Мапротилин - Maprotiline

Мапротилин
Maprotiline structure.svg
Maprotiline Ball-and-Stick model.png
Клинические данные
Торговые наименованияЛюдиомил, другие
Другие именаМапротилин гидрохлорид; Метансульфонат мапротилина; Ba 34276[1][2][3]
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa682158
Беременность
категория
  • нас: B3[в нас?]
Маршруты
администрация		Устный, внутримышечный, внутривенный
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
Биодоступность66–70%
Связывание с белками88%
Метаболизмпеченочный
Начало действия6 часов
Устранение период полураспада27–58 часов
ЭкскрецияМоча (57%) и желчь (30%) как глюкурониды, 3–4% в неизмененном виде
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.030.532 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC20ЧАС23N
Молярная масса277.411 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Мапротилин, продается под торговой маркой Людиомил среди прочего, это тетрациклический антидепрессант (TeCA), который используется для лечения депрессия.[4] В качестве альтернативы его можно классифицировать как трициклический антидепрессант (TCA), в частности вторичный амин.[4] Что касается его химия и фармакология, мапротилин тесно связан с другими ТЦА вторичных аминов, такими как нортриптилин и протриптилин, и имеет аналогичные им эффекты.[5][4]

Медицинское использование

Мапротилин используется при лечении депрессии, такой как депрессия, связанная с возбуждением или тревогой, и имеет эффективность, аналогичную антидепрессанту. моклобемид.[6]

  • Лечение депрессии всех форм и степени тяжести (эндогенные, психотические, инволюционные и невротические), особенно при депрессии, связанной с возбуждением или тревогой
  • Паническое расстройство
  • Невропатическая боль
  • Лечение депрессивной фазы при биполярной депрессии
  • Для симптоматического облегчения беспокойство, напряжение или же бессонница

Применение мапротилина в лечении энурез в педиатрический Пациенты до сих пор не исследовались систематически, и его использование не рекомендуется.[7] Безопасность и эффективность в педиатрической популяции в целом не установлены. Любой, кто рассматривает возможность использования мапротилина у детей или подростков, должен сбалансировать потенциальные риски с клиническими потребностями. Обычно более низкие дозировки рекомендуются пациентам старше 60 лет. Дозы от 50 до 75 мг в день обычно являются удовлетворительными в качестве поддерживающей терапии для пожилых пациентов, которые не переносят более высокие дозы.[8][9]

Доступные формы

  • Таблетки, покрытые оболочкой, 10 мг, 25 мг, 50 мг и 75 мг
  • Концентрат для инъекций, 25 мг

Противопоказания

Мапротилин может ухудшить психотические состояния, такие как шизофрения, и его следует назначать с осторожностью. Лечение антипсихотическими препаратами следует продолжить. Пациенты с биполярное аффективное расстройство не следует принимать антидепрессанты в маниакальной фазе, поскольку антидепрессанты могут усугубить манию.

Абсолютное

  • Повышенная чувствительность к мапротилину или другим ТЦА и ТЦА.
  • Гипертрофия предстательной железы с задержкой мочи
  • Закрытоугольная глаукома

Требуется особая осторожность

  • Сопутствующее лечение ингибитором МАО
  • Серьезное нарушение функции печени и почек
  • Эпилепсия и другие состояния, снижающие судорожный порог (активные опухоли головного мозга, алкогольная абстиненция, другие лекарства)
  • Серьезные сердечно-сосудистые заболевания (аритмии, сердечная недостаточность, состояние после инфаркта миокарда и др.)
  • Лечение пациентов младше 18 лет[10]

