Рецептор гистамина H3 - Histamine H3 receptor
Гистамин H3 рецепторы выражаются в Центральная нервная система и в меньшей степени периферическая нервная система, где они действуют как ауторецепторы в пресинаптическом гистаминергический нейроны, а также контроль гистамин оборот по обратной связи ингибирование синтеза и высвобождения гистамина.[5] H3 также было показано, что рецептор пресинаптически ингибирует высвобождение ряда других нейротрансмиттеры (т.е. он действует как ингибирующий гетерорецептор), включая, но, вероятно, не ограничиваясь этим дофамин, ГАМК, ацетилхолин, норадреналин, гистамин и серотонин.
Последовательность гена H3 рецепторы экспрессируют только около 22% и 20% гомологии с обоими H1 и H2 рецепторы соответственно.
Большой интерес вызывает гистаминовый H3-рецептор как потенциальная терапевтическая мишень из-за его участия в нейронном механизме многих когнитивных H3R-расстройств и особенно его расположения в центральной нервной системе.[6][7]
Распределение тканей
- Центральная нервная система
- Периферическая нервная система
- Сердце
- Легкие
- Желудочно-кишечный тракт
- Эндотелиальные клетки
Функция
Как и все гистаминовые рецепторы, H3 рецептор - это Рецептор, связанный с G-белком. H3 рецептор связан с граммя G-белок, поэтому это приводит к торможению образования лагерь. Так же β и γ субъединицы взаимодействуют с Напряжение управляемые кальциевые каналы N-типа, чтобы уменьшить опосредованный потенциалом действия приток кальция и, следовательно, уменьшить высвобождение нейромедиаторов.3 рецепторы функционируют как пресинаптические ауторецепторы на нейронах, содержащих гистамин.[8]
Разнообразное выражение H3 рецепторы во всем кора а подкорка указывает на ее способность модулировать высвобождение большого количества нейротрансмиттеров.
ЧАС3 Считается, что рецепторы играют роль в контроле насыщения.[9]
Изоформы
Есть как минимум шесть H3 рецептор изоформы у человека, и на данный момент обнаружено более 20.[10] У крыс было шесть H3подтипы рецепторов идентифицированы к настоящему времени. У мышей также обнаружены три изоформы.[11] Все эти подтипы имеют тонкие различия в своей фармакологии (и, предположительно, в распределении, основанном на исследованиях на крысах), но точная физиологическая роль этих изоформ все еще неясна.
Фармакология
Агонисты
В настоящее время нет терапевтических продуктов, действующих как селективные агонисты H3 рецепторов, хотя есть несколько соединений, используемых в качестве инструментов исследования, которые являются достаточно селективными агонистами. Вот несколько примеров:
- (р) -α-метилгистамин
- Ципрализант (первоначально оценивается как H3 антагонист, позже выясненный как агонист, показывает функциональная избирательность, активируя одни пути, связанные с G-белком, но не другие)[12]
- Имбутамин (также агонист H4)
- Immepip
- Иметит
- Имметридин
- Метимепип
- Proxyfan (комплексная функциональная селективность; эффекты частичного агониста на ингибирование цАМФ и активность MAPK, антагонист на высвобождение гистамина и обратный агонист на высвобождение арахидоновой кислоты)
Антагонисты
К ним относятся:[13]
- A-304121 (Без формирования толерантности, безмолвный антагонист)[14]
- A-349 821[15]
- ABT-239
- Бетагистин (также слабый H1 агонист)
- Буримамид (также слабый H2 антагонист)
- Ципроксифан
- Клобенпропит (также H4 антагонист)
- Conessine
- Failproxifan[нужна цитата ] (Нет образования допуска)[нужна цитата ]
- Импентамин
- Йодофенпропит
- Ирдабисант
- Питолизант
- Тиоперамид (также H4 антагонист)
- ВУФ-5681 (4- [3- (1H-имидазол-4-ил) пропил] пиперидин)
Лечебный потенциал
