Фенилпропаноламин - Phenylpropanolamine

Фенилпропаноламин
RS-норэфедрин
Шаровидная модель молекулы фенилпропаноламина
Клинические данные
Торговые наименованияМного[1][2]
AHFS /Drugs.comИнформация для потребителей Multum
Маршруты
администрация		Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • Австралия: S4 (Только по рецепту)
  • CA: График VI
  • НАС: Запрещено
Фармакокинетический данные
МетаболизмПеченочная (CYP2D6 )
Устранение период полураспада2,1–3,4 часа
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.035.349 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC9ЧАС13NО
Молярная масса151.209 г · моль−1
3D модель (JSmol )
  (проверить)

Фенилпропаноламин (PPA) это симпатомиметическое средство который используется как противоотечное средство и подавитель аппетита.[3][1][4] Это обычно использовалось в рецепт и без рецепта препараты от кашля и простуды. В Ветеринария, он используется для управления недержание мочи у собак.[5][6]

Химия

Модель заполнения пространства фенилпропаноламином.

PPA также известен как β-гидроксиамфетамин, и является членом фенэтиламин и амфетамин химические классы.[3][7][8] Это тесно связано с катиноны (β-кетоамфетамины).[7] Комплекс существует как четыре стереоизомеры, который включает в себя d- и л-ноэфедрин и d- и л-норпсевдоэфедрин.[8][4] d-Норпсевдоэфедрин также известен как Катина,[3][8] и находится естественно в Catha edulis (кат ).[9] Фармацевтический препарат препараты стереоизомерный состав PPA различается в разных странах, что может объяснить различия в злоупотребление и побочный эффект профили.[4] Аналоги PPA включают эфедрин, псевдоэфедрин, амфетамин, метамфетамин, и катинон.[7]

Есть четыре оптические изомеры PPA: декстро- и лево-норэфедрин, а также декстро- и лево-норпсевдоэфедрин. d-Норпсевдоэфедрин также известен как Катина, и встречается в природе в Catha edulis («Кат»).[10]

PPA структурно находится в замещенный фенэтиламин класс, состоящий из циклической бензольной или фенильной группы, двухуглеродного этильного фрагмента и концевого азота, отсюда и название фен-этил-амин.[11] Метильная группа на альфа-углерод (первый углерод перед азотной группой) также делает это соединение членом замещенный амфетамин класс.[11] Эфедрин это N-метиловый аналог PPA.

Экзогенные соединения этого семейства слишком быстро разлагаются моноаминоксидаза быть активным во всех дозах, кроме самых высоких.[11] Однако добавление α-метильной группы позволяет соединению избегать метаболизма и оказывать эффект.[11] В общем, N-метилирование первичных аминов увеличивает их активность; тогда как β-гидроксилирование снижает активность ЦНС, но обеспечивает большую селективность для адренергический рецепторы.[11]

Механизм действия

Хотя изначально предполагалось, что он действует как прямой агонист из адренорецепторы, Впоследствии было обнаружено, что PPA показывает только слабую или незначительную близость для этих рецепторы, и вместо этого был охарактеризован как косвенный симпатомиметический[4] который действует вызывает высвобождение норэпинефрина и тем самым активируя адренергические рецепторы.[12]

История

Он был запатентован в 1938 году.[13] в Соединенные Штаты, PPA больше не продается из-за повышенного риска геморрагический инсульт.[14] В нескольких странах Европа Тем не менее, он по-прежнему доступен по рецепту или иногда без рецепта. В Канада, он был снят с продажи 31 мая 2001 года.[15] К июлю 2001 года он был добровольно выведен с австралийского рынка.[16] В Индия, использование человеком PPA и его составов было запрещено 10 февраля 2011 г.,[17] но запрет был отменен судебной властью в сентябре 2011 года.[18]

Фармакология

Фармакодинамика

PPA действует прежде всего как селективный агент, высвобождающий норэпинефрин.[12] Он также действует как агент, высвобождающий дофамин примерно в 10 раз ниже потенция.[12] Стереоизомеры препарата имеют только слабые или незначительные близость для α- и β-адренорецепторы.[12]

