GPR65 - Википедия - GPR65

GPR65
Идентификаторы
ПсевдонимыGPR65, TDAG8, hTDAG8, рецептор, связанный с G-белком 65
Внешние идентификаторыOMIM: 604620 MGI: 108031 ГомолоГен: 2675 Генные карты: GPR65
Расположение гена (человек)
Хромосома 14 (человек)
Chr.Хромосома 14 (человек)[1]
Хромосома 14 (человек)
Геномное расположение GPR65
Геномное расположение GPR65
Группа14q31.3Начните88,005,135 бп[1]
Конец88,014,811 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE GPR65 214467 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

8477

14744

Ансамбль

ENSG00000140030

ENSMUSG00000021886

UniProt

Q8IYL9

Q61038

RefSeq (мРНК)

NM_003608

NM_008152

RefSeq (белок)

NP_003599

NP_032178

Расположение (UCSC)Chr 14: 88.01 - 88.01 МбChr 12: 98,27 - 98,28 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Рецептор психозина это Рецептор, связанный с G-белком (GPCR) белок что у людей кодируется GPR65 ген.[5][6] GPR65 также обозначается как TDAG8.

Виды, ткани и субклеточное распределение

GPR65 (TDAG8) в основном экспрессируется в лимфоидных тканях (селезенка, лимфатические узлы, тимус и лейкоциты),[7] и как GPCR, белок локализован на плазматической мембране.

Функция

Связывание лиганда

В 2001 году сообщалось, что GPR65 является специфическим рецептором для психозин (d-галактозил-β-1,1 'сфингозин), а также несколько других родственных гликосфинголипиды.[8] Однако специфическое связывание психозин с GPR65 оспаривается, поскольку сообщаемое связывание лиганда не удовлетворяет соответствующим фармакологическим критериям.[9]

Совсем недавно было обнаружено, что 3 - [(2,4-дихлорфенил) метилсульфанил] -1,6-диметилпиридазино [4,5-e] [1,3,4] тиадиазин-5-он (обозначаемый как BTB09089) является специфический агонист GPR65.[10] Кроме того, было обнаружено, что [(S) -фенил (пиридин-4-ил) метил] 4-метил-2-пиримидин-2-ил-1,3-тиазол-5-карбоксилат (обозначаемый как ZINC62678696) действует как BTB09089 отрицательный аллостерический модулятор.[11]

определение pH

GPR65 определяет внеклеточный pH.[12] Уровни циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), а вторичный посланник связаны с активацией GPCR в цАМФ-зависимый путь, было обнаружено, что они повышены от нейтрального до кислого внеклеточного pH (pH 7,0-6,5) в клетках, экспрессирующих GPR65. В клетках с мутированным GPR65 этот pH-чувствительный эффект был уменьшен или устранен. В присутствии психозин однако уровни лагерь увеличивается при смещении более кислого диапазона pH. Как таковой, психозин проявил тормозящий эффект как антагонист когда GPR65 стимулировали увеличивающейся концентрацией протонов (все более кислый pH). Этот вывод прямо оспаривает предыдущее сообщение о психозин в качестве активирующего лиганда GPR65.

PH-чувствительность GPR65 была дополнительно протестирована и подтверждена, поскольку было обнаружено, что лагерь уровни увеличивались, когда GPR65 стимулировали значениями pH ниже pH 7,2.[13]

GPR65 определяет pH путем протонирования гистидин остатки на его внеклеточном домене, и когда GPR65 активируется, активирует передачу сигналов ниже по цепям Gq / 11, Gs и G12 / 13.[14] Способность GPR65 определять pH может модулировать несколько клеточных функций в различных биологических системах, включая иммунную, сердечно-сосудистую, дыхательную, почечную и нервную системы.[15]

Способность GPR65 определять pH играет важную роль в опухоль развитие.[16] GPR65 высоко экспрессируется в различных опухолях человека. Развитие опухоли связано с низким внеклеточным pH из-за изменений в метаболизм быстро делящихся клеток. GPR65 способствует росту опухоли, ощущая кислую среду. Было обнаружено, что сверхэкспрессия GPR65 предотвращает гибель опухолевых клеток в кислых условиях in vitro и способствует росту опухоли in vivo.

