Сглаженный - Smoothened

SMO
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыSMO, FZD11, Gx, SMOH, сглаженный рецептор класса завитушек, CRJS
Внешние идентификаторыOMIM: 601500 MGI: 108075 ГомолоГен: 4115 Генные карты: SMO
Расположение гена (человек)
Хромосома 7 (человек)
Chr.Хромосома 7 (человек)[1]
Хромосома 7 (человек)
Геномное местоположение для SMO
Геномное местоположение для SMO
Группа7q32.1Начинать129,188,633 бп[1]
Конец129,213,545 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE SMO 218629 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

6608

319757

Ансамбль

ENSG00000128602

ENSMUSG00000001761

UniProt

Q99835

P56726

RefSeq (мРНК)

NM_005631

NM_176996

RefSeq (белок)

NP_005622

NP_795970

Расположение (UCSC)Chr 7: 129.19 - 129.21 МбChr 6: 29.74 - 29.76 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Сглаженный это белок что у человека кодируется SMO ген. Smoothened - это класс Вьющиеся (Класс F) Рецептор, связанный с G-белком[5][6] это компонент сигнальный путь ежа и сохраняется от мухи людям. Это молекулярная мишень естественного тератоген циклопамин.[7] Это также цель Висмодегиб, первый ингибитор пути ежа, одобренный США. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA).[8]

Smoothened (Smo) - ключ трансмембранный белок это ключевой компонент сигнальный путь ежа, система межклеточной коммуникации, критическая для эмбрионального развития и взрослой ткани гомеостаз.[9][10] Мутации в белках, которые передают сигналы Hh между клетками, вызывают врожденные дефекты и рак.[11] Белок, который переносит сигнал Hh через мембрану, является онкопротеин и Рецептор, связанный с G-белком (GPCR) Сглаженный (Smo). Smo регулируется отдельным трансмембранным рецептором для лигандов Hh, называемым Исправлено (Ptc). PTC сама по себе подавитель опухолей который препятствует пути Hh, подавляя Smo. Избыточная передача сигналов Hh, которая вызывает рак кожи и мозга человека, чаще всего вызывается инактивирующими мутациями в Ptc или усилением функциональных мутаций в Smo. Пока прямой Smo агонисты и антагонисты, например, SAG и висмодегиб, могут связываться с Smo, активировать или ингибировать его, то, как Ptc ингибирует Smo эндогенно, остается загадкой в ​​этой области.

В настоящее время Smo нацелено и ингибируется непосредственно низкомолекулярным препаратом висмодегиб для лечения распространенного базально-клеточного рака, однако широко распространенная устойчивость к этому препарату стала распространенной проблемой.[12][13] Поиск другого метода нацеливания на активность Smo при раковых заболеваниях, вызванных Hh, предоставит ценную информацию для новых терапевтических средств. Идентификация этих Ptc-чувствительных сайтов на Smo поможет решить давнюю загадку передачи сигналов Hh и предложить новые терапевтические стратегии для блокирования активности Smo при раковых заболеваниях, управляемых Hh.

Функция

Обзор путей передачи сигналов, участвующих в апоптоз.

Клеточная локализация играет важную роль в функции SMO, который прикрепляется к клеточной мембране как трансмембранный белок с 7 проходами. Стимуляция залатанный 12-проходный трансмембранный рецептор звуковой еж лиганд приводит к перемещению SMO в первичная ресничка у позвоночных в процессе, который включает выход покрытой пятнами первичной реснички, где она обычно локализуется в нестимулированном состоянии.[14] SMO позвоночных, который мутирован в домене, необходимом для локализации ресничек, часто не может способствовать активации пути hedgehog.[15] Напротив, SMO может становиться конститутивно локализованным в первичных ресничках и потенциально активировать передачу сигналов конститутивно в результате мутации триптофана в лейцин в вышеупомянутом домене.[16] SMO, как было показано, перемещается во время стимуляции патчем от плазматической мембраны рядом с первичной ресничкой к самой цилиарной мембране посредством латерального пути транспорта вдоль мембраны, в отличие от направленного транспорта с помощью пузырьков. Путь цАМФ-ПКА, как известно, способствует боковому перемещению SMO и передаче сигнала hedgehog в целом.[17] У беспозвоночных, таких как Дрозофила, SMO не организуется в ресничках, а вместо этого обычно перемещается к плазматической мембране после связывания hedgehog с patched.[18]

