РТИ-31 - Википедия - RTI-31

РТИ-31
Фенилтропан 11c.svg
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC16ЧАС20ClNО2
Молярная масса293.79 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

(-) - 2β-Карбометокси-3β- (4'-хлорфенил) тропан (РТИ-4229-31) является синтетическим аналог из кокаин что действует как стимулятор.[1] Полусинтез этого соединения зависит от доступности исходного материала кокаина. Согласно статье,[1] RTI-31 в 64 раза сильнее кокаина с точки зрения его способности вызывать самостоятельное введение у обезьян. ВЫИГРАТЬ 35428 был в 6 раз слабее РТИ-31, тогда как РТИ-51 был в 2,6 раза слабее РТИ-31.

Еще одним преимуществом, помимо эффективности этого соединения, является то, что продолжительность его действия больше, чем у кокаина. Поэтому его можно рассматривать в контексте как терапию на основе агонистов для лечения кокаиновой зависимости, хотя на самом деле это РТИ-336 с учетом этого вступили в клинические испытания. RTI-31 уже сам по себе является полностью психоактивным, что означает, что дальнейшие химические манипуляции следует рассматривать как вариант, который не является строго необходимым. RTI-336 фактически производится с использованием RTI-31 в качестве исходного материала. RTI-31 не является полностью избирательным DRI в том смысле, что он также имеет заметное сродство к блокировке SERT и NET. RTI-31 можно легко «очистить», как это делается, например, путем замены сложного карбометоксиэфира более стерически закрытым заместителем, как это делается для RTI-113.

Связывание и селективность поглощения

На основе поглощения тритированного биогенного моноамина радиоиндикаторы Это можно подтвердить, наблюдая за цифрами в прилагаемой таблице, что RTI-31 является относительно сбалансированным ингибитором обратного захвата по отношению D / N / S.

Аффинность связывающего лиганда для различных переносчиков несколько искажена в пользу DAT; в данных может быть некоторая предвзятость. Причиной этого может быть то, что WIN35428 относительно легче заменить из DAT, чем пароксетин из SERT, из-за более высокой константа привязки бывшего соединения.

Также нужно иметь в виду идею распущенности перевозчиков.[2] Возможно, что уровни NE повышены, по крайней мере частично, за счет блокады DAT.

РТИ-31 лежит где-то посередине стола между тропарилом на одном конце и РТИ-55 с другой. Это не так избирательно, как РТИ-113 для DAT, но более избирательно, чем Дихлоропан для этого транспортера. RTI-31 также обладает некоторой активностью агониста мускаринового ацетилхолина.

МАТ IC50 (и Kя ) для простых фенилтропаны с 1R, 2S, 3S стереохимия.[3]
Сложный[3ЧАС]CFT[3ЧАС]DA[3ЧАС]Низоксетин[3ЧАС]NE[3ЧАС]Пароксетин[3ЧАС]5-HT
Кокаин[4]89.1275 ср. 2413300 (1990)119 ср. 1611050 (45)177 ср. 112
Тропарил2349.8920 (550)37.21960 (178)173
ВЫИГРАТЬ 3542813.923.0835 (503)38.6692 (63)101
РТИ-311.13.6837 (22)5.8644.5 (4.0)5.00
РТИ-113[5]1.985.252,9262422,340391
РТИ-511.7?37.4 (23)?10.6 (0.96)?
РТИ-551.31.9636 (22)7.514.21 (0.38)1.74
РТИ-321.77.0260 (36)8.42240 (23)19.4

Данные в вышеприведенной таблице из мозга крыс (1995 г.). В более поздних работах предлагалось использовать клонированных переносчиков человека.

Дополнительные аналоги

RTI

Состав РТИ-470:[6]
  • Нор-РТИ-31 называется РТИ-110.[7]
  • Восстановленный эфир до спирта называется РТИ-93.
  • Ацетилированный спирт называется РТИ-105.
  • Бензоиловый спирт называется РТИ-123.
  • РТИ-145 - метилкарбонат спирта.

Также возможно превращение сложного эфира в RTI-31 в гетероароматические ядра. RTI-470 был среди известных известных мощных DRI, 0,094 нМ.

Козиковский

Дальнейшая химическая модификация RTI-31 приводит к новым химическим соединениям; некоторые из них очень сильнодействующие, а действие одного из них длилось три дня (z-хлорвиниловый аналог).[8][9] Соединение 5.png

Аналоги РТИ-31 Козиковски А.П., Эддин Сайя М.К., Джонсон К.М., Бергманн Дж.С. (август 1995 г.). «Химия и биология 2-бета-алкил-3-бета-фенильных аналогов кокаина: субнаномолярные аффинные лиганды, которые предполагают новую модель фармакофоров в положении C-2». Журнал медицинской химии. 38 (16): 3086–93. Дои:10.1021 / jm00016a012. PMID  7636872.

(i) 1 н. HCl, кипячение с обратным холодильником 15 ч; (ii) (a) POCl3, рефлюкс; (б) МеОН, 0 ° С; (iii) 4-ClPhMgBr, Et2О, –40 ° С; (b) –78 ° C, 1,1 экв. TFA; (c) хроматография на силикагеле; (iv) ДИБАЛ, толуол, –78 ° С; (v) ClCOCOCl, DCM, –78 ° C, ДМСО, 30 мин, TEA; (vi) Ph3п+CH2RBr−, n-BuLi, THF, комнатная температура; (vii) H2, Pt / C. 40 фунтов на кв. Дюйм, циклогексан.

