JNJ-7925476 - JNJ-7925476
 | Эта статья поднимает множество проблем. Пожалуйста помоги Улучши это или обсудите эти вопросы на страница обсуждения. (Узнайте, как и когда удалить эти сообщения-шаблоны) (Узнайте, как и когда удалить этот шаблон сообщения)
|
 | |
| Идентификаторы | |
|---|---|
| |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| ЧЭМБЛ | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C20ЧАС19N |
| Молярная масса | 273.379 г · моль−1 |
| 3D модель (JSmol ) | |
| |
| |
| (проверять) | |
JNJ-7925476 это ингибитор тройного обратного захвата антидепрессант обнаружен Джонсон и Джонсон,[1] но никогда не продавался.
Эти молекулы были впервые получены Брюс Э. Марьянов и коллеги в конце 1970–1980-х годов.[2][3][4] Структура представляет собой пирролоизохинолин сердцевина, с накладкой бензгидрил мотив.
Включая пирролидино кольцо на тетрагидроизохинолин строительные леса заметно улучшают потенцию, хотя это работает только для одного из доступных стереоизомеры. JNJ-7925476 - рацемический препарат более сильнодействующего диастереомер. Из этих энантиомеров эутомер является (6р, 10бS) стереоизомер, известный как JNJ-39836966, и дистомер, (6S, 10бр), является JNJ-39836732
Есть некоторая путаница в номенклатуре и СНГ/транс изомерные отношения на пиперидиновом кольце. Изображенные соединения имеют углерод пирролидинового углерода и фенил СНГ, но Марьянов и его коллеги считают, что соединение транс.[1] (см. аннотацию)
Причина этого не известна, поскольку в более ранних отчетах она упоминалась как «цис», а затем была переназначена.
Характеристика in vitro
Значения Ki (нМ) для JNJ-7925476 и составляющих его энантиомеров (JNJ-39836966 и JNJ-39836732)
| JNJ | rSERT | hSERT | hDAT | hNET |
|---|---|---|---|---|
| 7925476 | 0.4 | 0.9 | 5.2 | 16.6 |
| 39836966 | 0.33 | 0.27 | 1.6 | 15.8 |
| 39836732 | 17.0 | 4.1 | 74.3 | 227 |
In vitro, JNJ-7925476 примерно в 18 раз селективен к hSERT (0,9 нМ) по сравнению с hNET (16,6 нМ).
Ex vivo Занятость транспортера JNJ-7925476 (в мозгу крысы) следовала приоритету упорядочения: NET> SERT> DAT.
Это согласуется с приведенными ранее результатами для мозга крыс (см. Таблицу SAR от 1987 г.).
Однако существует относительно слабая корреляция между данными in vitro, представленными для мозга крыс, и данными, полученными на транспортных средствах человека.
μ-диализ
Повышение внеклеточного DA in vivo было выше, чем ожидалось на основании аффинности переносчика in vitro.
Авторы предполагают, что это может быть связано с тем, что в PFC, где количество DAT невелико, DA преимущественно транспортируется через NET.[5]
- ~ 1 мг / кг JNJ-7925476 вызывает повышение концентрации NE, 5-HT и DA чуть менее чем на 500% соответственно.
Ex vivo Однако при этой дозе загруженность DAT была намного ниже (<50%), тогда как NET и SERT были схожими (~ 90%).
Потребовалась гораздо более высокая доза (ср. 10 мг / кг), чтобы занятость DAT приблизилась к таким же, как NET и SERT (т.е. насыщение).
При насыщении повышение синаптического DA было чрезвычайно продуктивным (15 × базовый уровень), тогда как SER и NE составляли ≈ 1/2 от этой величины (т.е. 750%).
