GPR132 - Википедия - GPR132

GPR132
Идентификаторы
ПсевдонимыGPR132, G2A, рецептор, связанный с G-белком 132
Внешние идентификаторыOMIM: 606167 MGI: 1890220 ГомолоГен: 8350 Генные карты: GPR132
Расположение гена (человек)
Хромосома 14 (человек)
Chr.Хромосома 14 (человек)[1]
Хромосома 14 (человек)
Genomic location for GPR132
Genomic location for GPR132
Группа14q32.33Начинать105,049,395 бп[1]
Конец105,065,445 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE GPR132 221140 s at fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

29933

56696

Ансамбль

ENSG00000183484

ENSMUSG00000021298

UniProt

Q9UNW8

Q9Z282

RefSeq (мРНК)

NM_013345
NM_001278694
NM_001278695
NM_001278696

NM_019925

RefSeq (белок)

NP_001265623
NP_001265624
NP_001265625
NP_037477

NP_064309

Расположение (UCSC)Chr 14: 105.05 - 105.07 МбChr 12: 112,85 - 112,87 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

G-белковый рецептор 132, также называемый G2A, классифицируется как член подсемейства протон-чувствительных рецепторов, связанных с G-белком (GPR). Как и другие члены этого подсемейства, то есть GPR4, OGR1 (GPR68) и TDAG8 (GPR65), G2A является Рецептор, связанный с G-белком который находится в мембране клеточной поверхности, ощущает изменения внеклеточного pH, и могут изменять клеточную функцию как следствие этих изменений.[5] Впоследствии было высказано предположение, что G2A является рецептором лизофосфатидилхолина (LPC). Тем не менее, роль G2a в качестве рН-датчика или рецептора LPC являются спорными. Скорее, текущие исследования предполагают, что это рецептор некоторых метаболитов полиненасыщенная жирная кислота, линолевая кислота.

Ген G2A

G2A у человека кодируется GPR132 ген.[6][7] Ген G2A (идентификатор гена: 29933) расположен на хромосоме 14q32.3, кодирует два альтернативных варианта сплайсинга, исходный, G2A-a и G2A-b, которые состоят из 380 и 371 аминокислоты соответственно; два варианта рецептора, когда они экспрессируются в Клетки яичников китайского хомячка, дал очень похожие результаты при анализе функциональности.[8] МРНК G2A-a и G2A-b экспрессируются на аналогичных уровнях в крови. лейкоциты ( макрофаги, дендритные клетки, нейтрофилы [PMN], тучные клетки, Т-лимфоциты и В-лимфоциты на самых высоких уровнях, за которыми следуют более низкие уровни в тканях селезенки, легких и сердца; оба варианта экспрессируются на сходных уровнях и почти одинаково индуцируются ингибиторами синтеза ДНК (гидроксимочевина и цитозинарабинозид) или индуктором дифференцировки (полностью транс-ретиноевой кислотой) в HL-60 лейкозные клетки человека.[8][9]

Рецептор G2A мыши, кодируемый Gpr132, имеет 67% аминокислотную идентичность с G2A человека, но не определяет pH и не реагирует на определенные предполагаемые лиганды (то есть метаболиты линолевой кислоты), которые активируют G2A человека.[8]

Дефицит G2A у мышей

Целенаправленное нарушение G2A у мышей вызывает развитие с поздним началом (> 1 года) медленно прогрессирующего истощения и аутоиммунное заболевание характеризуется увеличением лимфоидных органов, инфильтрацией лимфоцитов в различные ткани, отложением иммунных комплексов клубочков и антиядерными аутоантителами.[10] Мышам трансплантировали клетки костного мозга, содержащие BCR-ABL индуцирующий лейкоз гибридный ген, но с дефицитом G2A, демонстрирует увеличенные популяции лейкемических клеток по сравнению с реципиентами BCR-ABL-содержащих, G2A-достаточных клеток костного мозга.[6] BCR-ABL - это онкоген из Филадельфийская хромосома что вызывает у человека Хронический миелолейкоз и иногда ассоциируется с человеком острый лимфолейкоз и острый миелоцитарный лейкоз; кроме того, принудительная экспрессия BCR-ABL в культивируемых клетках грызунов индуцирует экспрессию G2A, а сверхэкспрессия G2A подавляет злокачественный рост этих клеток.[11] Таким образом, исследования дефицита G2A предполагают, что G2A функционирует у мышей, подавляя определенные иммунные дисфункции и рост лейкозных клеток, связанных с BCR-ABL.