Суицидальные пациенты

Как и другие антидепрессанты, мапротилин увеличивал риск суицидного мышления и поведения (суицидальности) у детей, подростков и молодых людей по сравнению с плацебо в краткосрочных исследованиях большого депрессивного расстройства (БДР) и других психических расстройств. Любой, кто рассматривает возможность применения мапротилина или любого другого антидепрессанта у ребенка, подростка или молодого взрослого, должен сбалансировать этот риск с клинической потребностью. Краткосрочные исследования не показали увеличения риска суицидальности при приеме антидепрессантов по сравнению с плацебо у взрослых старше 24 лет; было снижение риска при приеме антидепрессантов по сравнению с плацебо у взрослых в возрасте 65 лет и старше. Депрессия и некоторые другие психические расстройства сами по себе связаны с повышением риска самоубийства. Пациенты любого возраста, начинающие терапию антидепрессантами, должны находиться под надлежащим наблюдением и пристальным наблюдением на предмет клинического ухудшения, суицидальности или необычных изменений в поведении. Семьям и опекунам следует сообщить о необходимости пристального наблюдения и общения с врачом, выписывающим рецепт. Мапротилин не одобрен для использования в педиатрической практике.[11]

Беременность и период лактации

Исследования репродукции проводились на самках лабораторных кроликов, мышей и крыс в дозах, в 1,3, 7 и 9 раз превышающих максимальную суточную дозу для человека соответственно, и не выявили никаких доказательств нарушения фертильности или вреда для плода из-за мапротилина. Однако адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Поскольку исследования репродукции животных не всегда позволяют прогнозировать реакцию человека, этот препарат следует использовать во время беременности только в случае крайней необходимости.

Мапротилин выделяется с грудным молоком. В установившемся состоянии концентрации в молоке близко соответствуют концентрациям в цельной крови. Следует соблюдать осторожность при назначении мапротилина гидрохлорида кормящей женщине.

Побочные эффекты

Профиль побочных эффектов сравним с другими TCA и TeCAS, и многие из следующих факторов связаны с холинолитик (которые менее заметны, чем у большинства TCA) и антигистаминный препарат последствия.[7] Чаще всего встречаются:

Мапротилин вызывает сильную начальную седацию (первые 2–3 недели терапии) и поэтому показан для лечения ажитированных пациентов или пациентов с суицидальным риском. Это вызывает холинолитик побочные эффекты (сухость во рту, запор, спутанность сознания, тахикардия) с меньшей частотой, чем амитриптилин. Первоначально производитель утверждал, что мапротилин переносится лучше, чем другие TCA и TeCA. Однако судороги, лейкопения и кожные реакции возникают чаще при приеме мапротилина, чем при приеме сопоставимых препаратов, таких как амитриптилин.

Мапротилин не имеет известного потенциала для злоупотребления и психологической зависимости.

Снятие

Симптомы отмены, часто наблюдаемые при резком прекращении лечения мапротилином (возбуждение, беспокойство, бессонница, иногда активация мании или возвратной депрессии), не являются признаком зависимости, и их можно избежать, постепенно снижая суточную дозу мапротилина примерно на 25% каждую неделю. Если лечение необходимо немедленно прекратить по медицинским причинам, использование бензодиазепинов (например, лоразепама, клоназепама или алпразолама) в течение максимум 4 недель по мере необходимости обычно подавляет симптомы отмены.

Взаимодействия

Мапротилин имеет широкий спектр возможных взаимодействий. Некоторые из них типичны для TCA и TeCA, другие вызваны специфическими метаболическими эффектами (например, высокое связывание с белками плазмы) мапротилина:

  • Необратимые ингибиторы МАО: возбуждение, делирий, кома, гиперпирексия (высокая температура), судороги и серьезные изменения артериального давления. Устойчивых к лечению и госпитализированных пациентов можно лечить одновременно с ингибитором МАО, если они находятся под тщательным наблюдением и если начальная доза ингибитора МАО низкая.

Повышенное действие препарата:

  • Другие антидепрессанты, барбитураты, наркотики, седативные антигистаминные препараты, противосудорожные препараты, алкоголь - что приводит к усилению центральной депрессии
  • Антихолинергические средства (противопаркинсонические средства, TCAs и TeCAs) - что приводит к усилению антихолинергического действия (сухость во рту, запор и т. Д.)
  • Симпатомиметики (также используемые в местных анестетиках, таких как норадреналин): усиливаются симпатомиметические эффекты (повышение артериального давления, частоты пульса, бледности кожи и т. Д.)
  • Нитраты и антигипертензивные средства (например, бета-адреноблокаторы) - усиление антигипертензивного действия с выраженным падением артериального давления

Снижение действия препарата:

  • Гуанетидин, Резерпин, Гуанфацин: снижение гипотензивного действия
  • Клонидин: снижение антигипертензивного эффекта и риск (массивной) артериальной гипертензии.