Связь между структурой и активностью пирролоизохинолинов
| Икс | Y | V | W | МА (мг / кг) | птоз (мг / кг) | DA (нМ) | NE (нМ) | 5-HT (нМ) |
| ЧАС | ЧАС | ЧАС | ЧАС | 0.34 (0.59) | 0.07 (0.05) | 11.3 (4.4) | 0.60 (0.37) | 23.5 (12.4) |
| ЧАС | ЧАС | OMe | OMe | 15.1 | 3.8 | 15.0 | 53.7 | 1540 |
| ЧАС | ЧАС | ОЙ | ОЙ | 0.87 | 0.53 | 43.5 | 10.5 | 124 |
| OMe | ЧАС | ЧАС | ЧАС | 0.27 | 0.03 | 5.2 | 0.79 | 1.7 |
| ОЙ | ЧАС | ЧАС | ЧАС | 0.40 | 0.09 | 5.1 | 0.74 | 3.2 |
| ЧАС | OMe | ЧАС | ЧАС | ~0.2 | 0.07 | 15.8 | 0.65 | 7.2 |
| ЧАС | ОЙ | ЧАС | ЧАС | >10 | 0.11 | 10.1 | 0.85 | 24.6 |
| ЧАС | ЧАС | ЧАС | OMe | нет данных | нет данных | 2.8 | 2.2 | 4.5 |
| OMe | OMe | ЧАС | ЧАС | 2.0 | 0.13 | 71.9 | 3.4 | 18.1 |
| ОЙ | ОЙ | ЧАС | ЧАС | 0.19 | 0.11 | 10.1 | 0.81 | 33.1 |
| Cl | ЧАС | ЧАС | ЧАС | 0.55 | 0.34 | 1.7 | 0.16 | 1.5 |
| ЧАС | Cl | ЧАС | ЧАС | ~0.1 | <0.1 | 2.5 | 0.45 | 7.3 |
| Cl | ЧАС | ЧАС | Cl | 37.4 | ~4 | 3.2 | 3.2 | 2.9 |
| Cl | Cl | ЧАС | ЧАС | 0.39 | 0.14 | 0.99 | 0.68 | 1.8 |
| F | ЧАС | ЧАС | ЧАС | ~0.2 | ~0.2 | 8.4 | 1.4 | 8.5 |
| F | ЧАС | ЧАС | F | >30 | 0.05 | 7.7 | 0.55 | 4.4 |
| NH2 | ЧАС | ЧАС | ЧАС | ~0.2 | ~0.01 | 0.86 | 0.20 | 44 |
| SMe | ЧАС | ЧАС | ЧАС | > 30 (нет данных) | 0,30 (нет данных) | 41.2 (23.5) | 3.0 (1.8) | 0.62 (0.39) |
| Этинил | ЧАС | ЧАС | ЧАС | ~0.5 | ~0.5 | 2.6 | 0.94 | 1.0 |
| диклофенсин | 10.9 | 8.8 | 10.3 | |||||
| WIN-25978 | 7.2 | 41.1 | 879 | |||||
Это набор всех аналогов, которые обладали благоприятной биологической активностью или интересным паттерном замещения.
Все соединения являются рацемическими препаратами, за исключением скобок для чистого (+) энантиомера.
Пара-фтор
AK Dutta, et al. изображает JNJ-7925476 с фтором вместо этинила, без указания точной стереохимии, например[6][7][8][9]
Для самого JNJ-7925476 этинильная группа состоит из п-iodo группа (т.е. PC9951513 ), хотя ни один из авторов не предпринял никаких попыток включить это в список количественных данных SAR. Нравиться РТИ-55 он был приготовлен с использованием радиоактивно меченного йода, это отличный способ сканировать мозг с помощью позитронно-эмиссионная томография.
Соединение Алоке Датта также может быть изготовлено в форме с радиоактивной меткой, а также Флубатин.
Вместо алкина можно также заменить галоген цианидом (нитрилом), ala циталопрам. Хотя это не входило в табличку выше, это был еще один из аналогов МакНила.