Многие симпатические гормоны и нейротрансмиттеры основаны на фенэтиламиновом скелете и обычно действуют в ответах типа «бей или беги», таких как учащение пульса, артериальное давление, расширение зрачков, повышение энергии, высыхание слизистых оболочек, повышенное потоотделение и значительное количество дополнительных эффектов.[нужна цитата ]

Профили активности изомеров

Изомеры PPA, высвобождение моноаминов (EC50, нМ)[12][19]
СоединениеNEDA5-HT
НорэфедринNDNDND
  D-Норэфедрин42.1302>10000
  L-Норэфедрин (фенилпропаноламин)1371371>10000
НорпсевдоэфедринNDNDND
  D-Норпсевдоэфедрин (Катина)15.068.3>10000
  L-Норпсевдоэфедрин30.1294>10000

Фармакокинетика

Норэфедрин - это метаболит из амфетамин, как показано ниже.

Метаболические пути амфетамина у людей[источники 1]
Графика нескольких путей метаболизма амфетамина
Пара-
Гидроксилирование
Пара-
Гидроксилирование
Пара-
Гидроксилирование
неопознанный
Бета-
Гидроксилирование
Бета-
Гидроксилирование
Окислительный
Дезаминирование
Окисление
неопознанный
Глицин
Конъюгация
Изображение выше содержит интерактивные ссылки
У людей норэфедрин встречается как метаболит амфетамин. Β-гидроксилирование амфетамина опосредуется дофамин-β-гидроксилаза.

Лекарственные взаимодействия

Некоторые препараты увеличивают вероятность дежавю происходит у пользователя, что приводит к сильному ощущению того, что событие или опыт, переживаемый в настоящее время, уже были пережиты в прошлом. Некоторые фармацевтические препараты, взятые вместе, также могут быть причиной дежавю. Тайминен и Яэскеляйнен (2001)[31] сообщил о случае, когда в остальном здоровый мужчина начал испытывать интенсивные и повторяющиеся ощущения дежавю после приема наркотиков амантадин и фенилпропаноламин вместе для облегчения симптомов гриппа. Он нашел этот опыт настолько интересным, что прошел полный курс лечения и сообщил о нем психологам, чтобы они описали его в качестве примера. Из-за дофаминергический действие препаратов и предыдущие результаты электродной стимуляции мозга (например, Bancaud, Brunet-Bourgin, Chauvel, & Halgren, 1994),[32] Тайминен и Яэскеляйнен предполагают, что дежавю происходит в результате гипердофаминергическое действие в мезиальный временный области головного мозга.

Общество и культура

Легальное положение

В Швеции PPA по-прежнему доступен в рецептурных противоотечных средствах.[33] а также лекарства, отпускаемые без рецепта. PPA также по-прежнему доступен в Германии. Он используется в некоторых «все в одном» лекарствах, таких как Wick DayMed Capsules.

в объединенное Королевство, PPA был доступен во многих комплексных лекарствах от кашля и простуды, которые обычно также включают парацетамол или другой обезболивающее и кофеин а также может быть приобретена самостоятельно; однако он больше не одобрен для использования человеком. Для приобретения PPA для академического использования требуется европейская лицензия категории 1.

В Соединенных Штатах Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) выпустило рекомендацию по общественному здравоохранению[34] против использования препарата в ноябре 2000 года. В этом сообщении FDA потребовало, чтобы все фармацевтические компании прекратили продажу продуктов, содержащих PPA. По оценкам агентства, PPA вызывает от 200 до 500 инсультов в год среди пользователей в возрасте от 18 до 49 лет. В 2005 году FDA исключило PPA из внебиржевой продажи.[35] Из-за его потенциального использования в амфетамин производство, оно контролируется Закон о борьбе с эпидемией метамфетамина 2005 года. Тем не менее, он по-прежнему доступен для использования в ветеринарии у собак в качестве лечения недержание мочи.