Другие виды взаимодействия:

  • Лекарства, которые индуцируют определенные ферменты в печени, например барбитураты, фенитоин, карбамазепин и пероральные противозачаточные препараты усиливают выведение мапротилина и снижают его антидепрессивный эффект. Кроме того, концентрация фенитоина или карбамазепина в крови может увеличиваться, что приводит к более высоким побочным эффектам.
  • Одновременное применение мапротилина и нейролептиков может привести к повышению уровня мапротилина в крови и судорогам. Комбинация мапротилина и тиоридазина может вызвать тяжелые аритмии.
  • Кроме того, возможно повышение уровня мапротилина в крови при одновременном назначении некоторых бета-блокаторов (например, пропранолола).
  • Мапротилин может усиливать действие кумарин антикогулянты -типа (например, варфарин, фенпрокумон). Активность протромбина в плазме следует тщательно оценивать, чтобы избежать явных кровотечений.
  • Мапротилин может усиливать действие пероральных противодиабетических препаратов (сульфонилмочевины) и инсулина. Пациенты с диабетом должны регулярно оценивать уровень глюкозы в крови.
  • Одновременное применение с флуоксетином или флувоксамином может привести к значительному повышению уровня мапротилина в плазме с высокой частотой побочных эффектов мапротилина. Из-за длительного периода полураспада флуоксетина и флувоксамина этот эффект может сохраняться.

Фармакология

Фармакодинамика

Мапротилин[12]
СайтKя (нМ)РазновидностьСсылка
SERT5,800Человек[13]
СЕТЬ11–12Человек[13][14]
DAT1,000Человек[13]
5-HT2А51Крыса[15]
5-HT2C122Крыса[15]
5-HT6NDNDND
5-HT750морская свинка[16]
α190Человек[17]
α29,400Человек[17]
D1402Человек[18]
D2350–665Человек[18][17]
D3504Человек[18]
D4NDNDND
D5429Человек[18]
ЧАС10.79–2.0Человек[19][18][20][17]
ЧАС2776Человек[19]
ЧАС366,100Человек[18]
ЧАС485,100Человек[19]
МАЧ570Человек[21][17]
Значения Kя (нМ). Чем меньше значение, тем сильнее лекарство связывается с участком.
Смотрите также: Фармакология антидепрессантов и Трициклический антидепрессант § Профили связывания

Мапротилин проявляет сильные эффекты как ингибитор обратного захвата норэпинефрина лишь слабыми действиями обратный захват серотонин и дофамин.[22][7] Это также сильный антагонист из ЧАС1 рецептор, умеренный антагонист 5-HT2 и α1-адренорецепторы, и слабый антагонист D2 и мускариновые рецепторы ацетилхолина. Мапротилин также недавно был идентифицирован как мощный антагонист 5-HT7 рецептор, причем это действие потенциально играет важную роль в его антидепрессивной эффективности.[23] Препарат сильный антигистаминный препарат, но, в отличие от большинства TCA, имеет минимальную холинолитик последствия.[24]

Фармакологический профиль мапротилина объясняет его антидепрессант, успокаивающее, анксиолитик, и симпатомиметик виды деятельности. В соответствии с фармакологическими характеристиками он используется при лечении депрессии, например депрессии, связанной с возбуждением или тревогой. Кроме того, он демонстрирует сильный антагонизм против Резерпин -индуцированные эффекты в исследованиях на животных, как и другие «классические» антидепрессанты. Хотя мапротилин в большинстве случаев ведет себя как «антидепрессант первого поколения», его обычно называют «антидепрессантом второго поколения».