Функция G2A

датчик pH

Первоначально G2A был определен как один из продуктов гена, продукция которого стимулировалась пре-B лимфоцитами мыши (см. Тяжелая цепь иммуноглобулина ) путем трансфекции клеток человеческим онкоген (т.е. вызывающий рак) BCR-ABL или путем обработки клеток повреждающими ДНК агентами; его экспрессия в этих клетках блокировала их прохождение через клеточный цикл особенно на Пункт проверки повреждений ДНК G2-M.[11] Эти исследования позволяют предположить, что G2A ограничивает потенциально злокачественный рост определенных клеток у мышей и, возможно, может сделать это у людей. Кроме того, Джин нокаут исследования на мышах показали, что G2A необходим для подавления аутоиммунного синдрома (см. дефицит G2A у мышей). Эти результаты позволяют предположить, что G2A может блокировать определенные аспекты аутоиммунитета, особенно те, которые связаны с пролиферацией и переносом лимфоцитов в ткани.[10] Ранние исследования сначала классифицировали G2A как рецептор, чувствительный к протонам, и предположили, что G2A вносит вклад в регулирование пролиферации в определенных клетках и регуляцию вклада лимфоцитов в определенные иммунные функции, активируясь изменениями во внеклеточной среде. pH.[12] Ткани, страдающие от злокачественного роста клеток, аутоиммунных реакций, плохого кровотока ишемия, воспаление и аллергия реакции и повреждение тканей вызывают внеклеточное закисление из-за стимуляции анаэробный гликолиз; Чувствительная к протонам функция G2A может участвовать в борьбе с этими состояниями или, в некоторых случаях, способствовать их развитию.[9] Пример участия pH-чувствительности G2A в физиологических реакциях включает восприятие боли. У крыс G2A, подобно другим чувствительным к pH GPCR, находится в ганглии задних корешков нейроны, нейроны малого диаметра, отвечающие за ноцицепция, и другие нервные ткани, ответственные за ощущение боли; предполагается, что G2A в этих нервных тканях обнаруживает кислотные изменения, которые происходят во внеклеточной среде поврежденных тканей, и сигнализирует о восприятии боли.[13][9]

Однако активность рецептора G2A человека и его мышиного гомолога значительно менее чувствительна к колебаниям pH, чем другие чувствительные к pH GPCR; действительно, в исследованиях тимоциты и спленоциты взятые у мышей, дефицитных по G2A или другому pH-чувствительному GPCR, TDAG8, TDAG8 был признан критическим, в то время как G2A оказался незаменимым для восприятия изменений pH.[14] Таким образом, указанные функции G2A, предполагаемые из-за его способности чувствовать pH, могут отражать другие способы активации этого рецептора.

Рецептор лизофосфолипидов

Отчет о работе с человеком нейтрофилы предположил, что G2A был рецептором для фосфолипид, лизофосфатидилхолин (LPC) и Сфингомиелин, сфингозилфосфорилхолин.[15] Однако эти исследования не показали, что эти лизофосфолипиды действительно связываются с G2A; примерно через 4 года этот отчет был отозван.[16] Тем не менее, многие действия LPC зависят от G2A; более свежие данные предполагают, что вместо того, чтобы действовать непосредственно как лиганд, который связывается с G2A, LPC изменяет распределение G2A в клетке, увеличивая его движение изнутри клетки к поверхности клетки и / или предотвращая его перемещение от поверхности клетки к поверхности клетки. интерьер клетки. То есть в нейтрофилах и других типах клеток, которые имеют внутренние запасы G2A в мембраносвязанных секреторных везикулах, G2A-содержащие везикулы постоянно сливаются с поверхностной мембраной клетки и выходят из нее.[17] Лизофосфолипиды могут действовать как а)) детергенты для увеличения проницаемости клетки, тем самым позволяя проникать небольшим внеклеточным молекулам, таким как ионный кальций, которые запускают движение внутриклеточных везикул к поверхностной мембране или б) агенты, которые внедряются или вклиниваются в поверхностную мембрану клетки, чтобы способствовать этому движению везикул или замедлять это движение везикул из мембраны.[17][18] Такие эффекты увеличивают экспрессию G2A на мембране клеточной поверхности, что, если G2A имеет субстимулирующий уровень активности при нормальной экспрессии и стимулирующий, когда он сверхэкспрессируется на поверхностной мембране, может приводить к G2A-зависимым клеточным ответам. С этой точки зрения, небольшое снижение внеклеточного pH снижает интернализацию G2A, тем самым увеличивая его экспрессию на поверхности мембраны.[17]