После клеточной локализации SMO ​​должен дополнительно активироваться с помощью особого механизма, чтобы стимулировать передачу сигнала hedgehog, но этот механизм неизвестен.[19] Есть доказательства существования неидентифицированного эндогенного лиганда, который связывает SMO и активирует его. Считается, что мутации в SMO могут имитировать индуцированную лигандом конформацию SMO и активировать конститутивную сигнальную трансдукцию.[18]

SMO играет ключевую роль в репрессии транскрипции и активации фактора транскрипции цинкового пальца. Кубитус прерывистый (Ci; известный как Gli у позвоночных). Когда путь ежа неактивен, комплекс Fused (Fu), Suppressor Fused (Sufu) и кинезин моторный белок Костал-2 (Cos2) привязывает Ci к микротрубочкам. В этом комплексе Cos2 способствует протеолитическому расщеплению Ci путем активации гиперфосфорилирование Ci и последующее привлечение убиквитинлигазы; расщепленный Ci продолжает действовать как репрессор транскрипции, активируемой hedgehog. Однако, когда передача сигналов hedgehog активна, Ci остается интактным и действует как активатор транскрипции тех же генов, которые его расщепленная форма подавляет.[20][21] Было показано, что SMO связывает Costal-2 и играет роль в локализации комплекса Ci и предотвращении расщепления Ci.[22][23] Кроме того, известно, что SMO позвоночных способствует активации Gli как фактора транскрипции через ассоциацию с цилиарными структурами, такими как Evc2, но эти механизмы до конца не изучены.[18]

Эндогенная активация

Сайты связывания стерола в Smo CRD и TMD

Основная гипотеза в этой области состоит в том, что Ptc регулирует Smo, блокируя его доступ к холестерин или родственный стерол.[24] Было высказано предположение, что холестерин активирует Smo, а затем передачу сигналов Hh, проникая в активный сайт через гидрофобный «оксистериновый туннель», который может принимать открытые или закрытые конформации, позволяющие активацию или инактивацию Smo, соответственно, за счет разрешенного связывания стерола .[25][26] Shh будет работать путем ингибирования Ptc, что повысит концентрацию доступного холестерина и позволит активировать передачу Smo и f сигнала Hh.[27]Недавняя кристаллическая структура идентифицировала два сайта связывания стерола в Smo, но какой сайт эндогенно регулируется Ptc, еще предстоит определить. Потенциальные сайты регуляции включают внеклеточный богатый цистеином домен (CRD) Smo, а также сайт глубоко внутри трансмембранного домена (TMD).[28][29][30]

Из-за обилия холестерина в плазматической мембране (до 50 мол.%) Также было высказано предположение, что Ptc регулирует активность Smo, контролируя доступность холестерина, особенно внутри мембраны первичные реснички, который содержит менее обильный и, следовательно, более легко регулируемый пул доступного холестерина.[28][31]

Обычно после активации и снятия ингибирования с помощью Ptc Smo будет перемещаться к первичным ресничкам, а Ptc будет диффундировать из цилиарной мембраны.[32] После инактивации Smo больше не концентрируется в цилиарной мембране. Эта гипотеза подтверждается методами, которые могут увеличивать или истощать пул доступного холестерина с последующим увеличением или уменьшением передачи сигналов Hh. Было показано, что этот доступный пул холестерина отличается от общего пула холестерина плазматической мембраны тем, что он доступен для взаимодействия с белками и поглощения клетками. Также было показано, что ресничная мембрана содержит более низкие уровни доступного холестерина из-за секвестрации холестерина посредством сфингомиелин. В дополнение к роли холестерина в качестве агониста пути Hh, было показано, что уровни холестерина в цилиарной мембране быстро увеличиваются при лечении Shh только в присутствии Ptc, что также предполагает регуляцию Ptc доступного холестерина в качестве механизма активации / ингибирования Smo. .[27] Кроме того, моделирование молекулярной динамики предполагает, что висмодегиб ингибирует Smo посредством конформационного изменения, которое предотвращает связывание холестерина.[33] Это предполагает гипотезу, что Ptc функционирует, предотвращая доступ Smo к холестерину, и после ингибирования Ptc с помощью Shh Smo получает доступ к холестерину и впоследствии активируется, передавая сигнал Hh.

