Рецептор гидроксикарбоновой кислоты 2 - Hydroxycarboxylic acid receptor 2

HCAR2
Идентификаторы
ПсевдонимыHCAR2, GPR109A, HCA2, HM74a, HM74b, NIACR1, PUMAG, Puma-g, рецептор ниацина 1, рецептор гидроксикарбоновой кислоты 2
Внешние идентификаторыOMIM: 609163 MGI: 1933383 ГомолоГен: 4391 Генные карты: HCAR2
Расположение гена (человек)
Хромосома 12 (человек)
Chr.Хромосома 12 (человек)[1]
Хромосома 12 (человек)
Геномное расположение HCAR2
Геномное расположение HCAR2
Группа12q24.31Начинать122,701,293 бп[1]
Конец122,703,357 бп[1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

338442

80885

Ансамбль

ENSG00000182782

ENSMUSG00000045502

UniProt

Q8TDS4

Q9EP66

RefSeq (мРНК)

NM_177551

NM_030701

RefSeq (белок)

NP_808219

NP_109626

Расположение (UCSC)Chr 12: 122,7 - 122,7 МбChr 5: 123,86 - 123,87 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Рецептор гидроксикарбоновой кислоты 2 (HCA2), также известный как рецептор ниацина 1 (NIACR1) и GPR109A,[5] это белок который у человека кодируется HCAR2 ген.[6][7][8][9] HCA2, как и другие рецепторы гидроксикарбоновой кислоты HCA1 и HCA3, это граммввод / вывод-связанный Рецептор, связанный с G-белком (GPCR).[10][11] Главная эндогенный агонисты ГКА2 находятся D-β-гидроксимасляная кислота и Масляная кислота (и их сопряженные основания, β-гидроксибутират и бутират ).[10][11] HCA2 также высокая близость биомолекулярная мишень за ниацин (она же никотиновая кислота).[8][9]

HCA2 активация тормозит липолитический и атерогенный активности (т.е. подавляет расщепление жиров и развитие атеросклероз ), индуцирует расширение сосудов (т.е. расширение кровеносный сосуд ) и отвечает за посредничество ниацин -индуцированная промывка.[12]

Функция

HCA2 это высокая близость граммя /граммо -связанный Рецептор, связанный с G-белком (GPCR) для никотиновая кислота (ниацин),[8][9] и является членом семейство рецепторов никотиновой кислоты GPCR. HCA2 активация тормозит липолитический и атерогенный активности (т.е. подавляет расщепление жиров и развитие атеросклероз ), индуцирует расширение сосудов (т.е. расширение кровеносный сосуд ) и отвечает за ниацин -индуцированная промывка.[13]

5-оксо-ETE

Мышиный ортолог HCA2, Niacr1, как предполагалось, опосредует способность 5-оксо-ETE, члена 5-HETE семейство эйкозаноидов, чтобы стимулировать производство стероидогенный белок острой регуляции мРНК, стероидогенный белок острой регуляции и, следовательно, прогестерон у мышей, культивируемых МА-10 Клетки Лейдига.[14] Ткани человека реагируют на 5-оксо-ETE и другие члены семейства 5-HETE, хотя OXER1 Рецептор, связанный с G-белком. Роли, если таковые имеются, Niacr1 в ответе клеток Лейдига на других членов семейства 5-HETE, Niacr1 в ответе других клеток мыши на членов семейства 5-HETE и роль HCA2 реакция тканей человека на членов семейства 5-HETE не определена.

Клиническое значение

HCA2 это важный биомолекулярная мишень из ниацин который широко назначается для лечения дислипидемия и увеличить Холестерин HDL но чье терапевтическое использование ограничено промывание.[15] В HCA2 нокаутные мыши, влияние ниацина на оба липида[16] и промывание[17] устраняется. Кроме того, в аррестин бета 1 У мышей с нокаутом эффект ниацина на приливы крови значительно снижается, в то время как эффекты модификации липидов сохраняются.[18] В высоких дозах ниацин оказывает заметное противовоспалительное действие в различных тканях, включая мозг, желудочно-кишечный тракт, кожу и другие ткани. сосудистая ткань - через активацию HCA2.[19][20][21][22] Также было показано, что ниацин ослабляет нейровоспаление частично через связывание NIACR1;[19] следовательно, HCA2 был идентифицирован как потенциальная терапевтическая цель для лечения нейроиммунные расстройства Такие как рассеянный склероз и болезнь Паркинсона.[19][22]