LPC, содержащие ненасыщенные жирные кислоты гексадекановая кислота или же октадекановая кислота связаны с их sn-1 действуют на проницаемость, в то время как LPC с мононенасыщенной жирной кислотой, олеиновая кислота в sn-1 действуют, чтобы нарушить мембраны поверхности клеток-мишеней.[18] Хотя это и не связано с связыванием рецептора G2A, некоторые действия LPC зависят от G2A. Например, LPC увеличивают бактерицидную активность нейтрофилов грызунов, увеличивают выработку перекиси водорода нейтрофилами грызунов, вызванную приемом бактерий, стимулируют хемотаксис человека моноциты, и защитить мышей от смертельных последствий экспериментально вызванного бактериального сепсиса. эндотоксин.[19][20] G2A может аналогичным образом быть ответственным за активность других фосфолипидов, которые, как и LPC, не показали связывания с G2A, но все же требуют G2A для некоторых из своих активностей, а именно: лизофосфатидилсерин и лизофосфатидилэтаноламин; эти два лизофосфолипида стимулируют кальциевые сигнальные пути в нейтрофилах человека с помощью G2A-зависимого механизма.[18] Кроме того, активированные нейтрофилы значительно увеличивают содержание лизофосфатидилсерина в их поверхностных мембранах. В модели на мышах нейтрофилы мыши с повышенными уровнями лизофосфатидилсерина на их поверхностной мембране из-за активации клеток или искусственного добавления показали увеличение поглощения мышами. макрофаги in vitro, который зависел от экспрессии G2A в макрофагах и повышенной скорости клиренса у мышей по механизму, который зависел от экспрессии G2A мышами.[21][22] Нейтрофилы, нагруженные лизофосфотидилсерином, стимулировали G2A-зависимую продукцию противовоспалительного медиатора, простагландин E2 макрофагами в исследованиях in vitro и подавляли выработку провоспалительных медиаторов, интерлейкин-6 и хемоаттрактант кератиноцитов в исследованиях in vivo. G2A также участвует в передаваемой через кровь лизофосфатидилхолине (LPC) амплификации микробных лигандов TLR, вызванных воспалительными ответами клеток человека.[23] Взятые вместе, эти исследования предполагают, что G2A, активируемый некоторыми фосфолипидами, способствует не только развитию, но и разрешению некоторых воспаление и врожденные иммунные реакции у мышей, а также у людей.