Иммунная

GPR65 снижает иммуноопосредованное воспаление, регулируя цитокин изготовление Т-клетки (включая IL-6, TNF-α и IL-1β) и макрофаги.[17]

Сердечно-сосудистые

После инфаркт миокарда возникает анаэробное дыхание и сильное воспаление, оба из которых сопровождаются кислой средой. GPR65 нокаутные мыши показали снижение выживаемости и сердечной функции после инфаркта миокарда, что указывает на физиологическую значимость опосредованного GPR65 определения pH. GPR65 проявляет кардиозащитный эффект против инфаркта миокарда за счет снижения экспрессии CCL20 и миграции продуцирующих IL-17A клеток γδT, которые экспрессируют CCR6, рецептор CCL20.[18]

Визуальный

Функция сетчатки чувствительна к изменению pH. Было обнаружено, что GPR65 сверхэкспрессируется в сетчатке мышей, моделирующих дегенерацию сетчатки, и что рецептор поддерживает выживание фоторецепторов в дегенерирующей сетчатке за счет определения pH и активации микроглии после светового повреждения.[19]

Желудочно-кишечный тракт

Афференты блуждающего нерва, экспрессирующие GPR65, иннервируют ворсинки кишечника. Эти GPR65-экспрессирующие афференты блуждающего нерва обнаруживают питательные вещества в просвете кишечника, а также замедляют перистальтику кишечника.[20]

Депрессия

GPR65 был идентифицирован как потенциальная мишень, связывающая воспаление и депрессию. Мыши с нокаутом GPR65 продемонстрировали значительное снижение подвижности в тесте принудительного плавания, а также более высокое потребление сахарозы - оба эти поведения связаны с депрессией.[21]

История / Открытие

В 1996 году Choi et al. впервые идентифицировал GPR65 (TDAG8) как рецептор, связанный с G-белком, экспрессия которого индуцировалась во время индуцированного активацией апоптоза Т-клеток.[22] Группа стремилась определить, какие гены необходимы во время опосредованной Т-клеточным рецептором гибели незрелых тимоцитов, и, используя дифференциальный дисплей мРНК, они обнаружили, что экспрессия TDAG8 индуцировалась при активации Т-клеток. Поскольку было обнаружено, что этот ген связан с гибелью Т-клеток (апоптозом), он был назван TDAG8, или ген 8, связанный со смертью Т-клеток.

