. Дои:10.1016 / j.neulet.2008.11.026. PMID  19027050. S2CID  26773751.
  17. ^ Джесси ЧР, Вильгельм Э.А., Бортолатто К.Ф., Савеньяго Л., Ногейра С.В. (май 2009 г.). «Селективная блокада метаботропных глутаматных рецепторов mGlu5 является гепатопротекторной против молниеносной печеночной недостаточности, вызванной липополисахаридом и D-галактозамином у мышей». Журнал прикладной токсикологии. 29 (4): 323–9. Дои:10.1002 / jat.1413. PMID  19153979. S2CID  22498124.
  18. ^ Симони А., Шахтман Т.Р., Кристофферсен Г.Р. (июль 2005 г.). «Роль метаботропного рецептора глутамата 5 в процессах обучения и памяти». Новости и перспективы наркотиков. 18 (6): 353–61. Дои:10.1358 / dnp.2005.18.6.927927. PMID  16247513.
  19. ^ Manahan-Vaughan D, Braunewell KH (ноябрь 2005 г.). «Метаботропный рецептор глутамата, mGluR5, является ключевым фактором, определяющим хорошие и плохие характеристики пространственного обучения и синаптической пластичности гиппокампа». Кора головного мозга. 15 (11): 1703–13. Дои:10.1093 / cercor / bhi047. PMID  15703249.
  20. ^ Palucha A, Pilc A (июль 2007 г.). «Лиганды метаботропных глутаматных рецепторов как возможные анксиолитические и антидепрессанты». Фармакология и терапия. 115 (1): 116–47. Дои:10.1016 / j.pharmthera.2007.04.007. PMID  17582504.
  21. ^ Кристофферсен Г.Р., Симони А., Шахтман Т.Р., Клаузен Б., Клемент Д., Бьерре В.К., Марк Л.Т., Райнхольдт М., Шмит-Расмуссен К., Цинк Л.В. (август 2008 г.). «Антагонизм MGlu5 ухудшает исследование и память о пространственных и непространственных стимулах у крыс». Поведенческие исследования мозга. 191 (2): 235–45. Дои:10.1016 / j.bbr.2008.03.032. PMID  18471908. S2CID  205877961.
  22. ^ Сюй Дж., Чжу Ю., подрядчик А, Heinemann SF (март 2009 г.). «mGluR5 играет важную роль в тормозящем обучении». Журнал неврологии. 29 (12): 3676–84. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.5716-08.2009. ЧВК  2746052. PMID  19321764.
  23. ^ Аяла Дж. Э., Чен И., Банко Дж. Л., Шеффлер Д. Д., Уильямс Р., Телк А. Н., Уотсон Н. Л., Сян З., Чжан И., Джонс П. Джей, Линдсли К. В., Олив М. Ф., Конн П. Джей (август 2009 г.). «Положительные аллостерические модуляторы mGluR5 способствуют развитию LTP и LTD гиппокампа и улучшают пространственное обучение». Нейропсихофармакология. 34 (9): 2057–71. Дои:10.1038 / npp.2009.30. ЧВК  2884290. PMID  19295507.
  24. ^ Chen ANY, Hellyer SD, Trinh PNH, Leach K, Gregory KJ (2019): Идентификация монеллина как первого природного белкового аллостерического агониста метаботропного рецептора глутамата 5. Basic Clin Pharmacol Toxicol. PMID: 30983151
  25. ^ Хагерман Р.Дж., Нарциса В., Хагерман П.Дж. (2011). «Fragile X: молекулярная модель и модель лечения расстройств аутистического спектра». В Geschwind DH, Dawson G, Amaral DG (ред.). Расстройства аутистического спектра. Нью-Йорк: Издательство Оксфордского университета. п. 806. ISBN  978-0-19-5371826.
  26. ^ Лю Ф., Грауэр С., Келли С., Наварра Р., Граф Р., Чжан Дж., Аткинсон П. Дж., Попиолек М., Вантуч С., Хаваджа Х, Смит Д., Олсен М., Коуранова Е., Лай М., Прути Ф., Пуличкио К., День М. , Gilbert A, Pausch MH, Brandon NJ, Beyer CE, Comery TA, Logue S, Rosenzweig-Lipson S, Marquis KL (декабрь 2008 г.). "ADX47273 [S- (4-фторфенил) - {3- [3- (4-фторфенил) - [1,2,4] -оксадиазол-5-ил] пиперидин-1-ил} метанон ]: новый метаботропный рецептор глутамата 5-селективный положительный аллостерический модулятор с доклинической антипсихотической и прокогнитивной активностью ». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 327 (3): 827–39. Дои:10.1124 / jpet.108.136580. PMID  18753411. S2CID  19362501.