Рецептор метаболитов жирных кислот

В линолевая кислота метаболиты, 9 (S) -гидроксиоктадекадиеновая кислота (HODE), (9р) -HODE и 13 (р) -HODE (см. 9-гидроксиоктадекадиеновая кислота и 13-гидроксиоктадекадиеновая кислота ),[8][20] и арахидоновая кислота метаболиты 5 (S) -гидроксикозатетраеновая кислота (см. 5-HETE ), 12(S) -HETE (см. 12-НЕТЕ ), 15(S) -HETE (см. 15-гидроксикозатетраеновая кислота ), и рацемический 5-HETE, 12-HETE, 15-HETE, 8-HETE, 9-HETE и 11-HETE стимулируют клетки яичников китайского хомячка, способные экспрессировать G2A; Эти эффекты, в отличие от фосфолипидов, по-видимому, включают и требуют связывания метаболитов с G2A, о чем свидетельствует способность наиболее мощного из этих метаболитов, 9-HODE, стимулировать G2A-зависимые функции в мембранах, изолированных от этих клеток.[8] 9-HODE индуцирует культивирование нормального эпидермального кератиноциты остановить рост, подавляя свой клеточный цикл на стадии G1; он также стимулирует эти клетки секретировать три цитокины которые стимулируют рост кератиноцитов vis., интерлейкин-6, интерлейкин-8, и GM-CSF. Эти действия зависят от G2A. Предполагается, что 9-HODE действует в коже человека, блокируя пролиферацию поврежденных клеток, одновременно запуская секрецию указанных цитокинов, стимулируя пролиферацию неповрежденных клеток кожи; Таким образом, эти действия могут служить для омоложения кожи, поврежденной, например, УФ-светом.[8]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000183484 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000021298 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Damaghi M, Wojtkowiak JW, Gillies RJ (декабрь 2013 г.). «Измерение и регулирование pH при раке». Границы физиологии. 4: 370. Дои:10.3389 / fphys.2013.00370. ЧВК  3865727. PMID  24381558.
  6. ^ а б Le LQ, Kabarowski JH, Wong S, Nguyen K, Gambhir SS, Witte ON (май 2002 г.). «Позитронно-эмиссионный томографический анализ изображения G2A как отрицательного модификатора лимфоидного лейкемогенеза, инициированного онкогеном BCR-ABL». Раковая клетка. 1 (4): 381–91. Дои:10.1016 / S1535-6108 (02) 00058-2. PMID  12086852.
  7. ^ «Ген Entrez: GPR132 G рецептор 132, связанный с белком».
  8. ^ а б c d е ж Обината Х., Изуми Т. (сентябрь 2009 г.). «G2A как рецептор окисленных свободных жирных кислот». Простагландины и другие липидные медиаторы. 89 (3–4): 66–72. Дои:10.1016 / j.prostaglandins.2008.11.002. PMID  19063986.
  9. ^ а б c Окадзима Ф (ноябрь 2013 г.). «Регулирование воспаления с помощью внеклеточного закисления и протон-чувствительных GPCR». Сотовая связь. 25 (11): 2263–71. Дои:10.1016 / j.cellsig.2013.07.022. PMID  23917207.
  10. ^ а б Le LQ, Kabarowski JH, Weng Z, Satterthwaite AB, Harvill ET, Jensen ER, Miller JF, Witte ON (май 2001 г.). «У мышей, у которых отсутствует рецептор G2A, связанный с сиротским G-белком, развивается аутоиммунный синдром с поздним началом». Иммунитет. 14 (5): 561–71. Дои:10.1016 / с1074-7613 (01) 00145-5. PMID  11371358.
  11. ^ а б Weng Z, Fluckiger AC, Nisitani S, Wahl MI, Le LQ, Hunter CA, Fernal AA, Le Beau MM, Witte ON (октябрь 1998 г.). «Повреждение ДНК и стресс-индуцируемый рецептор, связанный с G-белком, блокирует клетки в G2 / M». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 95 (21): 12334–9. Bibcode:1998PNAS ... 9512334W. Дои:10.1073 / пнас.95.21.12334. ЧВК  22832. PMID  9770487.
  12. ^ Мураками Н., Йокомидзо Т., Окуно Т., Симидзу Т. (октябрь 2004 г.). «G2A представляет собой протоночувствительный рецептор, связанный с G-белком, которому противодействует лизофосфатидилхолин». Журнал биологической химии. 279 (41): 42484–91. Дои:10.1074 / jbc.M406561200. PMID  15280385.