На международном уровне пункт повестки дня 2000 г. Комиссия по наркотическим средствам сессия призвала к включению стереоизомера норэфедрина в Таблицу I Конвенция Организации Объединенных Наций о борьбе с незаконным оборотом наркотических средств и психотропных веществ.[36]

Лекарства, содержащие PPA, были запрещены в Индии 27 января 2011 года.[37] 13 сентября 2011 года Высокий суд Мадраса отменил запрет на производство и продажу педиатрических препаратов PPA и нимесулид.[38]

Заметки

  1. ^ 4-гидроксиамфетамин было показано, что метаболизируется в 4-гидроксиноэфедрин дофамин-бета-гидроксилазой (DBH) in vitro и предполагается, что он метаболизируется аналогичным образом in vivo.[21][26] Данные исследований, в которых измерялось влияние сывороточных концентраций ДБГ на 4-гидроксиамфетамин метаболизм у людей предполагает, что другой фермент может опосредовать превращение 4-гидроксиамфетамин к 4-гидроксиноэфедрин;[26][28] однако другие данные исследований на животных предполагают, что эта реакция катализируется DBH в синаптические везикулы внутри норадренергических нейронов головного мозга.[29][30]

Справочные заметки

  1. ^ [20][21][22][23][24][25][26][27]