H3-рецептор является многообещающей потенциальной терапевтической мишенью для многих (когнитивных) расстройств, которые вызваны гистаминергической дисфункцией H3R, потому что он связан с центральной нервной системой и ее регуляцией других нейротрансмиттеров.[6][16][17] Примерами таких расстройств являются: нарушения сна (включая нарколепсию), синдром Туретта, Паркинсон, ОКР, СДВГ, АСС и (наркотическая) зависимость.[6][17]
Этот рецептор был предложен в качестве мишени для лечения нарушения сна.[18] Рецептор также был предложен в качестве мишени для лечения нейропатической боль.[19]
Благодаря своей способности модулировать другие нейротрансмиттеры, H3 рецептор лиганды исследуются для лечения множества неврологических состояний, включая ожирение (из-за гистамина /орексинергический системное взаимодействие), двигательные расстройства (из-за H3 рецепторная модуляция дофамина и ГАМК в базальный ганглий ), шизофрения и СДВГ (опять же из-за модуляции дофамина), и в настоящее время проводятся исследования, чтобы определить, является ли H3 лиганды рецепторов могут быть полезны для модуляции бодрствования (из-за воздействия на норадреналин, глутамат и гистамин).[20][7]
Есть также свидетельства того, что H3-рецептор играет важную роль в синдром Туретта.[21] Мышиные модели и другие исследования показали, что снижение концентрации гистамина в H3R вызывает тики, но добавление гистамина в полосатое тело уменьшает симптомы.[22][23][24] Взаимодействие между гистамином (H3-рецептор) и дофамином, а также другими нейротрансмиттерами является важным механизмом, лежащим в основе заболевания.[25]
История
- 1983 г.3 рецептор фармакологически идентифицирован.[26]
- 1988 г3 рецептор, опосредующий ингибирование высвобождения серотонина в коре головного мозга крысы.[27]
- 1997 г3 рецепторы, модулирующие ишемический норэпинефрин выпуск у животных.[28]
- 1999 г3 клонированный рецептор[29]
- 2000 ч3 рецепторов называют "новым рубежом в ишемия миокарда "[30]
- 2002 г3(-/-) мыши (мыши, у которых нет этого рецептора)[31]
Смотрите также
Рекомендации
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000101180 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000039059 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ West RE, Zweig A, Shih NY, Siegel MI, Egan RW, Clark MA (ноябрь 1990 г.). «Идентификация двух подтипов H3-гистаминовых рецепторов» (Абстрактные). Молекулярная фармакология. 38 (5): 610–3. PMID 2172771.
- ^ а б c Рапанелли, Максимилиано. «Великолепная двойка: гистамин и рецептор H3 как ключевые модуляторы стриатального контура». Прогресс нейропсихофармакологии и биологической психиатрии 73 (февраль 2017): 36–40
- ^ а б Садек, Бассем, Али Саад, Адель Садек, Фахрейя Джалал и Хольгер Старк. «Рецептор гистамина H3 как потенциальная мишень когнитивных симптомов при нервно-психических заболеваниях». Поведенческие исследования мозга 312 (октябрь 2016 г.): 415–430
- ^ «InterPro: IPR003980 Гистаминовый рецептор H3». ИнтерПро. Европейский институт биоинформатики.
- ^ Attoub S, Moizo L, Sobhani I., Laigneau JP, Lewin MJ, Bado A (июнь 2001 г.). «Рецептор H3 участвует в ингибировании холецистокинина при приеме пищи у крыс». Науки о жизни. 69 (4): 469–78. Дои:10.1016 / S0024-3205 (01) 01138-9. PMID 11459437.
- ^ Баккер Р.А. (октябрь 2004 г.). «Изоформы гистаминовых H3-рецепторов». Исследование воспаления. 53 (10): 509–16. Дои:10.1007 / s00011-004-1286-9. PMID 15597144. S2CID 9630188.
- ^ Rouleau A, Héron A, Cochois V, Pillot C, Schwartz JC, Arrang JM (сентябрь 2004 г.). «Клонирование и экспрессия рецептора гистамина H3 мыши: данные о множественных изоформ». Журнал нейрохимии. 90 (6): 1331–8. Дои:10.1111 / j.1471-4159.2004.02606.x. PMID 15341517. S2CID 29078902.