Постулируемый механизм действия мапротилина заключается в том, что он действует в первую очередь за счет усиления центральных адренергических синапсов, блокируя обратный захват норадреналина нервными окончаниями. Считается, что это фармакологическое действие в первую очередь отвечает за антидепрессивный и анксиолитический эффекты препарата. Это сильный ингибитор обратного захвата норэпинефрина со слабым действием на обратный захват серотонина и дофамина. Однако в более высоких дозах мапротилин увеличивает серотонинергическую передачу и повышает уровень доступного серотонина.[25]

Фармакокинетика

После приема внутрь абсорбция хорошая. Связывается с белками плазмы на 80–90%. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 6 часов после использования. Среднее время до пика составляет 12 часов. В конечный период полураспада в среднем 51 час.

Химия

Альтернативное структурное представление центрального кольца мапротилина.
Трехмерное изображение структуры мапротилина. Обратите внимание на мост в центральном кольце.

Мапротилин - это тетрациклическое соединение и сгруппирован с TeCAs.[5][4] Его химическое название является N-метил-9,10-этаноантрацен-9 (10ЧАС) -пропиламин.[26] Препарат содержит дибензобицикло [2.2.2] октадиен (9,10-дигидро-9,10-этаноантрацен). кольцевая система; это трициклический антрацен кольцевая система с этилен мост через центральный звенеть.[5][4] Это приводит к тому, что он имеет уникальное трехмерное центральное кольцо (бицикло [2.2.2] октановое или 1,4-эндоэтиленциклогексановое кольцо) и является тетрациклическим, а не трициклическим соединением.[5] Однако он также или альтернативно может рассматриваться как трициклический и, следовательно, TCA.[4] В дополнение к его гетероциклический кольцевая система, мапротилин имеет алкиламин боковая цепь прикрепляется аналогично другим TCA (но заметно в отличие от других TeCA).[5][4] Что касается боковой цепи, это вторичный амин,[4] и это химическая структура, помимо этиленовой связи в центральном кольце, аналогичен вторичным аминным ТЦА, подобным нортриптилин и протриптилин.[5][26] Соответственно, фармакология мапротилина очень похожа на фармакологию вторичных аминных ТЦА.[5][4]

Мапротилин очень похож по структуре на анксиолитик, успокаивающее, и мышечный релаксант препарат, средство, медикамент бензоктамин (Тацитин).[5][27] Единственное структурное различие между двумя соединениями заключается в длине их боковой цепи.[5][27] Однако эта модификация приводит к значительным различиям в их фармакологических и терапевтических эффектах.[5][27]

История

Мапротилин был разработан Ciba (сейчас управляется Новартис ).[28] Он был запатентован в 1966 году и впервые был описан в литературе в 1969 году.[28] Препарат введен в медицинское использование в 1974 году.[28][29] Дженерики теперь широко доступны. Он был представлен после большинства других TCA, но был первым TeCA, который был разработан и продан вместе с TeCA. миансерин и амоксапин вскоре после этого и миртазапин вводится позже.[28][29]

Общество и культура

Людиомил (мапротилин) в таблетках по 25 мг от Ciba-Geigy.

Родовые имена

Мапротилин это английский и Французский родовое имя препарата и его ГОСТИНИЦА, USAN, БАН, и DCF, пока мапротилин гидрохлорид это его USAN, USP, БАНМ и ЯНВАРЬ.[1][2][30][3] Его общее название в испанский и Итальянский и это DCIT находятся Maprotilina, в Немецкий является мапротилин, И в латинский является мапротилин.[2][3] В метансульфонат (мезилат) соль неофициально известен как мапротилин метансульфонат.[2][3]

Фирменные наименования

Мапротилин продается во всем мире в основном под торговой маркой Ludiomil.[2][3] Он также доступен под множеством других торговых марок, включая Deprilept, Maprolu и Psymion среди других.[2][3]