Соотношение активности структуры размера кольца
Увеличение размера кольца от пирролидино к пиперидинил привели к соединениям, которые были импотент, хотя уменьшение размера кольца от 5 до 4 не имело отрицательных последствий для результирующей потенции.
Химия
В N-ацилиминиевый путь циклизации; и миндальная кислота и оксид стирола маршрут использовался для большинства целевых соединений.
Диастереомеры SS / RR в качестве основных продуктов, если следовать вышеуказанным этапам.[10][11]
Продукт можно эпимеризовать до желаемых диастереомеров RS / SR, но равновесие составляет только 50/50.
Следовательно, необходимо было искать альтернативные методы синтеза для получения желаемых изомеров в диастереохимическом избытке.
Если вместо «арильной» группы терт-бутил или циклогексил, тогда можно было изменить стереохимический дискурс реакции.[12]
Стереоселективная реакция
![Синтез пирролоизохинолина [13]](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/9/98/Pyrroloisoquinoline_revised_synthesis.svg/800px-Pyrroloisoquinoline_revised_synthesis.svg.png)
Можно ожидать, что гидрирование олефина с соответствующим расположением будет работать.[14][15]
Но кетон не может быть превращен в спирт, потому что он является частью амид.
Соответствующие патенты
Патент США 6,162,417 Патент США 4713386 Патент США 4719216 Патент США 4595688 Патент США 4837328 Патент США 4572911
Рекомендации
- ^ а б Aluisio L, Lord B, Barbier AJ, Fraser IC, Wilson SJ, Boggs J, et al. (Июнь 2008 г.). «Исследование in vitro и in vivo JNJ-7925476, нового ингибитора тройного захвата моноаминов». Европейский журнал фармакологии. 587 (1–3): 141–6. Дои:10.1016 / j.ejphar.2008.04.008. PMID 18499098.
- ^ Марьянов Б.Е., МакКомси Д.Ф., Кастанцо М.Дж., Сетлер П.Е., Гардоки Дж.Ф., Шанк Р.П., Шнайдер К.Р. (август 1984). «Пирролоизохинолиновые антидепрессанты. Сильное энантиоселективное ингибирование индуцированного тетрабеназином птоза и нейронального поглощения норэпинефрина, дофамина и серотонина». Журнал медицинской химии. 27 (8): 943–6. Дои:10.1021 / jm00374a001. PMID 6747993.
- ^ Марьянов Б.Е., МакКомси Д.Ф., Гардоки Дж.Ф., Шанк Р.П., Костанцо М.Дж., Нортей С.О. и др. (Август 1987 г.). «Пирролоизохинолиновые антидепрессанты. 2. Углубленное изучение взаимосвязи структура-активность». Журнал медицинской химии. 30 (8): 1433–54. Дои:10.1021 / jm00391a028. PMID 3039136.
- ^ Марьянов Б.Е., Воот Д.Л., Шанк Р.П., МакКомси Д.Ф., Костанцо М.Дж., Нортей С.О. (октябрь 1990 г.). «Антидепрессанты пирролоизохинолина. 3. Акцент на серотонин». Журнал медицинской химии. 33 (10): 2793–7. Дои:10.1021 / jm00172a018. PMID 2213832.
- ^ Морон Дж. А., Брокингтон А., Мудрый Р. А., Роча Б. А., Надежда Б. Т. (январь 2002 г.). «Поглощение дофамина через переносчик норадреналина в областях мозга с низкими уровнями переносчика дофамина: данные из линий нокаутированных мышей». Журнал неврологии. 22 (2): 389–95. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.22-02-00389.2002. ЧВК 6758674. PMID 11784783.
- ^ Датта А.К., Сантра С., Шарма Х., Вошавар С., Сюй Л., Мабрук О. и др. (2014). «Фармакологическая и поведенческая характеристика D-473, перорально активного ингибитора тройного обратного захвата, нацеленного на переносчики дофамина, серотонина и норэпинефрина». PLOS ONE. 9 (11): e113420. Bibcode:2014PLoSO ... 9k3420D. Дои:10.1371 / journal.pone.0113420. ЧВК 4245125. PMID 25427177.