Точный механизм действия терапевтических эффектов ниацина полностью не выяснен, но, по-видимому, частично работает через активацию HCA.2 что снижает уровень внутриклеточного лагерь тем самым подавляя липолиз в адипоциты.[23] Напротив, эффект смывания обусловлен HCA.2 активация ERK 1/2 MAP киназа[24] при посредничестве аррестин бета 1.[18] Активация киназы MAP, в свою очередь, вызывает высвобождение простагландин D2 из Клетки Лангерганса в коже.[25]

Лиганды

Полные агонисты ГКА2 включают:

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000182782 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000045502 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Offermanns S, Colletti SL, Lovenberg TW, Semple G, Wise A, IJzerman AP (июнь 2011 г.). «Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. LXXXII: Номенклатура и классификация рецепторов гидроксикарбоновых кислот (GPR81, GPR109A и GPR109B)». Фармакологические обзоры. 63 (2): 269–90. Дои:10.1124 / пр.110.003301. PMID  21454438.
  6. ^ Такеда С., Кадоваки С., Хага Т., Такаэсу Х., Митаку С. (июнь 2002 г.). «Идентификация генов рецепторов, связанных с G-белком, из последовательности генома человека». Письма FEBS. 520 (1–3): 97–101. Дои:10.1016 / S0014-5793 (02) 02775-8. PMID  12044878. S2CID  7116392.
  7. ^ «Ген Entrez: GPR109A G-рецептор 109A, связанный с белком».
  8. ^ а б c Уайз А., Форд С.М., Фрейзер Н.Дж., Барнс А.А., Эльшурбаджи Н., Эйлерт М., Игнар Д.М., Мердок П.Р., Степлевски К., Грин А., Браун А.Дж., Доуэлл С.Дж., Секерес П.Г., Хассалл Д.Г., Маршалл Ф.Х., Уилсон С. (Март 2003 г.). «Молекулярная идентификация рецепторов с высоким и низким сродством к никотиновой кислоте». Журнал биологической химии. 278 (11): 9869–74. Дои:10.1074 / jbc.M210695200. PMID  12522134.
  9. ^ а б c Сога Т., Камохара М., Такасаки Дж., Мацумото С., Сайто Т., Охиси Т., Хияма Х., Мацуо А., Мацусиме Х., Фуруичи К. (март 2003 г.). «Молекулярная идентификация рецептора никотиновой кислоты». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 303 (1): 364–9. Дои:10.1016 / S0006-291X (03) 00342-5. PMID  12646212.
  10. ^ а б c d е Offermanns S, Colletti SL, Lovenberg TW, Semple G, Wise A, IJzerman AP (июнь 2011 г.). «Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. LXXXII: Номенклатура и классификация рецепторов гидроксикарбоновых кислот (GPR81, GPR109A и GPR109B)». Фармакологические обзоры. 63 (2): 269–90. Дои:10.1124 / пр.110.003301. PMID  21454438.
  11. ^ а б c d е С. Офферманнс, С. Л. Коллетти, А. П. Эйзерман, Т. В. Ловенберг, Г. Семпл, А. Мудрый, М. Г. Уотерс. «Рецепторы гидроксикарбоновой кислоты». IUPHAR / BPS Руководство по фармакологии. Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. Получено 13 июля 2018.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  12. ^ «Рецептор HCA2». Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. Получено 24 марта 2016.
  13. ^ «Рецептор HCA2». Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. Получено 24 марта 2016.
  14. ^ Кук М., Ди Консоли Х, Малоберти П., Корнехо Масиэль Ф (май 2013 г.). «Экспрессия и функция рецептора OXE, рецептора эйкозаноида, в стероидогенных клетках». Молекулярная и клеточная эндокринология. 371 (1–2): 71–8. Дои:10.1016 / j.mce.2012.11.003. PMID  23159987. S2CID  8520991.
  15. ^ Пайк Н.Б. (декабрь 2005 г.). «Выявление роли GPR109A (HM74A) в клинической эффективности никотиновой кислоты». Журнал клинических исследований. 115 (12): 3400–3. Дои:10.1172 / JCI27160. ЧВК  1297267. PMID  16322787.
  16. ^ Тунару С., Керо Дж., Шауб А., Вуфка С., Блаукат А., Пфеффер К., Офферманнс С. (март 2003 г.). «PUMA-G и HM74 являются рецепторами никотиновой кислоты и опосредуют ее антилиполитический эффект». Природа Медицина. 9 (3): 352–5. Дои:10,1038 / нм 824. PMID  12563315. S2CID  20451806.