Рекомендации

  1. ^ а б Дж. Элкс (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарственных средств: химические данные: химические данные, структуры и библиографии. Springer. С. 752–. ISBN  978-1-4757-2085-3.
  2. ^ а б c d е ж Index Nominum 2000: Международный справочник лекарственных средств. Тейлор и Фрэнсис. 2000. С. 630–. ISBN  978-3-88763-075-1.
  3. ^ а б c d е ж «Мапротилин - Drugs.com». наркотики.com. Получено 28 марта 2018.
  4. ^ а б c d е ж грамм час я Томас Л. Лемке; Дэвид А. Уильямс (24 января 2012 г.). Принципы медицинской химии Фуа. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 591–. ISBN  978-1-60913-345-0.
  5. ^ а б c d е ж грамм час я j Юн Чжоу (22 октября 2013 г.). Наркотики в психиатрической практике. Эльзевир. С. 222–. ISBN  978-1-4831-9193-5.
  6. ^ Делини-Стула А, Миккельсен Х, Ангст Дж (октябрь 1995 г.). «Терапевтическая эффективность антидепрессантов при ажитированной тревожной депрессии - метаанализ исследований моклобемида». J влияет на Disord. 35 (1–2): 21–30. Дои:10.1016 / 0165-0327 (95) 00034-К. PMID  8557884.
  7. ^ а б c «Оценки DRUGDEX - Мапротилин». Получено 25 апреля 2013.
  8. ^ https://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/meds/a682158.html. Проверено 29 сентября 2013 года.
  9. ^ https://www.drugs.com/pro/maprotiline.html. Проверено 29 сентября 2013 года.
  10. ^ Симеон Дж, Магуайр Дж, Лоуренс С (1981). Эффекты мапротилина у детей с энурезом и поведенческими расстройствами. Успехи нейропсихофармакологии 5 (5–6), 495–8
  11. ^ Национальная медицинская библиотека США. Последняя редакция 1 сентября 2010 г. Запись в Medline Plus для Maprotiline
  12. ^ Roth, BL; Дрискол, Дж. «ПДСП Кя База данных". Программа скрининга психоактивных веществ (PDSP). Университет Северной Каролины в Чапел-Хилл и Национальный институт психического здоровья США. Получено 14 августа 2017.
  13. ^ а б c Тацуми М, Грошан К., Блейкли Р.Д., Ричелсон Э (1997). «Фармакологический профиль антидепрессантов и родственных соединений у переносчиков моноаминов человека». Евро. J. Pharmacol. 340 (2–3): 249–58. Дои:10.1016 / s0014-2999 (97) 01393-9. PMID  9537821.
  14. ^ Heffernan GD, Coghlan RD, Manas ES, McDevitt RE, Li Y, Mahaney PE, Robichaud AJ, Huselton C, Alfinito P, Bray JA, Cosmi SA, Johnston GH, Kenney T, Koury E, Winneker RC, Deecher DC, Trybulski EJ (2009). «Ингибиторы обратного захвата норэпинефрина двойного действия и антагонисты рецепторов 5-HT (2A): идентификация, синтез и активность новых 4-аминоэтил-3- (фенилсульфонил) -1H-индолов». Биоорг. Med. Chem. 17 (22): 7802–15. Дои:10.1016 / j.bmc.2009.09.023. PMID  19836247.
  15. ^ а б Pälvimäki EP, Roth BL, Majasuo H, Laakso A, Kuoppamäki M, Syvälahti E, Hietala J (1996). «Взаимодействие селективных ингибиторов обратного захвата серотонина с рецептором серотонина 5-HT2c». Психофармакология. 126 (3): 234–40. Дои:10.1007 / bf02246453. PMID  8876023.
  16. ^ Лучелли А., Сантагостино-Барбоне М.Г., Д'Агостино Г., Мазоэро Е., Тонини М. (2000). «Взаимодействие антидепрессантов с кишечными рецепторами 5-HT7». Наунин Шмидебергс Арка. Pharmacol. 362 (3): 284–9. Дои:10.1007 / s002100000295. PMID  10997731.