- ^ Сантра С., Гогой С., Гопишетти Б., Антонио Т., Жен Дж., Рейт М.Э., Датта А.К. (декабрь 2012 г.). «Структурное исследование аналогов (3S, 6S) -6-бензгидрил-N-бензилтетрагидро-2H-пиран-3-амина: идентификация мощных ингибиторов тройного обратного захвата моноамина в качестве потенциальных антидепрессантов». ChemMedChem. 7 (12): 2093–100. Дои:10.1002 / cmdc.201200352. ЧВК 3733990. PMID 23060293.
- ^ Сантра С., Шарма Х, Ведачалам С., Антонио Т., Райт М., Датта А. (февраль 2015 г.). «Разработка мощных ингибиторов захвата дофамин-норэпинефрина (DNRIs) на основе молекулярной матрицы (2S, 4R, 5R) -2-бензгидрил-5 - ((4-метоксибензил) амино) тетрагидро-2H-пиран-4-ола». Биоорганическая и медицинская химия. 23 (4): 821–8. Дои:10.1016 / j.bmc.2014.12.040. ЧВК 4318756. PMID 25593099.
- ^ Гопишетти Б., Хазелдин С., Сантра С., Джонсон М., Моди Г., Али С. и др. (Апрель 2011 г.). «Дальнейшие исследования взаимосвязи структура-активность 4 - ((((3S, 6S) -6-бензгидрилтетрагидро-2H-пиран-3-ил) амино) метил) фенола: идентификация соединений с трехкратной ингибирующей активностью в качестве потенциальных антидепрессантов». Журнал медицинской химии. 54 (8): 2924–32. Дои:10.1021 / jm200020a. ЧВК 3085959. PMID 21446715.
- ^ Марьянов Б (1979). «Циклизация ионов иминия. Высокостереоселективный синтез замещенных производных тетрагидроизохинолина». Буквы Тетраэдра. 20 (40): 3797–3800. Дои:10.1016 / S0040-4039 (01) 95527-3.
- ^ Марьянов Б.Е., Маккомси Д.Ф., Дуль-Эмсвилер Б.А. (1983). «Стереохимия реакций внутримолекулярного амидоалкилирования в синтезе полициклических производных изохинолина». Журнал органической химии. 48 (25): 5062–5074. Дои:10.1021 / jo00173a053.
- ^ Марьянов Б.Е., Маккомси Д.Ф., Алмонд Х.Р., Муттер М.С., Бемис Г.В., Уиттл Р.Р., Олофсон Р.А. (1986). «Резкое изменение диастереоселективности в циклизации иона N-ацилиминия, приводящее к гексагидропирроло [2,1-a] изохинолинам. Случай конкурирующих стерических взаимодействий». Журнал органической химии. 51 (8): 1341–1346. Дои:10.1021 / jo00358a034.
- ^ Патент США 4837328
- ^ Марьянов Б.Е., МакКомси Д.Ф., Муттер М.С., Сорги К.Л., Марьянофф, Калифорния (1988). «Высококонтролируемый перенос протона в перегруппировке енаммоний-иминий. Механизм стереоселективной деоксигенации 6-арил-6-гидрокси-1,2,3,5,6,10b-гексагидропирроло [2.1-] изохинолинов боран-thf в трифторуксусной кислоте. кислота". Буквы Тетраэдра. 29 (40): 5073–5076. Дои:10.1016 / S0040-4039 (00) 80682-6.
- ^ МакКомси Д.Ф., Марьянов Б.Е. (август 2000 г.). «3-Aza-cope перегруппировка четвертичных солей N-аллила енаммония. Стереоспецифическая миграция 1,3 аллила от азота к углероду на трициклической матрице». Журнал органической химии. 65 (16): 4938–43. Дои:10.1021 / jo000363h. PMID 10956475.