рИкс[3H] связывание мазиндола[3H] поглощение дофамина
CO2МнеCl0.832.85
CH = CH2Cl0.592.47
(E) -CH = CHClCl0.421.13
(Z) -CH = CHClCl0.220.88
(E) -CH = CHPhCl0.310.66
(Z) -CH = CHPhCl0.140.31
CH2CH3Cl2.172.35
(CH2)2CH3Cl0.941.08
(CH2)2CH3ЧАС1.871.61
(CH2)3CH3Cl1.210.84
(CH2)5CH3Cl155.7271
CH2CH2PhCl1.461.54

Это из-за повышенного содержания соединений липофильность. Обычно наблюдается акт изменения продолжительности действия лекарственного средства путем изменения его липофильности, но не ограничивается этим.

Если читать нокаин, интересно п-пропильная группа выбрана,

Хотя в настоящее время не было предпринято никаких усилий для «оптимизации» аффинности связывания в DAT, основная активность обнаружена для п-пропильное производное (-) - 9 из 3 нМ замечательно; это соединение только примерно в 10 раз менее активно, чем лучшие из высокоаффинных тропанов серии WIN.[10]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б Ви С., Кэрролл ФИ, Вулвертон В.Л. (февраль 2006 г.). «Сниженная скорость связывания переносчика дофамина in vivo связана с более низкой относительной усиливающей эффективностью стимуляторов». Нейропсихофармакология. 31 (2): 351–62. Дои:10.1038 / sj.npp.1300795. PMID  15957006.
  2. ^ Daws LC (январь 2009 г.). «Неверные переносчики нейромедиаторов: акцент на поглощении серотонина и последствиях для эффективности антидепрессантов». Фармакология и терапия. 121 (1): 89–99. Дои:10.1016 / j.pharmthera.2008.10.004. ЧВК  2739988. PMID  19022290.
  3. ^ Кэрролл Ф.И., Котиан П., Дехгани А., Грей Дж. Л., Куземко М.А., Пархам К.А. и др. (Январь 1995 г.). «Кокаин и 3-бета (4'-замещенный фенил) тропан-2-бета-эфир карбоновой кислоты и аналоги амида. Новые высокоаффинные и селективные соединения для переносчика дофамина». Журнал медицинской химии. 38 (2): 379–88. Дои:10.1021 / jm00002a020. PMID  7830281.
  4. ^ Kozikowski AP, Johnson KM, Deschaux O, Bandyopadhyay BC, Araldi GL, Carmona G, et al. (Апрель 2003 г.). «Свойства смешанного агониста / антагониста кокаина (+) - метил 4бета (4-хлорфенил) -1-метилпиперидин-3альфа-карбоксилата, аналог кокаина на основе пиперидина». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 305 (1): 143–50. Дои:10.1124 / jpet.102.046318. PMID  12649362.
  5. ^ Дамай М.И., Слеммер Дж. Э., Кэрролл ФИ, Мартин Б. Р. (июнь 1999 г.). «Фармакологическая характеристика взаимодействия никотина с кокаином и аналогами кокаина». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 289 (3): 1229–36. PMID  10336510.
  6. ^ Кэрролл Ф.И., Ховард Дж. Л., Хауэлл Л. Л., Фокс Б. С., Кухар М. Дж. (Март 2006 г.). «Разработка селективного переносчика дофамина RTI-336 в качестве фармакотерапии при злоупотреблении кокаином». Журнал AAPS. 8 (1): E196-203. Дои:10.1208 / aapsj080124. ЧВК  2751440. PMID  16584128.
  7. ^ Spealman RD, Kelleher RT (март 1981). «Самостоятельное введение производных кокаина беличьими обезьянами». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 216 (3): 532–6. PMID  7205634.
  8. ^ Козиковски, Алан П .; Роберти, Маринелла; Джонсон, Кеннет М .; Бергманн, Джон С .; Болл, Ричард Г. (1 июня 1993 г.). «SAR кокаина: дальнейшее исследование структурных изменений в центре C-2 обеспечивает соединения с субнаномолярной связывающей способностью». Письма по биоорганической и медицинской химии. 3 (6): 1327–1332. Дои:10.1016 / S0960-894X (00) 80341-8.
  9. ^ Козиковски А.П., Эддин Сайя М.К., Джонсон К.М., Бергманн Дж.С. (август 1995 г.). «Химия и биология 2-бета-алкил-3-бета-фенильных аналогов кокаина: субнаномолярные аффинные лиганды, которые предлагают новую модель фармакофоров в положении C-2». Журнал медицинской химии. 38 (16): 3086–93. Дои:10.1021 / jm00016a012. PMID  7636872.
  10. ^ Козиковски А.П., Аральди Г.Л., Боя Дж., Мейл В.М., Джонсон К.М., Флиппен-Андерсон Дж. Л. и др. (Май 1998 г.). «Химия и фармакология аналогов кокаина на основе пиперидина. Идентификация сильнодействующих ингибиторов DAT, лишенных тропанового скелета». Журнал медицинской химии. 41 (11): 1962–9. Дои:10,1021 / jm980028 +. PMID  9599245.