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000140030 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000021886 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Kyaw H, Zeng Z, Su K, Fan P, Shell BK, Carter KC, Li Y (июнь 1998 г.). «Клонирование, характеристика и картирование человеческого гомолога гена, связанного с гибелью Т-клеток мыши». ДНК и клеточная биология. 17 (6): 493–500. Дои:10.1089 / dna.1998.17.493. PMID  9655242.
  6. ^ «Ген Entrez: GPR65 G рецептор 65, связанный с G».
  7. ^ Цой JW, Ли SY, Чой Y (февраль 1996 г.). «Идентификация предполагаемого рецептора, связанного с G-белком, индуцированного во время индуцированного активацией апоптоза Т-клеток». Клеточная иммунология. 168 (1): 78–84. Дои:10.1006 / cimm.1996.0051. PMID  8599842.
  8. ^ Im DS, Heise CE, Nguyen T., O'Dowd BF, Lynch KR (апрель 2001 г.). «Идентификация молекулярной мишени психозина и его роли в формировании глобоидных клеток». Журнал клеточной биологии. 153 (2): 429–34. Дои:10.1083 / jcb.153.2.429. ЧВК  2169470. PMID  11309421.
  9. ^ Im DS (март 2004 г.). «Открытие новых рецепторов, связанных с G-белком, для липидных медиаторов». Журнал липидных исследований. 45 (3): 410–8. Дои:10.1194 / мл. R300006-JLR200. PMID  14657204.
  10. ^ Onozawa Y, Fujita Y, Kuwabara H, Nagasaki M, Komai T., Oda T. (май 2012 г.). «Активация гена 8, связанного с гибелью Т-клеток, регулирует выработку цитокинов Т-клетками и макрофагами in vitro». Европейский журнал фармакологии. 683 (1–3): 325–31. Дои:10.1016 / j.ejphar.2012.03.007. PMID  22445881.
  11. ^ Хуанг XP, Карпяк Дж., Крезе В.К., Чжу Х., Чен Х, Мой СС, Саддорис К.А., Николова В.Д., Фаррелл М.С., Ван С., Мангано Т.Дж., Дешпанд Д.А., Цзян А., Пенн Р.Б., Джин Дж., Коллер Б. , Шойхет Б.К., Рот Б.Л. (2015). «Аллостерические лиганды фармакологически темных рецепторов GPR68 и GPR65». Природа. 527 (7579): 477–83. Дои:10.1038 / природа15699. ЧВК  4796946. PMID  26550826.
  12. ^ Ван Дж.К., Кон Дж., Моги С., Тобо М., Дамирин А., Сато К., Комачи М., Малчинхуу Э, Мурата Н, Кимура Т., Кувабара А., Вакамацу К., Коидзуми Х., Уэде Т., Цудзимото Г., Куросе Х, Сато Т. , Харада А., Мисава Н., Томура Х, Окадзима Ф. (октябрь 2004 г.). «TDAG8 - это протоночувствительный и психозинчувствительный рецептор, связанный с G-белком». Журнал биологической химии. 279 (44): 45626–33. Дои:10.1074 / jbc.M406966200. PMID  15326175.
  13. ^ Исии С., Кихара Ю., Симидзу Т. (март 2005 г.). «Идентификация гена 8, связанного с гибелью Т-клеток (TDAG8), как нового рецептора, связанного с G-белком, чувствительного к кислоте». Журнал биологической химии. 280 (10): 9083–7. Дои:10.1074 / jbc.M407832200. PMID  15618224.
  14. ^ Ян Л., Сандерлин Э, Джастус К., Крюсон Э. (2 марта 2015 г.). «Новые роли pH-чувствительных рецепторов, связанных с G-белком, в ответ на ацидотический стресс». Здоровье клетки и цитоскелет. 2015 (7): 99–109. Дои:10.2147 / CHC.S60508.
  15. ^ Ян Л., Сандерлин Е., Джастус С., Крюсон Е. (2 марта 2015 г.). «Новые роли pH-чувствительных рецепторов, связанных с G-белком, в ответ на ацидотический стресс». Здоровье клетки и цитоскелет. 2015 (7): 99–109. Дои:10.2147 / CHC.S60508.
  16. ^ Ихара Й, Кихара Й, Хамано Ф., Янагида К., Моришита Й, Кунита А., Ямори Т., Фукаяма М., Абуратани Х., Симидзу Т., Исии С. (октябрь 2010 г.). «Связанный с G-белком ген 8, связанный с гибелью Т-клеток (TDAG8), способствует развитию опухоли, выступая в качестве датчика внеклеточного pH». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 107 (40): 17309–14. Дои:10.1073 / pnas.1001165107. ЧВК  2951433. PMID  20855608.
  17. ^ Онодзава Й, Фудзита Й, Кувабара Х, Нагасаки М, Комай Т, Ода Т (2012). «Активация гена 8, связанного с гибелью Т-клеток, регулирует выработку цитокинов Т-клетками и макрофагами in vitro». Европейский журнал фармакологии. 683 (1–3): 325–31. Дои:10.1016 / j.ejphar.2012.03.007. PMID  22445881.
  18. ^ Нагасака А., Моги С., Оно Х, Ниси Т., Хории Й, Охба Й, Сато К., Накая М., Окадзима Ф, Куросе Х (август 2017 г.). «Чувствительный к протонам G-белок связанный с рецептором ген 8, связанный с гибелью Т-клеток (TDAG8), проявляет кардиозащитные эффекты против инфаркта миокарда». Научные отчеты. 7 (1): 7812. Дои:10.1038 / s41598-017-07573-2. ЧВК  5552703. PMID  28798316.
  19. ^ Ail D, Rüfenacht V, Caprara C, Samardzija M, Kast B, Grimm C (август 2015 г.). «Повышенная экспрессия протон-чувствительного рецептора Gpr65, связанного с G-белком, во время дегенерации сетчатки». Неврология. 301: 496–507. Дои:10.1016 / j.neuroscience.2015.06.039. PMID  26117715.
  20. ^ Уильямс Е.К., Чанг РБ, Strochlic DE, Umans BD, Lowell BB, Liberles SD (2016). «Сенсорные нейроны, которые обнаруживают растяжение и питательные вещества в пищеварительной системе». Ячейка. 166 (1): 209–21. Дои:10.1016 / j.cell.2016.05.011. ЧВК  4930427. PMID  27238020.
  21. ^ Фоллмер Л.Л., Шмельцер С.Н., Альбранд Р., Сах Р. (октябрь 2015 г.). «Потенциальная роль чувствительного к кислоте рецептора гена-8, связанного с гибелью Т-клеток (TDAG8), в депрессивно-подобном поведении». Физиология и поведение. 150: 78–82. Дои:10.1016 / j.physbeh.2015.03.012. ЧВК  4546899. PMID  25770699.
  22. ^ Цой JW, Ли SY, Чой Y (февраль 1996 г.). «Идентификация предполагаемого рецептора, связанного с G-белком, индуцированного во время индуцированного активацией апоптоза Т-клеток». Клеточная иммунология. 168 (1): 78–84. Дои:10.1006 / cimm.1996.0051. PMID  8599842.

дальнейшее чтение