  27. ^ Zhao Z, Wisnoski DD, O'Brien JA, Lemaire W, Williams DL, Jacobson MA, Wittman M, Ha SN, Schaffhauser H, Sur C, Pettibone DJ, Duggan ME, Conn PJ, Hartman GD, Lindsley CW (март 2007 г.) . «Проблемы в разработке положительных аллостерических модуляторов mGluR5: открытие CPPHA». Письма по биоорганической и медицинской химии. 17 (5): 1386–91. Дои:10.1016 / j.bmcl.2006.11.081. PMID  17210250.
  28. ^ О'Брайен Дж. А., Лемэр В., Виттманн М., Якобсон М. А., Ха С. Н., Висноски Д. Д., Линдсли К. В., Шаффхаузер Г. Дж., Роу Б., Сюр С., Дагган М. Э., Петтибон Д. Д., Конн П. Дж., Уильямс Д. Л. (май 2004 г.). «Новый селективный аллостерический модулятор усиливает активность природного метаботропного рецептора глутамата 5 подтипа в переднем мозге крысы». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 309 (2): 568–77. Дои:10.1124 / jpet.103.061747. PMID  14747613. S2CID  10103555.
  29. ^ Чен Й, Нонг И, Гудет С., Хемстапат К., де Паулис Т., Пин Дж. П., Конн П. Дж. (Май 2007 г.). «Взаимодействие новых положительных аллостерических модуляторов метаботропного рецептора глутамата 5 с отрицательным сайтом аллостерического антагониста необходимо для усиления рецепторных ответов». Молекулярная фармакология. 71 (5): 1389–98. Дои:10.1124 / моль.106.032425. PMID  17303702. S2CID  7004830.
  30. ^ де Паулис Т., Хемстапат К., Чен Ю., Чжан Ю., Салех С., Алагиль Д., Болдуин Р. М., Таманьян Г. Д., Конн П. Дж. (июнь 2006 г.). «Заместительные эффекты N- (1,3-дифенил-1H-пиразол-5-ил) бензамидов на положительную аллостерическую модуляцию метаботропного рецептора глутамата-5 в астроцитах коры крыс». Журнал медицинской химии. 49 (11): 3332–44. Дои:10.1021 / jm051252j. PMID  16722652.
  31. ^ Кинни Г.Г., О'Брайен Дж. А., Лемэр В., Бурно М., Бикель Д. Д., Клементс М.К., Чен Т. Б., Висноски Д. Д., Линдсли К. В., Тиллер П. Р., Смит С., Якобсон М. А., Сюр К., Дагган М. Е., Петтибоун Д. Д., Конн П. Дж., Уильямс DL (апрель 2005 г.). «Новый селективный положительный аллостерический модулятор метаботропного рецептора глутамата подтипа 5 имеет активность in vivo и антипсихотические эффекты в поведенческих моделях крыс». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 313 (1): 199–206. Дои:10.1124 / jpet.104.079244. PMID  15608073. S2CID  14946765.
  32. ^ Сильверман Дж. Л., Смит Д. Г., Риццо С. Дж., Каррас М. Н., Тернер С. М., Толу С. С., Брайс Д. К., Смит Д. Л., Фонсека К., Ринг Р. Х., Кроули Дж. Н. (апрель 2012 г.). «Отрицательная аллостерическая модуляция рецептора mGluR5 уменьшает повторяющееся поведение и устраняет социальные дефициты в мышиных моделях аутизма». Научная трансляционная медицина. 4 (131): 131ra51. Дои:10.1126 / scitranslmed.3003501. ЧВК  4904784. PMID  22539775.
  33. ^ Кьямулера С., Эппинг-Джордан депутат, Зокки А., Маркон С., Коттини С., Таккони С., Корси М., Орзи Ф., Конке Ф. (сентябрь 2001 г.). «Усиливающие и стимулирующие двигательные эффекты эффекты кокаина отсутствуют у мышей с нулевым мутантом mGluR5». Природа Неврология. 4 (9): 873–4. Дои:10.1038 / nn0901-873. PMID  11528416. S2CID  1314227.
  34. ^ Фаулер М.А., Варнелл А.Л., Купер, округ Колумбия (август 2011 г.). «Мыши с нокаутом mGluR5 демонстрируют нормальное обусловленное предпочтение мест кокаину». Природа предшествует. arXiv:1204.1395. Дои:10.1038 / npre.2011.6180. HDL:10101 / npre.2011.6180.1.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка

Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.