использованная литература

  1. ^ а б Index Nominum 2000: Международный справочник лекарственных средств. Тейлор и Фрэнсис. 2000. С. 828–. ISBN  978-3-88763-075-1.
  2. ^ https://www.drugs.com/international/phenylpropanolamine.html
  3. ^ а б c Дж. Элкс (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарственных средств: химические данные: химические данные, структуры и библиографии. Springer. С. 70–71. ISBN  978-1-4757-2085-3.
  4. ^ а б c d И.К. Мортон; Джудит М. Холл (6 декабря 2012 г.). Краткий словарь фармакологических агентов: свойства и синонимы. Springer Science & Business Media. С. 219–. ISBN  978-94-011-4439-1.
  5. ^ Рамеш К. Гупта (23 апреля 2012 г.). Ветеринарная токсикология: основные и клинические принципы. Академическая пресса. С. 458–. ISBN  978-0-12-385927-3.
  6. ^ Джим Э. Ривьер; Марк Г. Папич (17 марта 2009 г.). Ветеринарная фармакология и терапия. Джон Вили и сыновья. С. 1309–. ISBN  978-0-8138-2061-3.
  7. ^ а б c Томас Л. Лемке; Дэвид А. Уильямс (2008). Принципы медицинской химии Фуа. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 643–. ISBN  978-0-7817-6879-5.
  8. ^ а б c Лесли А. Кинг (2009). Судебная химия злоупотребления психоактивными веществами: руководство по контролю над наркотиками. Королевское химическое общество. С. 53–. ISBN  978-0-85404-178-7.
  9. ^ Балинт Э.Е., Фалкай Г., Балинт Г.А. (2009). «Хаты - спорный завод». Wien. Клин. Wochenschr. 121 (19–20): 604–14. Дои:10.1007 / s00508-009-1259-7. PMID  19921126. S2CID  22816940.
  10. ^ Sulzer, D .; Sonders, M.S .; Poulsen, N.W .; и другие. (Апрель 2005 г.). «Механизмы высвобождения нейромедиаторов амфетаминами: обзор» (PDF). Прог. Нейробиол. 75 (6): 406–33. Дои:10.1016 / j.pneurobio.2005.04.003. PMID  15955613. S2CID  2359509.
  11. ^ а б c d е Западный край DP, Западный край TC (2010). «Глава 12: Адренергические агонисты и антагонисты: КЛАССИФИКАЦИЯ СИМПАТОМИМЕТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ». В Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC (ред.). Фармакологические основы терапии Гудмана и Гилмана (12-е изд.). Нью-Йорк: Макгроу-Хилл. ISBN  9780071624428. ХИМИЯ И ВЗАИМОСВЯЗЬ СТРУКТУРА-АКТИВНОСТЬ СИМПАТОМИМЕТИЧЕСКИХ АМИНОВ
    β-Фенилэтиламин (Таблица 12–1) можно рассматривать как исходное соединение симпатомиметических аминов, состоящее из бензольного кольца и боковой цепи этиламина. Структура позволяет производить замещения в ароматическом кольце, α- и β-атомах углерода и концевой аминогруппе с получением множества соединений с симпатомиметической активностью. ... N-метилирование увеличивает эффективность первичных аминов ...
    Замещение на атоме α-углерода
    Эта замена блокирует окисление МАО, значительно продлевая продолжительность действия некатехоламинов, поскольку их разложение во многом зависит от действия этого фермента. Таким образом, продолжительность действия таких наркотиков, как эфедрин или амфетамин, измеряется часами, а не минутами. Точно так же соединения с α-метильным заместителем сохраняются в нервных окончаниях и с большей вероятностью высвобождают NE из мест хранения. Такие агенты, как метараминол, проявляют большую степень непрямой симпатомиметической активности.
    Замещение на атоме β-углерода
    Замена гидроксильной группы на β-атоме углерода обычно снижает активность в ЦНС, в основном потому, что снижает растворимость липидов. Однако такая замена значительно усиливает активность агонистов как в отношении α-, так и β-адренорецепторов. Хотя эфедрин менее эффективен, чем метамфетамин в качестве центрального стимулятора, он более эффективен при расширении бронхиол и повышении артериального давления и частоты сердечных сокращений.
  12. ^ а б c d е Rothman RB, Vu N, Partilla JS, Roth BL, Hufeisen SJ, Compton-Toth BA, Birkes J, Young R, Glennon RA (2003). «In vitro характеристика связанных с эфедрином стереоизомеров на биогенных переносчиках амина и рецептором выявляет избирательные действия в качестве субстратов переносчиков норадреналина». J. Pharmacol. Exp. Ther. 307 (1): 138–45. Дои:10.1124 / jpet.103.053975. PMID  12954796. S2CID  19015584.
  13. ^ Фишер, Джнос; Ганеллин, К. Робин (2006). Открытие лекарств на основе аналогов. Джон Вили и сыновья. п. 541. ISBN  9783527607495.
  14. ^ Юн и др. (2007). «Фенилпропаноламин, содержащийся в средствах от простуды и риск геморрагического инсульта». Неврология. 9 (68): 146–149. Дои:10.1212 / 01.wnl.0000250351.38999.f2. PMID  17210897. Получено 30 сентября 2020.