  17. ^ Беньо З, Гилле А., Керо Дж., Чики М., Суханкова М.К., Нусинг Р.М., Моерс А., Пфеффер К., Офферманнс С. (декабрь 2005 г.). «GPR109A (PUMA-G / HM74A) опосредует покраснение, вызванное никотиновой кислотой». Журнал клинических исследований. 115 (12): 3634–40. Дои:10.1172 / JCI23626. ЧВК  1297235. PMID  16322797.
  18. ^ а б Walters RW, Shukla AK, Kovacs JJ, Violin JD, DeWire SM, Lam CM, Chen JR, Muehlbauer MJ, Whalen EJ, Lefkowitz RJ (май 2009 г.). «бета-аррестин1 опосредует прилив крови, вызванный никотиновой кислотой, но не его антилиполитический эффект у мышей». Журнал клинических исследований. 119 (5): 1312–21. Дои:10.1172 / JCI36806. ЧВК  2673863. PMID  19349687.
  19. ^ а б c Offermanns S, Schwaninger M (апрель 2015 г.). «Пищевая или фармакологическая активация ГКА (2) уменьшает нейровоспаление». Тенденции в молекулярной медицине. 21 (4): 245–55. Дои:10.1016 / j.molmed.2015.02.002. PMID  25766751. Нейровоспалительные клетки экспрессируют HCA2, рецептор эндогенного нейропротекторного кетонового тела β-гидроксибутирата (BHB), а также препаратов диметилфумарата (DMF) и никотиновой кислоты, которые доказали свою эффективность при лечении MS и экспериментального инсульта, соответственно. В этом обзоре обобщены доказательства того, что HCA2 участвует в терапевтических эффектах ДМФ, никотиновой кислоты и кетоновых тел в снижении нейровоспаления.
  20. ^ Чай Дж. Т., Дигби Дж. Э., Чоудхури Р. П. (май 2013 г.). «GPR109A и сосудистое воспаление». Текущие отчеты об атеросклерозе. 15 (5): 325. Дои:10.1007 / s11883-013-0325-9. ЧВК  3631117. PMID  23526298. Этот интерес вызван, в частности, продолжающимся исследованием «плейотропных» механизмов действия ниацина и его потенциала в «перекрестном взаимодействии» между метаболическими и воспалительными путями. В качестве основного фармакологического лиганда GPR109A при клиническом применении ниацин более 50 лет используется для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, в основном из-за его благоприятного воздействия на липопротеины плазмы. Однако стало очевидно, что ниацин также обладает независимыми от липопротеинов эффектами, которые влияют на воспалительные пути, опосредованные GPR109A. В дополнение к его эффектам, опосредованным G-белком, недавние доказательства появились в поддержку альтернативной передачи сигналов GPR109A через адаптивные белковые β-аррестины.
  21. ^ Графф Е.К., Фанг Х., Вандерс Д., Джадд Р.Л. (февраль 2016 г.). «Противовоспалительные эффекты рецептора гидроксикарбоновой кислоты 2». Метаболизм. 65 (2): 102–13. Дои:10.1016 / j.metabol.2015.10.001. PMID  26773933. HCA2 сильно экспрессируется на иммунных клетках, включая макрофаги, моноциты, нейтрофилы и дермальные дендритные клетки, среди других типов клеток. ... Недавние исследования демонстрируют, что HCA2 опосредует выраженные противовоспалительные эффекты в различных тканях, указывая на то, что HCA2 может быть важной терапевтической мишенью для лечения воспалительных процессов заболевания.
  22. ^ а б Вакаде К., Чонг Р. (декабрь 2014 г.). «Новая цель лечения болезни Паркинсона». Журнал неврологических наук. 347 (1–2): 34–8. Дои:10.1016 / j.jns.2014.10.024. PMID  25455298. S2CID  29760853. Известно, что GPR109A и его агонисты оказывают противовоспалительное действие на кожу, кишечник и сетчатку.
  23. ^ Чжан Ю., Шмидт Р.Дж., Фоксуорти П., Эмки Р., Олер Дж. К., Большой TH, Ван Х., Су Е.В., Мосиор М.К., Ихо П.И., Цао Джи (август 2005 г.). «Ниацин опосредует липолиз в жировой ткани через свой рецептор HM74A, связанный с G-белком». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 334 (2): 729–32. Дои:10.1016 / j.bbrc.2005.06.141. PMID  16018973.