- ^ Крюгер К.М., Витте Д.Г., Ирландия-Денни Л. и др. (Июль 2005 г.). "G-протеин-зависимая фармакология лигандов гистаминового рецептора H3: доказательства гетерогенных конформаций рецептора активного состояния". J. Pharmacol. Exp. Ther. 314 (1): 271–81. Дои:10.1124 / jpet.104.078865. PMID 15821027. S2CID 20470970.
- ^ Тедфорд К.Э., Филлипс Дж. Г., Грегори Р., Павловски Г. П., Фаднис Л., Хан М. А., Али С. М., Хэндли М.К., Йейтс С.Л. (май 1999 г.). «Разработка производных транс-2- [1H-имидазол-4-ил] циклопропана в качестве лигандов нового высокоаффинного гистаминового рецептора H3» (Абстрактные). Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 289 (2): 1160–8. PMID 10215700.
- ^ Пан, Цзя Бао; Яо, Бетти Б.; Миллер, Томас Р .; Kroeger, Paul E .; Bennani, Youssef L .; Komater, Victoria A .; Esbenshade, Timothy A .; Hancock, Arthur A .; Декер, Майкл У .; Фокс, Джерард Б. (29 августа 2006 г.). «Доказательства толерантности крыс к повторному введению ципроксифана, но не A-304121». Науки о жизни. 79 (14): 1366–1379. Дои:10.1016 / j.lfs.2006.04.002. ISSN 0024-3205. PMID 16730751.
- ^ Эсбеншад Т.А., Фокс Г.Б., Крюгер К.М. и др. (Сентябрь 2004 г.). «Фармакологические и поведенческие свойства A-349821, селективного и сильного антагониста человеческого гистаминового рецептора H3». Biochem. Pharmacol. 68 (5): 933–45. Дои:10.1016 / j.bcp.2004.05.048. PMID 15294456.
- ^ Болам, Дж. Пол и Томмас Дж. Эллендер. «Гистамин и полосатое тело». Нейрофармакология 106 (июль 2016 г.): 74–84
- ^ а б Садек, Бассем, Али Саад, Адель Садек, Фахрейя Джалал и Хольгер Старк. «Рецептор гистамина H3 как потенциальная мишень когнитивных симптомов при нервно-психических заболеваниях». Поведенческие исследования мозга 312 (октябрь 2016 г.): 415–430
- ^ Passani MB, Lin JS, Hancock A, Crochet S, Blandina P (декабрь 2004 г.). «Рецептор гистамина H3 как новая терапевтическая мишень для когнитивных расстройств и нарушений сна». Тенденции в фармакологических науках. 25 (12): 618–25. Дои:10.1016 / j.tips.2004.10.003. PMID 15530639.
- ^ Medhurst SJ, Collins SD, Billinton A, Bingham S, Dalziel RG, Brass A, Roberts JC, Medhurst AD, Chessell IP (август 2008 г.). «Новые антагонисты гистаминового рецептора H3 GSK189254 и GSK334429 эффективны в моделях нейропатической боли у крыс, вызванных хирургическим вмешательством и вирусами». Боль. 138 (1): 61–9. Дои:10.1016 / j.pain.2007.11.006. PMID 18164820. S2CID 43724064.
- ^ Леурс Р., Баккер Р.А., Тиммерман Х., де Эш И.Дж. (февраль 2005 г.). «Рецептор гистамина H3: от клонирования гена до препаратов рецептора H3». Обзоры природы. Открытие наркотиков. 4 (2): 107–20. Дои:10.1038 / nrd1631. PMID 15665857. S2CID 32781560.