  15. ^ «Справочные материалы, предупреждения и отзывы - 2001». Министерство здравоохранения Канады. 7 января 2009 г. Архивировано с оригинал 3 мая 2010 г.
  16. ^ «Предупредить фенилпропаноламин». Управление терапевтических товаров. Получено 31 декабря 2018.
  17. ^ «Наркотики запрещены в Индии». Dte.GHS, Министерство здравоохранения и благополучия семьи, правительство Индии. Центральная организация по контролю за стандартами на лекарства. Архивировано из оригинал 13 октября 2013 г.. Получено 7 января 2014.
  18. ^ «Высокий суд Мадраса отменяет запрет на производство и продажу педиатрических препаратов нимесулида и PPA - India Medical Times».
  19. ^ Ротман РБ, Бауманн М.Х. (2006). «Терапевтический потенциал субстратов-переносчиков моноаминов». Актуальные темы медицинской химии. 6 (17): 1845–59. Дои:10.2174/156802606778249766. PMID  17017961.
  20. ^ «Информация о назначении Adderall XR» (PDF). Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Shire US Inc., декабрь 2013 г., стр. 12–13.. Получено 30 декабря 2013.
  21. ^ а б Гленнон Р.А. (2013). «Стимуляторы фенилизопропиламина: вещества, родственные амфетамину». В Lemke TL, Williams DA, Roche VF, Zito W (ред.). Принципы медицинской химии Фуа (7-е изд.). Филадельфия, США: Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & Wilkins. С. 646–648. ISBN  9781609133450. Простейший незамещенный фенилизопропиламин, 1-фенил-2-аминопропан или амфетамин, служит общим структурным шаблоном для галлюциногенов и психостимуляторов. Амфетамин оказывает центральное стимулирующее, аноректическое и симпатомиметическое действие, и он является прототипом этого класса (39). ... Фаза 1 метаболизма аналогов амфетамина катализируется двумя системами: цитохромом Р450 и флавинмонооксигеназой. ... Амфетамин также может подвергаться ароматическому гидроксилированию до п-гидроксиамфетамин. ... Последующее окисление в бензильном положении DA-β-гидроксилазой дает п-гидроксиноэфедрин. В качестве альтернативы прямое окисление амфетамина β-гидроксилазой DA может дать норэфедрин.
  22. ^ Тейлор КБ (январь 1974 г.). «Дофамин-бета-гидроксилаза. Стереохимический ход реакции» (PDF). Журнал биологической химии. 249 (2): 454–458. PMID  4809526. Получено 6 ноября 2014. Дофамин-β-гидроксилаза катализирует удаление атома водорода pro-R и образование 1-норэфедрина, (2S,1р) -2-амино-1-гидроксил-1-фенилпропан, из d-амфетамина.
  23. ^ Крюгер СК, Уильямс Д.Е. (июнь 2005 г.). «Флавинсодержащие монооксигеназы млекопитающих: структура / функция, генетический полиморфизм и роль в метаболизме лекарств». Фармакология и терапия. 106 (3): 357–387. Дои:10.1016 / j.pharmthera.2005.01.001. ЧВК  1828602. PMID  15922018.
    Таблица 5: N-содержащие препараты и ксенобиотики, оксигенированные предприятием
  24. ^ Кэшман Дж. Р., Сюн Ю. Н., Сюй Л., Яновский А. (март 1999 г.). «N-оксигенация амфетамина и метамфетамина флавин-содержащей монооксигеназой человека (форма 3): роль в биоактивации и детоксикации». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 288 (3): 1251–1260. PMID  10027866.
  25. ^ Сантагати Н.А., Феррара Дж., Марраццо А, Ронсисвалле Дж. (Сентябрь 2002 г.). «Одновременное определение амфетамина и одного из его метаболитов методом ВЭЖХ с электрохимическим детектированием». Журнал фармацевтического и биомедицинского анализа. 30 (2): 247–255. Дои:10.1016 / S0731-7085 (02) 00330-8. PMID  12191709.
  26. ^ а б c Sjoerdsma A, von Studnitz W (апрель 1963 г.). «Активность дофамин-бета-оксидазы у человека с использованием гидроксиамфетамина в качестве субстрата». Британский журнал фармакологии и химиотерапии. 20: 278–284. Дои:10.1111 / j.1476-5381.1963.tb01467.x. ЧВК  1703637. PMID  13977820. Гидроксиамфетамин вводили перорально пяти людям ... Поскольку превращение гидроксиамфетамина в гидроксинорефедрин происходит in vitro под действием дофамин-β-оксидазы, предлагается простой метод измерения активности этого фермента и действия его ингибиторов у человека. . ... Отсутствие эффекта от введения неомицина одному пациенту свидетельствует о том, что в тканях организма происходит гидроксилирование. ... большая часть β-гидроксилирования гидроксиамфетамина происходит в тканях, не относящихся к надпочечникам. К сожалению, в настоящее время нельзя быть полностью уверенным в том, что гидроксилирование гидроксиамфетамина in vivo осуществляется тем же ферментом, который превращает дофамин в норадреналин.