  24. ^ Ричман Дж. Г., Канемицу-Паркс М., Гайдаров И., Кэмерон Дж. С., Гриффин П., Чжэн Х., Герра Н. С., Чам Л., Мацеевски-Ленуар Д., Бехан Д. П., Лодочник Д., Чен Р., Скиннер П., Орнелас П., Уотерс М. Г., Райт SD, Семпл G, Коннолли Д. Т. (июнь 2007 г.). «Агонисты рецепторов никотиновой кислоты по-разному активируют нижестоящие эффекторы». Журнал биологической химии. 282 (25): 18028–36. Дои:10.1074 / jbc.M701866200. PMID  17452318.
  25. ^ Тан И, Чжоу Л., Ганнет Дж. У., Вин ПГ, Крян Э.В., Демарест К.Т. (июнь 2006 г.). «Усиление пути передачи сигнала арахидоновой кислоты рецептором никотиновой кислоты HM74A». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 345 (1): 29–37. Дои:10.1016 / j.bbrc.2006.04.051. PMID  16674924.
  26. ^ Касубучи М., Хасегава С., Хирамацу Т., Ичимура А., Кимура И. (апрель 2015 г.). «Диетические кишечные микробные метаболиты, короткоцепочечные жирные кислоты и регуляция метаболизма хозяина». Питательные вещества. 7 (4): 2839–49. Дои:10.3390 / nu7042839. ЧВК  4425176. PMID  25875123. Короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA), такие как ацетат, бутират и пропионат, которые продуцируются микробной ферментацией пищевых волокон кишечником, считаются основными источниками энергии хозяина и действуют как молекулы передачи сигнала через рецепторы, связанные с G-белком (FFAR2, FFAR3, OLFR78, GPR109A) и в качестве эпигенетических регуляторов экспрессии генов путем ингибирования гистондеацетилазы (HDAC). Недавние данные свидетельствуют о том, что пищевые волокна и SCFA, полученные из кишечных микробов, оказывают множество положительных эффектов на энергетический метаболизм хозяина не только за счет улучшения кишечной среды, но также путем прямого воздействия на различные периферические ткани хозяина.
  27. ^ Hoeppli RE, Wu D, Cook L, Levings MK (февраль 2015 г.). «Среда регуляторной биологии Т-клеток: цитокины, метаболиты и микробиом». Границы иммунологии. 6: 61. Дои:10.3389 / fimmu.2015.00061. ЧВК  4332351. PMID  25741338. Конкретные виды, которые были признаны благодаря высоким уровням производства бутирата, включают: Faecalibacterium prausnitzii и кластер IV и XIVa рода Clostridium ... Введение ацетата, пропионата и бутирата с питьевой водой имитирует эффект Clostridium колонизация у стерильных мышей, приводящая к повышению частоты Treg в собственной пластинке толстой кишки и к увеличению продукции IL-10 этими Treg (180, 182). Было обнаружено, что из трех основных SCFAs бутират является наиболее мощным индуктором Treg толстой кишки. Мыши, получавшие диету, обогащенную бутирилированным крахмалом, имеют больше Treg толстой кишки, чем мыши, получавшие диету, содержащую пропинилированный или ацетилированный крахмал (181). Arpaia et al. протестировали набор SCFA, очищенных от комменсальных бактерий, и подтвердили, что бутират является самым сильным SCFA-индуктором Treg in vitro (180). Механически было предположено, что бутират и, возможно, пропионат, способствуют Tregs посредством ингибирования гистондеацетилазы (HDAC), вызывая повышенное ацетилирование гистона H3 в области Foxp3 CNS1 и тем самым усиливая экспрессию FOXP3 (180, 181). Короткоцепочечные жирные кислоты частично опосредуют свое действие через рецепторы, связанные с G-белками (GPR), включая GPR41, GPR43 и GPR109A. GPR41 и GPR43 стимулируются всеми тремя основными SCFA (191), тогда как GPR109A взаимодействует только с бутиратом (192).
    Рисунок 1: Молекулы микробного происхождения способствуют дифференцировке Treg в толстой кишке.