- ^ Кокс, Джоанна Х., Стефано Сери и Андреа Э. Каванна. «Гистаминергическая модуляция при синдроме Туретта». Мнение эксперта по орфанным препаратам 4, вып. 2 (1 февраля 2016 г.): 205–213
- ^ Болам, Дж. Пол и Томмас Дж. Эллендер. «Гистамин и полосатое тело». Нейрофармакология 106 (июль 2016 г.): 74–84
- ^ Рапанелли, Максимилиано, Лучиана Фрик, Харухико Бито и Кристофер Питтенгер. «Гистаминовая модуляция контура базальных ганглиев в развитии патологического ухода». Труды Национальной академии наук (5 июня 2017 г.): 6599–6604
- ^ Рапанелли, Максимилиано и Кристофер Питтенгер. «Гистаминовые и гистаминовые рецепторы при синдроме Туретта и других психоневрологических состояниях». Нейрофармакология 106 (июль 2016 г.): 85–90
- ^ Балдан, Лиссандра Кастеллан, Кайл А. Уильямс, Жан-Доминик Галлезо, Владимир Погорелов, Максимилиано Рапанелли, Майкл Кроули, Джордж М. Андерсон и другие. «Дефицит гистидин-декарбоксилазы вызывает синдром Туретта: параллельные результаты у людей и мышей». Нейрон 81, вып. 1 (8 января 2014 г.): 77–90
- ^ Аранг Дж. М., Гарбарг М., Шварц Дж. К. (апрель 1983 г.). «Самоингибирование высвобождения гистамина в головном мозге, опосредованное новым классом (H3) рецепторов гистамина». Природа. 302 (5911): 832–7. Дои:10.1038 / 302832a0. PMID 6188956. S2CID 4302564.
- ^ Шликер Э., Бец Р., Гётерт М. (май 1988 г.). «Опосредованное гистаминовым рецептором H3 ингибирование высвобождения серотонина в коре головного мозга крысы». Архив фармакологии Наунин-Шмидеберг. 337 (5): 588–90. Дои:10.1007 / BF00182737. PMID 3412497. S2CID 24168192.
- ^ Хатта Э., Ясуда К., Леви Р. (ноябрь 1997 г.). «Активация гистаминовых рецепторов H3 ингибирует опосредованное носителем высвобождение норэпинефрина в модели длительной ишемии миокарда у человека» (Абстрактные). Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 283 (2): 494–500. PMID 9353362.
- ^ Ловенберг Т.В., Роланд Б.Л., Уилсон С.Дж., Цзян X, Пяти Дж., Хувар А., Джексон М.Р., Эрландер М.Г. (июнь 1999 г.). «Клонирование и функциональная экспрессия человеческого гистаминового рецептора H3». Молекулярная фармакология. 55 (6): 1101–7. Дои:10.1124 / моль.55.6.1101. PMID 10347254.
- ^ Леви Р., Смит, Северная Каролина (март 2000 г.). «Гистаминовые H (3) -рецепторы: новый рубеж в ишемии миокарда» (Абстрактные). Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 292 (3): 825–30. PMID 10688593.
- ^ Toyota H, Dugovic C, Koehl M, Laposky AD, Weber C, Ngo K, Wu Y, Lee DH, Yanai K, Sakurai E, Watanabe T, Liu C, Chen J, Barbier AJ, Turek FW, Fung-Leung WP, Ловенберг TW (август 2002 г.). «Поведенческая характеристика мышей, лишенных рецепторов гистамина H (3)». Молекулярная фармакология. 62 (2): 389–97. Дои:10.1124 / моль 62.2.389. PMID 12130692.
дальнейшее чтение
- Hill SJ, Ganellin CR, Timmerman H, Schwartz JC, Shankley NP, Young JM, Schunack W., Levi R, Haas HL (сентябрь 1997 г.). «Международный союз фармакологии. XIII. Классификация гистаминовых рецепторов». Фармакологические обзоры. 49 (3): 253–78. PMID 9311023.
- Малиновска Б., Годлевски Г., Шликер Е. (июнь 1998 г.). «Рецепторы гистамина H3 - общая характеристика и их функция в сердечно-сосудистой системе». Журнал физиологии и фармакологии. 49 (2): 191–211. PMID 9670104.
- Леурс Р., Хоффманн М., Виланд К., Тиммерман Х. (январь 2000 г.). «Наконец-то клонирован ген рецептора H3». Тенденции в фармакологических науках. 21 (1): 11–2. Дои:10.1016 / S0165-6147 (99) 01411-X. PMID 10637648.