  17. ^ а б c d е Ричельсон Э, Нельсон А (1984). «Антагонизм антидепрессантами рецепторов нейромедиаторов нормального мозга человека in vitro». J. Pharmacol. Exp. Ther. 230 (1): 94–102. PMID  6086881.
  18. ^ а б c d е ж фон Кобург Y, Коттке Т., Вайцель Л., Линьо X, Старк Х (2009). «Возможная польза фармакофора антагониста гистаминового рецептора H3 в антипсихотических средствах». Биоорг. Med. Chem. Латыш. 19 (2): 538–42. Дои:10.1016 / j.bmcl.2008.09.012. PMID  19091563.
  19. ^ а б c Appl H, Holzammer T, Dove S, Haen E, Strasser A, Seifert R (2012). «Взаимодействие рекомбинантных человеческих гистаминовых рецепторов H₁R, H₂R, H₃R и H₄R с 34 антидепрессантами и антипсихотиками». Наунин Шмидебергс Арка. Pharmacol. 385 (2): 145–70. Дои:10.1007 / s00210-011-0704-0. PMID  22033803.
  20. ^ Канба С., Ричельсон Э. (1984). «Рецепторы гистамина H1 в мозге человека, меченные [3H] доксепином». Brain Res. 304 (1): 1–7. Дои:10.1016/0006-8993(84)90856-4. PMID  6146381.
  21. ^ Эль-Факахани Э., Ричельсон Э. (1983). «Антагонизм антидепрессантами мускариновых ацетилхолиновых рецепторов головного мозга человека». Br. J. Pharmacol. 78 (1): 97–102. Дои:10.1111 / j.1476-5381.1983.tb17361.x. ЧВК  2044798. PMID  6297650.
  22. ^ Пэн, Вэнь-Хуан; Куан-Линь Ло; И-Сюэн Ли; Тай-Хуанг Хунг; Ин-Чжи Линь (2007). «Берберин оказывает действие, подобное антидепрессанту, в тесте принудительного плавания и в тесте подвешивания за хвост на мышах». Науки о жизни. 81 (11): 933–938. Дои:10.1016 / j.lfs.2007.08.003. PMID  17804020.
  23. ^ Маттис А., Хэгеман Г., Ван Крененбрук К., Ванхонакер П. (июнь 2011 г.). «Роль рецептора 5-HT7 в центральной нервной системе: от текущего состояния к будущим перспективам». Мол. Нейробиол. 43 (3): 228–53. Дои:10.1007 / s12035-011-8175-3. PMID  21424680.
  24. ^ Алан Ф. Шацберг; Чарльз Б. Немерофф (2009). Американский психиатрический учебник по психофармакологии. Американский психиатрический паб. С. 277–. ISBN  978-1-58562-309-9.
  25. ^ Мияке К., Фукути Х., Китаура Т., Кимура М., Кимура Ю., Накахара Т. (1991). Фармакокинетика мапротилина и его деметилированного метаболита в сыворотке и определенных областях мозга крыс после острого и хронического введения мапротилина. J Pharm Sci.; 80 (12): 1114-8.
  26. ^ а б Рубен Варданян; Виктор Грубый (10 марта 2006 г.). Синтез основных лекарственных средств. Эльзевир. С. 110–. ISBN  978-0-08-046212-7.
  27. ^ а б c Даниэль Ледничер; Лестер А. Митчер (13 мая 1980 г.). Органическая химия синтеза лекарств. Джон Вили и сыновья. С. 220–. ISBN  978-0-471-04392-8.
  28. ^ а б c d Андерсен Дж., Кристенсен А.С., Банг-Андерсен Б., Стрёмгаард К. (2009). «Последние достижения в понимании взаимодействия антидепрессантов с переносчиками серотонина и норэпинефрина». Chem. Commun. (25): 3677–92. Дои:10.1039 / b903035м. PMID  19557250.
  29. ^ а б Ричард С. Дарт (2004). Медицинская токсикология. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 836–. ISBN  978-0-7817-2845-4.
  30. ^ И.К. Мортон; Джудит М. Холл (31 октября 1999 г.). Краткий словарь фармакологических агентов: свойства и синонимы. Springer Science & Business Media. С. 171–. ISBN  978-0-7514-0499-9.