Рецептор меланокортина 4 - Melanocortin 4 receptor

MC4R
Белок MC4R PDB 2IQP.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыMC4R, Рецептор меланокортина 4, BMIQ20
Внешние идентификаторыOMIM: 155541 MGI: 99457 ГомолоГен: 4320 Генные карты: MC4R
Расположение гена (человек)
Хромосома 18 (человек)
Chr.Хромосома 18 (человек)[1]
Хромосома 18 (человек)
Геномное расположение MC4R
Геномное расположение MC4R
Группа18q21.32Начинать60,371,062 бп[1]
Конец60,372,775 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE MC4R 221467 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

4160

17202

Ансамбль

ENSG00000166603

ENSMUSG00000047259

UniProt

P32245

P56450

RefSeq (мРНК)

NM_005912

NM_016977

RefSeq (белок)

NP_005903

NP_058673

Расположение (UCSC)Chr 18: 60.37 - 60.37 МбChr 18: 66,86 - 66,86 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Рецептор меланокортина 4 это рецептор меланокортина что у людей кодируется MC4R ген.[5][6][7] Он кодирует MC4 белок, а Рецептор, связанный с G-белком это связывает гормон, стимулирующий альфа-меланоциты (α-МСГ). В мышь модели, MC4 Было обнаружено, что рецепторы участвуют в пищевом поведении, регуляции метаболизма, сексуального поведения и мужской эректильной функции.[8][9][10]

В 2008 году сообщалось, что мутации MC4R связаны с наследственными человеческими ожирение.[11] Они были найдены в гетерозиготы, что свидетельствует об аутосомно-доминантном наследовании. Однако, основываясь на других исследованиях и наблюдениях, эти мутации, похоже, имеют неполную пенетрантность и некоторую степень кодоминантность. Его распространенность составляет 1,0–2,5% у людей с индексы массы тела больше 30, что делает его наиболее известным генетическим дефектом, предрасполагающим к ожирению.[12]

Клиническое значение

В 2009 году два очень больших полногеномные ассоциации исследований из индекс массы тела (ИМТ) подтвердил ассоциацию вариантов примерно на 150 килобаз ниже по течению MC4R ген с резистентность к инсулину, ожирение, и другие антропометрические черты.[13][14][15][16] MC4R может также иметь клиническое применение в качестве биомаркер для прогнозирования индивидуальной восприимчивости к лекарственным препаратам побочные эффекты вызывая увеличение веса и связанные с ними метаболические нарушения. Другой GWAS, проведенный в 2012 году, выявил двадцать SNP расположен ~ 190 Кб ниже по течению MC4R в связи с серьезными антипсихотик -индуцированная прибавка в весе. Этот локус перекрывается с регионом, ранее идентифицированным в исследованиях 2009 года. Полиморфизм rs489693, в частности, поддерживал статистически устойчивый сигнал в трех когортах репликации и демонстрировал устойчивые рецессивные эффекты.[17] В следующем году это открытие было повторено другой исследовательской группой.[18] В соответствии с изложенным выше MC4 агонисты рецепторов вызывают интерес как потенциальные средства лечения ожирения и инсулинорезистентности,[19][20] в то время как MC4 антагонисты рецепторов вызывают интерес как потенциальные средства лечения кахексия.[21]

MC4 агонисты рецепторов, такие как бремеланотид (ПТ-141), PL-6983, и PF-00446687 исследуются как мощные потенциальные средства лечения как для женщин, так и для мужчин сексуальная дисфункция, включая гипоактивное расстройство полового влечения и Эректильная дисфункция.[22] Бремеланотид и меланотан II уже используются для повышения сексуальности среди населения в целом благодаря их доступности из-за интернет-продавцы лекарств.[23] Неселективный агонист рецепторов меланокортина афамеланотид (NDP-α-MSH) вызывает нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) экспрессия в мозгу грызунов через активацию MC4 рецептор и опосредуют «интенсивный» нейрогенез и когнитивное восстановление в модель животных из Болезнь Альцгеймера.[24][25] MC4 антагонисты рецепторов производят выраженный антидепрессант - и анксиолитик -подобные эффекты на животных моделях депрессия и беспокойство.[26][27] И агонисты МС4 рецептор, такой как меланотан II и PF-00446687, через активацию центрального окситоцин система, как было установлено, способствует парная связь формирование в степные полевки и, благодаря этим просоциальный эффекты, были предложены в качестве возможных методов лечения социальных дефицитов в расстройства аутистического спектра и шизофрения.[28]