  13. ^ Хуанг CW, Цзэн Дж.Н., Чен Ю.Дж., Цай В.Ф., Чен С.К., Сун WH (октябрь 2007 г.). «Ноцицепторы ганглия дорзального корешка экспрессируют протон-чувствительные рецепторы, связанные с G-белком». Молекулярная и клеточная нейронауки. 36 (2): 195–210. Дои:10.1016 / j.mcn.2007.06.010. PMID  17720533. S2CID  38351962.>
  14. ^ Раду К.Г., Ниджагал А., Маклафлин Дж., Ван Л., Витте О.Н. (февраль 2005 г.). «Дифференциальная протонная чувствительность связанных с G-белком рецепторов, гена 8, связанного с гибелью Т-клеток, и G2A, экспрессируемых в иммунных клетках». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 102 (5): 1632–7. Bibcode:2005ПНАС..102.1632Р. Дои:10.1073 / pnas.0409415102. ЧВК  545089. PMID  15665078.
  15. ^ Zhu K, Baudhuin LM, Hong G, Williams FS, Cristina KL, Kabarowski JH, Witte ON, Xu Y (ноябрь 2001 г.). «Сфингозилфосфорилхолин и лизофосфатидилхолин являются лигандами для G-белкового рецептора GPR4». Журнал биологической химии. 276 (44): 41325–35. Дои:10.1074 / jbc.M008057200. PMID  11535583.
  16. ^ «Сфингозилфосфорилхолин и лизофосфатидилхолин являются лигандами для рецептора GPR4, сопряженного с G-белком». Журнал биологической химии. 280 (52): 43280. Декабрь 2005 г. PMID  16498716.
  17. ^ а б c Лан В., Ямагути С., Ямамото Т., Ямахира С., Тан М., Мураками Н., Чжан Дж., Накамура М., Нагамуне Т. (сентябрь 2014 г.). «Визуализация pH-зависимого динамического распределения G2A в живых клетках». Журнал FASEB. 28 (9): 3965–74. Дои:10.1096 / fj.14-252999. ЧВК  5395726. PMID  24891524.
  18. ^ а б c Frasch SC, Zemski-Berry K, Murphy RC, Borregaard N, Henson PM, Bratton DL (май 2007 г.). «Лизофосфолипиды разных классов мобилизуют секреторные везикулы нейтрофилов и индуцируют избыточную передачу сигналов через G2A». Журнал иммунологии. 178 (10): 6540–8. Дои:10.4049 / jimmunol.178.10.6540. PMID  17475884.
  19. ^ Ян Дж. Дж., Юнг Дж. С., Ли Дж. Э, Ли Дж., Хау СО, Ким Х. С., Юнг КК, Чо Дж. Й., Нам Дж. С., Сух Х. В., Ким Й. Х., Сон ДК (февраль 2004 г.). «Лечебные эффекты лизофосфатидилхолина при экспериментальном сепсисе». Природа Медицина. 10 (2): 161–7. Дои:10,1038 / нм989. PMID  14716308. S2CID  32242606.
  20. ^ а б Ролин Дж., Вего Х., Магхазачи А.А. (сентябрь 2014 г.). «Окисленные липиды и лизофосфатидилхолин вызывают хемотаксис, повышают экспрессию CCR9 и CXCR4 и отменяют высвобождение IL-6 в моноцитах человека». Токсины. 6 (9): 2840–56. Дои:10.3390 / токсины6092840. ЧВК  4179163. PMID  25251539.
  21. ^ Frasch SC, Фернандес-Боянапалли RF, Berry KZ, Leslie CC, Bonventre JV, Murphy RC, Henson PM, Bratton DL (апрель 2011 г.). «Передача сигналов через макрофаг G2A усиливает эффероцитоз умирающих нейтрофилов за счет увеличения активности Rac». Журнал биологической химии. 286 (14): 12108–22. Дои:10.1074 / jbc.M110.181800. ЧВК  3069415. PMID  21297111.
  22. ^ Frasch SC, Фернандес-Боянапалли RF, Berry KA, Murphy RC, Leslie CC, Nick JA, Henson PM, Bratton DL (февраль 2013 г.). «Нейтрофилы регулируют тканевую нейтрофилию при воспалении с помощью модифицированного окислителем липида лизофосфатидилсерина». Журнал биологической химии. 288 (7): 4583–93. Дои:10.1074 / jbc.M112.438507. ЧВК  3576064. PMID  23293064.
  23. ^ Шарма, Навин; Ахаде, Аджай Суреш; Исмаил, Сана; Кадри, Аюб (2020). «Сывороточные липиды усиливают воспалительные реакции, активируемые TLR». Журнал биологии лейкоцитов. Дои:10.1002 / JLB.3AB0720-241RR. PMID  32717772.

дальнейшее чтение