Роль в болезни

SMO может функционировать как онкоген. Активация мутаций SMO может привести к нерегулируемой активации пути hedgehog и служить движущей силой для таких видов рака, как медуллобластома, базально-клеточная карцинома, панкреатический рак, и рак простаты.[16][34] Таким образом, SMO является привлекательной мишенью для противораковых лекарств, наряду со многими агонистами и антагонистами пути hedgehog, которые, как известно, непосредственно нацелены на SMO.[16]

Холестерин как известно, имеет решающее значение в регулировании общего пути хэджхог, а врожденные мутации в путях синтеза холестерина могут специфически инактивировать SMO, что приводит к нарушениям развития.[35] Например, оксистерин Известно, что 20 (S) -OHC активирует SMO позвоночных, связывая богатый цистеином домен вблизи его внеклеточной аминоконцевой области. В контексте рака 20 (S) -OHC является мишенью предлагаемого противоракового ингибитора связывания оксистерина.[18]

Агонисты

Антагонисты

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000128602 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск ансамбля 89: ENSMUSG00000001761 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Руис-Гомес А., Мольнар С., Ольгин Х., мэр Ф., де Селис Дж. Ф. (апрель 2007 г.). «Клеточная биология передачи сигналов Smo и ее отношения с GPCR». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны. 1768 (4): 901–12. Дои:10.1016 / j.bbamem.2006.09.020. PMID  17094938.
  6. ^ Ван С., Ву Х, Эврон Т., Варди Э, Хан Г. В., Хуанг XP, Хьюфейзен С.Дж., Мангано Т.Дж., Городской ди-джей, Катрич В., Черезов В., Карон М.Г., Рот Б.Л., Стивенс Р.С. «Структурная основа для сглаженной модуляции рецепторов и химиорезистентности к противораковым препаратам». Nature Communications. 5: 4355. Bibcode:2014 NatCo ... 5,4355 Вт. Дои:10.1038 / ncomms5355. ЧВК  4198951. PMID  25008467.
  7. ^ Тайпале Дж., Чен Дж. К., Купер М.К., Ван Б., Манн Р.К., Миленкович Л., Скотт М.П., ​​Бичи, Пенсильвания (август 2000 г.). «Эффекты онкогенных мутаций в Smoothened и Patched могут быть отменены циклопамином». Природа. 406 (6799): 1005–9. Bibcode:2000Натура 406.1005Т. Дои:10.1038/35023008. PMID  10984056. S2CID  4313790.
  8. ^ «Висмодегиб, первый ингибитор ежа, одобренный для пациентов с ОЦК». OncLive. Получено 2017-05-26.
  9. ^ Kong JH, Siebold C, Rohatgi R (май 2019 г.). «Биохимические механизмы передачи сигналов ежа позвоночных». Разработка. 146 (10): dev166892. Дои:10.1242 / dev.166892. ЧВК  6550017. PMID  31092502.
  10. ^ Дженг К.С., Чанг К.Ф., Лин С.С. (январь 2020 г.). «Передача сигналов Sonic Hedgehog в органогенезе, опухолях и опухолевых микроокружениях». Int J Mol Sci. 21 (3): 758. Дои:10.3390 / ijms21030758. ЧВК  7037908. PMID  31979397.
  11. ^ Лю Х, Дин Ц., Тан В., Чжан А. (февраль 2020 г.). «Медуллобластома: молекулярное понимание, эволюция лечения и новые разработки». Pharmacol. Ther. 210: 107516. Дои:10.1016 / j.pharmthera.2020.107516. PMID  32105673.
  12. ^ Лалишиа С, Бальдаччини Д., Антонуццо А, Пайар Ф (2019). «Висмодегиб для лечения радиационно-индуцированной базальноклеточной карциномы - клинический случай и краткое литературное исследование». Contemp Oncol (Познань). 23 (4): 251–253. Дои:10.5114 / wo.2019.91540. ЧВК  6978755. PMID  31992959.