Взаимодействия

MC4 рецептор был показан взаимодействовать с проопиомеланокортин (POMC).[29][30] POMC - это предшественник пептидного прогормона, который расщепляется на несколько других пептидных гормонов. Все эндогенные лиганды MC4 производятся расщеплением этого пептида-предшественника. Эти эндогенные агонисты включают: α-МСГ, β-MSH, γ-MSH, и АКТГ.

Лиганды

Агонисты

Неселективный

Селективный

Антагонисты

Неселективный

Селективный

Неизвестный

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000166603 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000047259 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Магенис Р. Э., Смит Л., Надо Дж. Х., Джонсон К. Р., Маунтджой К. Г., Кон РД (август 1994 г.). «Картирование ACTH, MSH и нервных (MC3 и MC4) рецепторов меланокортина у мышей и людей». Геном млекопитающих. 5 (8): 503–8. Дои:10.1007 / BF00369320. PMID  7949735. S2CID  24047677.
  6. ^ Сундарамурти Д., Кэмпбелл Д.А., Лик Дж. П., Маркхэм А.Ф., Пиери Л.Ф. (ноябрь 1998 г.). «Отнесение гена рецептора меланокортина 4 (MC4R) к полосе хромосомы человека 18q22 посредством гибридизации in situ и радиационного гибридного картирования». Цитогенетика и клеточная генетика. 82 (1–2): 97–8. Дои:10.1159/000015074. PMID  9763669. S2CID  21946787.
  7. ^ «Ген Entrez: рецептор меланокортина 4 MC4R».
  8. ^ Fan W, Boston BA, Kesterson RA, Hruby VJ, Cone RD (январь 1997 г.). «Роль меланокортинергических нейронов в питании и синдроме ожирения агути». Природа. 385 (6612): 165–8. Bibcode:1997Натура.385..165F. Дои:10.1038 / 385165a0. PMID  8990120. S2CID  4304297.
  9. ^ Huszar D, Lynch CA, Fairchild-Huntress V, Dunmore JH, Fang Q, Berkemeier LR, Gu W, Kesterson RA, Boston BA, Cone RD, Smith FJ, Campfield LA, Burn P, Lee F (январь 1997 г.). «Целенаправленное нарушение рецептора меланокортина-4 приводит к ожирению у мышей». Клетка. 88 (1): 131–41. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 81865-6. PMID  9019399. S2CID  14528879.
  10. ^ Ван дер Плоег Л.Х., Мартин В.Дж., Ховард А.Д., Наргунд Р.П., Остин С.П., Гуан Х и др. (Август 2002 г.). «Роль рецептора меланокортина 4 в сексуальной функции». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 99 (17): 11381–6. Bibcode:2002ПНАС ... 9911381В. Дои:10.1073 / pnas.172378699. ЧВК  123265. PMID  12172010.
  11. ^ Loos, Ruth J. F .; Lindgren, Cecilia M .; Ли, Шэнсюй; Уиллер, Элеонора; Чжао, Цзин Хуа; Прокопенко, Инга; Иноуэ, Майкл; Freathy, Рэйчел М .; Attwood, Antony P .; Beckmann, Jacques S .; Берндт, Соня И. (июнь 2008 г.). «Общие варианты, близкие к MC4R, связаны с жировой массой, весом и риском ожирения». Природа Генетика. 40 (6): 768–775. Дои:10,1038 / нг.140. ISSN  1546-1718. ЧВК  2669167. PMID  18454148.
  12. ^ Фаруки С., O'Rahilly S (декабрь 2006 г.). «Генетика ожирения у человека». Эндокринные обзоры. 27 (7): 710–18. Дои:10.1210 / er.2006-0040. PMID  17122358.