- Леерс Р., Баккер Р.А., Тиммерман Х., де Эш И.Дж. (февраль 2005 г.). «Рецептор гистамина H3: от клонирования гена до препаратов рецептора H3». Обзоры природы. Открытие наркотиков. 4 (2): 107–20. Дои:10.1038 / nrd1631. PMID 15665857. S2CID 32781560.
- Esbenshade TA, Fox GB, Cowart MD (апрель 2006 г.). «Антагонисты гистаминовых рецепторов H3: доклинические возможности для лечения ожирения и когнитивных расстройств». Молекулярные вмешательства. 6 (2): 77–88, 59. Дои:10.1124 / миль 6.2.5. PMID 16565470.
- Ловенберг Т.В., Роланд Б.Л., Уилсон С.Дж., Цзян X, Пяти Дж., Хувар А., Джексон М.Р., Эрландер М.Г. (июнь 1999 г.). «Клонирование и функциональная экспрессия человеческого гистаминового рецептора H3». Молекулярная фармакология. 55 (6): 1101–7. Дои:10.1124 / моль.55.6.1101. PMID 10347254.
- Накамура Т., Итадани Х., Хидака Ю., Охта М., Танака К. (декабрь 2000 г.). «Молекулярное клонирование и характеристика нового рецептора гистамина человека, HH4R». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 279 (2): 615–20. Дои:10.1006 / bbrc.2000.4008. PMID 11118334.
- Cogé F, Guénin SP, Audinot V, Renouard-Try A, Beauverger P, Macia C, Ouvry C, Nagel N, Rique H, Boutin JA, Galizzi JP (апрель 2001 г.). «Геномная организация и характеристика вариантов сплайсинга человеческого гистаминового рецептора H3». Биохимический журнал. 355 (Pt 2): 279–88. Дои:10.1042/0264-6021:3550279. ЧВК 1221737. PMID 11284713.
- Серебряный РБ, Пунваси К.С., Сейеди Н., Уилсон С.Дж., Ловенберг Т.В., Леви Р. (январь 2002 г.). «Снижение внутриклеточного кальция опосредует индуцированное гистаминовым H3-рецептором ослабление экзоцитоза норэпинефрина из окончаний симпатических нервов сердца». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 99 (1): 501–6. Дои:10.1073 / pnas.012506099. ЧВК 117589. PMID 11752397.
- Wiedemann P, Bönisch H, Oerters F, Brüss M (апрель 2002 г.). «Структура гена рецептора гистамина H3 человека (HRH3) и идентификация встречающихся в природе вариаций». Журнал нейронной передачи. 109 (4): 443–53. Дои:10.1007 / s007020200036. PMID 11956964. S2CID 32434148.
- Веллендорф П., Гудман М.В., Бурштейн Е.С., Нэш Н.Р., Бранн М.Р., Вайнер Д.М. (июнь 2002 г.). «Молекулярное клонирование и фармакология функционально различных изоформ человеческого гистаминового рецептора H (3)». Нейрофармакология. 42 (7): 929–40. Дои:10.1016 / S0028-3908 (02) 00041-2. PMID 12069903. S2CID 54326678.
- Лозева В., Туомисто Л., Тарханен Дж., Баттерворт РФ (октябрь 2003 г.). «Повышенные концентрации гистамина и его метаболита, телеметилгистамина и подавление рецепторов гистамина H3 в ткани мозга, взятой на аутопсии у пациентов с циррозом, умерших в печеночной коме». Журнал гепатологии. 39 (4): 522–7. Дои:10.1016 / S0168-8278 (03) 00353-2. PMID 12971961.
- Липперт У., Артук М., Грюцкау А., Бабина М., Гуль С., Хаазе И., Блашке В., Захманн К., Кносалла М., Миддел П., Крюгер-Красагакис С., Хенц Б.М. (июль 2004 г.). «Тучные клетки кожи человека экспрессируют Н2 и Н4, но не Н3 рецепторы». Журнал следственной дерматологии. 123 (1): 116–23. Дои:10.1111 / j.0022-202X.2004.22721.x. PMID 15191551.
внешняя ссылка
- «Рецепторы гистамина: H3". База данных рецепторов и ионных каналов IUPHAR. Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии.
- H3 + рецепторы в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)