  13. ^ Ляо С., Флойд С., Верратти Н., Люн Л., Ву С. (март 2020 г.). «Анализ устойчивости к висмодегибу у D473G и W535L мутантов рецептора SMO и разработка новых производных лекарств с использованием моделирования молекулярной динамики». Life Sci. 244: 117302. Дои:10.1016 / j.lfs.2020.117302. PMID  31953165.
  14. ^ Рохатги Р., Миленкович Л., Скотт депутат (июль 2007 г.). "Patched1 регулирует передачу сигналов hedgehog в первичной ресничке". Наука. 317 (5836): 372–6. Bibcode:2007Научный ... 317..372R. Дои:10.1126 / science.1139740. PMID  17641202.
  15. ^ Corbit KC, Aanstad P, Singla V, Norman AR, Stainier DY, Reiter JF (октябрь 2005 г.). «У позвоночных сглажены функции первичной реснички». Природа. 437 (7061): 1018–21. Bibcode:2005 Натур.437.1018C. Дои:10.1038 / природа04117. PMID  16136078. S2CID  4431804.
  16. ^ а б c Ван И, Чжоу З., Уолш СТ, МакМахон А.П. (февраль 2009 г.). «Селективная транслокация внутриклеточного Smoothened к первичной ресничке в ответ на модуляцию пути Hedgehog». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 106 (8): 2623–8. Bibcode:2009PNAS..106.2623W. Дои:10.1073 / pnas.0812110106. ЧВК  2650314. PMID  19196978.
  17. ^ Миленкович Л., Скотт МП, Рохатги Р. (ноябрь 2009 г.). «Боковой транспорт сглаженного от плазматической мембраны к мембране реснички». Журнал клеточной биологии. 187 (3): 365–74. Дои:10.1083 / jcb.200907126. ЧВК  2779247. PMID  19948480.
  18. ^ а б c d Аренсдорф AM, Marada S, Огден SK (январь 2016 г.). «Сглаженное регулирование: повесть о двух сигналах». Тенденции в фармакологических науках. 37 (1): 62–72. Дои:10.1016 / j.tips.2015.09.001. ЧВК  4593303. PMID  26432668.
  19. ^ Рохатги Р., Миленкович Л., Коркоран Р. Б., Скотт М. П. (март 2009 г.). «Передача сигнала Hedgehog от Smoothened: фармакологические доказательства двухэтапного процесса активации». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 106 (9): 3196–201. Bibcode:2009ПНАС..106.3196Р. Дои:10.1073 / pnas.0813373106. ЧВК  2642660. PMID  19218434.
  20. ^ Коэн М.М. (ноябрь 2003 г.). «Сеть сигнализации ёжик». Американский журнал медицинской генетики. Часть А. 123A (1): 5–28. Дои:10.1002 / ajmg.a.20495. PMID  14556242. S2CID  31906029.
  21. ^ Айкин Р.А., Айерс К.Л., Терон П.П. (апрель 2008 г.). «Роль киназ в сигнальном пути Hedgehog». Отчеты EMBO. 9 (4): 330–6. Дои:10.1038 / embor.2008.38. ЧВК  2288774. PMID  18379584.
  22. ^ Лум Л., Чжан С., О С., Манн Р.К., фон Кесслер Д.П., Тайпале Дж., Вайс-Гарсия Ф., Гонг Р., Ван Б., Бичи, штат Пенсильвания (ноябрь 2003 г.). «Передача сигнала Hedgehog посредством сглаженной ассоциации с цитоплазматическим комплексом, поддерживаемым атипичным кинезином, Costal-2». Молекулярная клетка. 12 (5): 1261–74. Дои:10.1016 / S1097-2765 (03) 00426-X. PMID  14636583.
  23. ^ Цзя Дж., Тонг С., Цзян Дж. (Ноябрь 2003 г.). «Smoothened преобразовывает сигнал Hedgehog, физически взаимодействуя с комплексом Costal2 / Fused через свой C-концевой хвост». Гены и развитие. 17 (21): 2709–20. Дои:10.1101 / gad.1136603. ЧВК  280620. PMID  14597665.
  24. ^ Ху А, Сон БЛ (декабрь 2019 г.). «Взаимодействие Patched, Smoothened и холестерина в передаче сигналов Hedgehog». Curr. Мнение. Cell Biol. 61: 31–38. Дои:10.1016 / j.ceb.2019.06.008. PMID  31369952.