  13. ^ Chambers JC, Elliott P, Zabaneh D, Zhang W, Li Y, Froguel P, Balding D, Scott J, Kooner JS (июнь 2008 г.). «Общие генетические вариации около MC4R связаны с окружностью талии и инсулинорезистентностью». Природа Генетика. 40 (6): 716–8. Дои:10,1038 / нг.156. PMID  18454146. S2CID  12331736.
  14. ^ Лоос Р.Дж., Линдгрен К.М., Ли С., Уиллер Э., Чжао Дж. Х., Прокопенко И. и др. (Июнь 2008 г.). «Общие варианты, близкие к MC4R, связаны с жировой массой, весом и риском ожирения». Природа Генетика. 40 (6): 768–75. Дои:10,1038 / нг.140. ЧВК  2669167. PMID  18454148.
  15. ^ Thorleifsson G, Walters GB, Gudbjartsson DF, Steinthorsdottir V, Sulem P, Helgadottir A, et al. (Январь 2009 г.). «Общегеномная ассоциация дает новые варианты последовательностей в семи локусах, которые связаны с показателями ожирения». Природа Генетика. 41 (1): 18–24. Дои:10,1038 / нг.274. PMID  19079260. S2CID  764409.
  16. ^ Виллер CJ, Speliotes EK, Loos RJ, Li S, Lindgren CM, Heid IM, et al. (Январь 2009 г.). «Шесть новых локусов, связанных с индексом массы тела, подчеркивают влияние нейронов на регуляцию массы тела». Природа Генетика. 41 (1): 25–34. Дои:10,1038 / нг.287. ЧВК  2695662. PMID  19079261.
  17. ^ Мальхотра А.К., Коррелл К.Ю., Чоудхури Н.И., Мюллер Д.Д., Грегерсен П.К., Ли А.Т., Тивари А.К., Кейн Дж.М., Флейшхакер В.В., Кан Р.С., Офофф Р.А., Мельцер Х.Ю., Ленц Т., Кеннеди Д.Л. (сентябрь 2012 г.) «Связь между распространенными вариантами около гена рецептора меланокортина 4 и тяжелым набором веса, вызванным антипсихотическими препаратами». Архив общей психиатрии. 69 (9): 904–12. Дои:10.1001 / archgenpsychiatry.2012.191. ЧВК  4166499. PMID  22566560.
  18. ^ Czerwensky F, Leucht S, Steimer W (октябрь 2013 г.). «MC4R rs489693: клинический фактор риска увеличения веса второго поколения, связанного с антипсихотиками?». Международный журнал нейропсихофармакологии. 16 (9): 2103–9. Дои:10.1017 / S1461145713000849. PMID  23920449.
  19. ^ Wikberg JE, Mutulis F (апрель 2008 г.). «Нацеленность на рецепторы меланокортина: подход к лечению нарушений веса и сексуальной дисфункции». Обзоры природы. Открытие наркотиков. 7 (4): 307–23. Дои:10.1038 / nrd2331. PMID  18323849. S2CID  22103245.
  20. ^ Фосгерау К., Раун К., Нильссон К., Даль К., Вульф Б.С. (февраль 2014 г.). «Новый аналог α-MSH вызывает потерю веса у тучных крыс и мини-свиней и улучшает чувствительность к инсулину». Журнал эндокринологии. 220 (2): 97–107. Дои:10.1530 / JOE-13-0284. ЧВК  3888513. PMID  24204009.
  21. ^ Фостер А.С., Чен С. (2007). «Антагонисты рецептора меланокортина-4 как потенциальные терапевтические средства при лечении кахексии». Актуальные темы медицинской химии. 7 (11): 1131–6. Дои:10.2174/156802607780906663. PMID  17584133.
  22. ^ Шадиак А.М., Шарма С.Д., Эрл, округ Колумбия, Испания C, Халлам Т.Дж. (2007). «Меланокортины в лечении мужской и женской сексуальной дисфункции». Актуальные темы медицинской химии. 7 (11): 1137–44. Дои:10.2174/156802607780906681. PMID  17584134.
  23. ^ Эванс-Браун М., Доусон Р. Т., Чендлер М., Маквей Дж. (Февраль 2009 г.). «Использование меланотана I и II среди населения в целом». BMJ. 338: b566. Дои:10.1136 / bmj.b566. PMID  19224885. S2CID  43121906.
  24. ^ Джулиани Д., Нери Л., Каналини Ф, Калевро А., Оттани А., Вандини Э, Сена П., Заффе Д., Гуарини С. (июль 2015 г.). «NDP-α-MSH вызывает интенсивный нейрогенез и когнитивное восстановление у трансгенных мышей с болезнью Альцгеймера за счет активации рецепторов меланокортина MC4». Молекулярная и клеточная нейронауки. 67: 13–21. Дои:10.1016 / j.mcn.2015.05.004. PMID  26003413. S2CID  22132459.
  25. ^ Рамирес Д., Саба Дж., Карнилья Л., Дюран Д., Ласага М., Карузо С. (август 2015 г.). «Рецептор меланокортина 4 активирует путь ERK-cFos для увеличения экспрессии нейротрофического фактора мозга в астроцитах и ​​гипоталамусе крыс». Молекулярная и клеточная эндокринология. 411: 28–37. Дои:10.1016 / j.mce.2015.04.008. PMID  25892444. S2CID  20727709.
  26. ^ Серова Л.И., Лаукова М., Алалуф Л.Г., Саббан Е.Л. (август 2013). «Интраназальная инфузия антагониста четвертого рецептора меланокортина (MC4R) крысам улучшает развитие депрессии и связанных с тревогой симптомов, вызванных единичным продолжительным стрессом». Поведенческие исследования мозга. 250: 139–47. Дои:10.1016 / j.bbr.2013.05.006. PMID  23680165. S2CID  25321970.
  27. ^ Чаки С., Окубо Т. (2007). «Антагонисты рецепторов меланокортина-4 для лечения депрессии и тревожных расстройств». Актуальные темы медицинской химии. 7 (11): 1145–51. Дои:10.2174/156802607780906618. PMID  17584135.
  28. ^ Моди М.Э., Иноуэ К., Барретт К.Э., Киттельбергер К.А., Смит Д.Г., Ландграф Р., Янг Л.Дж. (июль 2015 г.). «Агонисты рецепторов меланокортина способствуют формированию предпочтения партнера, зависимого от окситоцина, у степной полевки». Нейропсихофармакология. 40 (8): 1856–65. Дои:10.1038 / npp.2015.35. ЧВК  4839509. PMID  25652247.
  29. ^ Ян Ю.К., Фонг Т.М., Дикинсон С.Дж., Мао С., Ли Дж.Й., Тота М.Р., Мосли Р., Ван дер Плоег Л.Х., Ганц I. (декабрь 2000 г.). «Молекулярные детерминанты связывания лиганда с рецептором меланокортина-4 человека». Биохимия. 39 (48): 14900–11. Дои:10.1021 / bi001684q. PMID  11101306.
  30. ^ Ян Ю.К., Оллманн М.М., Уилсон Б.Д., Дикинсон С., Ямада Т., Барш Г.С., Ганц I (март 1997 г.). «Влияние рекомбинантного сигнального белка агути на действие меланокортина». Молекулярная эндокринология. 11 (3): 274–80. Дои:10.1210 / me.11.3.274. PMID  9058374.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка

Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.