  25. ^ Deshpande I, Liang J, Hedeen D, Roberts KJ, Zhang Y, Ha B, Latorraca NR, Faust B, Dror RO, Beachy PA, Myers BR, Manglik A (июль 2019 г.). «Сглаженная стимуляция мембранными стеролами стимулирует активность пути Hedgehog». Природа. 571 (7764): 284–288. Дои:10.1038 / с41586-019-1355-4. ЧВК  6709672. PMID  31263273.
  26. ^ Ковач С., Вулли Р. Э., Киннебрю М., Рохатги Р., Зибольд С. (август 2019 г.). «Структуры исправленных и сглаженных позвоночных обнаруживают тесную связь между холестерином и передачей сигналов Hedgehog». Curr. Мнение. Struct. Биол. 57: 204–214. Дои:10.1016 / j.sbi.2019.05.015. ЧВК  6744280. PMID  31247512.
  27. ^ а б Kinnebrew M, Iverson EJ, Patel BB, Pusapati GV, Kong JH, Johnson KA, Luchetti G, Eckert KM, McDonald JG, Covey DF, Siebold C, Radhakrishnan A, Rohatgi R (октябрь 2019 г.). «Доступность холестерина в цилиарной мембране контролирует передачу сигналов ежа». eLife. 8. Дои:10.7554 / eLife.50051. ЧВК  6850779. PMID  31657721.
  28. ^ а б Лучетти Г., Сиркар Р., Конг Дж. Х., Нахтергаэле С., Сагнер А., Бирн Е. Ф., Кови Д. Ф., Зибольд С., Рохатги Р. (октябрь 2016 г.). «Холестерин активирует рецептор, связанный с G-белком, Smoothened, чтобы способствовать передаче сигналов Hedgehog». eLife. 5. Дои:10.7554 / eLife.20304. ЧВК  5123864. PMID  27705744.
  29. ^ *Hedger G, Koldsø H, Chavent M, Siebold C, Rohatgi R, Sansom MSP (март 2019 г.). «Сайты взаимодействия холестерина на трансмембранном домене датчика сигнала Hedgehog и рецептора, связанного с белком FG, сглажены». Структура. 27 (3): 549–559.e2. Дои:10.1016 / j.str.2018.11.003. ЧВК  6408332. PMID  30595453.
  30. ^ Бирн Э. Ф., Лучетти Дж., Рохатги Р., Зибольд С. (апрель 2018 г.). «Множественные сайты связывания лигандов регулируют преобразователь сигнала Hedgehog Smoothened у позвоночных». Curr. Мнение. Cell Biol. 51: 81–88. Дои:10.1016 / j.ceb.2017.10.004. ЧВК  5949240. PMID  29268141.
  31. ^ Гиганте Э.Д., Каспары Т (февраль 2020 г.). «Передача сигналов в первичной ресничке через линзу пути Hedgehog». Wiley Interdiscip Rev Dev Biol. 9 (6): e377. Дои:10.1002 / wdev.377. ЧВК  7444278. PMID  32084300.
  32. ^ *Вайс Л. Е., Миленкович Л., Юн Дж., Стернс Т., Моернер В. Е. (март 2019 г.). «Динамика движения одиночных молекул Patched1 в ресничках контролируется Hedgehog и холестерином». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 116 (12): 5550–5557. Дои:10.1073 / pnas.1816747116. ЧВК  6431229. PMID  30819883.
  33. ^ Ан X, Бай Q, Бай Ф, Ши Д, Лю Х, Яо Х (2019). «Расшифровка аллостерического эффекта антагониста Vismodegib на сглаженную дезактивацию рецепторов с использованием моделирования метадинамики». Front Chem. 7: 406. Bibcode:2019Пт .... 7..406л. Дои:10.3389 / fchem.2019.00406. ЧВК  6558189. PMID  31214579.
  34. ^ Xie J, Murone M, Luoh SM, Ryan A, Gu Q, Zhang C, Bonifas JM, Lam CW, Hynes M, Goddard A, Rosenthal A, Epstein EH, de Sauvage FJ (январь 1998 г.). «Активация сглаженных мутаций при спорадической базальноклеточной карциноме». Природа. 391 (6662): 90–2. Bibcode:1998Натура.391 ... 90X. Дои:10.1038/34201. PMID  9422511. S2CID  205003240.
  35. ^ Блассберг Р., Макрэ Дж., Бриско Дж., Джейкоб Дж. (Февраль 2016 г.). «Пониженный уровень холестерина ухудшает сглаживание активации при синдроме Смита-Лемли-Опица». Молекулярная генетика человека. 25 (4): 693–705. Дои:10.1093 / hmg / ddv507. ЧВК  4743690. PMID  26685159.
  36. ^ Патидегиб

дальнейшее чтение

внешняя ссылка