  27. ^ Badenhorst CP, van der Sluis R, Erasmus E, van Dijk AA (сентябрь 2013 г.). «Конъюгация глицина: важность в метаболизме, роль глицин N-ацилтрансферазы и факторы, влияющие на индивидуальные различия». Мнение эксперта по метаболизму лекарств и токсикологии. 9 (9): 1139–1153. Дои:10.1517/17425255.2013.796929. PMID  23650932. Рисунок 1. Конъюгация бензойной кислоты глицином. Путь конъюгации глицина состоит из двух этапов. Сначала бензоат лигируется с CoASH с образованием высокоэнергетического тиоэфира бензоил-CoA. Эта реакция катализируется HXM-A и HXM-B кислотой со средней длиной цепи: лигазами CoA и требует энергии в виде АТФ. ... Бензоил-КоА затем конъюгируется с глицином с помощью ГЛИАТ с образованием гиппуровой кислоты, высвобождая CoASH. В дополнение к факторам, перечисленным в рамках, уровни АТФ, CoASH и глицина могут влиять на общую скорость пути конъюгации глицина.
  28. ^ Хорвиц Д., Александр Р. В., Ловенберг В., Кейзер HR (май 1973 г.). «Человеческая сыворотка дофамин-β-гидроксилазы. Связь с гипертонией и симпатической активностью». Циркуляционные исследования. 32 (5): 594–599. Дои:10.1161 / 01.RES.32.5.594. PMID  4713201. Биологическое значение различных уровней сывороточной активности DβH изучали двумя способами. Во-первых, способность in vivo β-гидроксилировать синтетический субстрат гидроксиамфетамин сравнивали у двух субъектов с низкой активностью DβH в сыворотке и двух субъектов со средней активностью. ... В одном исследовании гидроксиамфетамин (паредрин), синтетический субстрат для DβH, вводили субъектам с низким или средним уровнем активности DβH в сыворотке. Процент препарата, гидроксилированного до гидроксиноэфедрина, был сопоставим у всех субъектов (6,5–9,62) (таблица 3).
  29. ^ Фримен Дж. Дж., Салсер Ф (декабрь 1974 г.). «Образование п-гидроксиноэфедрина в головном мозге после внутрижелудочкового введения п-гидроксиамфетамина». Нейрофармакология. 13 (12): 1187–1190. Дои:10.1016/0028-3908(74)90069-0. PMID  4457764. У видов, где ароматическое гидроксилирование амфетамина является основным путем метаболизма, п-гидроксиамфетамин (POH) и п-гидроксиноэфедрин (PHN) может влиять на фармакологический профиль исходного препарата. ... Расположение пРеакции -гидроксилирования и β-гидроксилирования важны для видов, у которых ароматическое гидроксилирование амфетамина является преобладающим путем метаболизма. После системного введения крысам амфетамина ПОГ было обнаружено в моче и плазме.
    Наблюдаемое отсутствие значительного накопления PHN в головном мозге после внутрижелудочкового введения (+) - амфетамина и образования значительных количеств PHN из (+) - POH в ткани мозга in vivo подтверждает мнение о том, что ароматическое гидроксилирование амфетамина происходит после его системное введение происходит преимущественно на периферии, и этот POH затем транспортируется через гематоэнцефалический барьер, поглощается норадренергическими нейронами в головном мозге, где (+) - POH превращается в везикулах хранения с помощью дофамин-β-гидроксилазы в PHN.
  30. ^ Мацуда Л.А., Хэнсон Г.Р., Гибб Дж.В. (декабрь 1989 г.). «Нейрохимические эффекты метаболитов амфетамина на центральную дофаминергическую и серотонинергическую системы». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 251 (3): 901–908. PMID  2600821. Метаболизм п-OHA к п-HHor хорошо задокументирован, и допамин-β-гидроксилаза, присутствующая в норадренергических нейронах, может легко преобразовывать п-OHA к п-HHor после внутрижелудочкового введения.
  31. ^ Тайминен, Т .; Яэскеляйнен, С. (2001). «Интенсивные и повторяющиеся переживания дежавю, связанные с амантадином и фенилпропаноламином у здорового мужчины». Журнал клинической неврологии. 8 (5): 460–462. Дои:10.1054 / jocn.2000.0810. PMID  11535020. S2CID  6733989.
  32. ^ Bancaud, J .; Brunet-Bourgin, F .; Chauvel, P .; Халгрен, Э. (1994). «Анатомическое происхождение дежавю и ярких« воспоминаний »при височной эпилепсии человека». Мозг: журнал неврологии. 117 (1): 71–90. Дои:10.1093 / мозг / 117.1.71. PMID  8149215.
  33. ^ "Ринексин в Фармацевтической Специалисте и Свериге" [«Ринексин» от шведской фармацевтической компании] (каталог лекарств) (на шведском языке). Получено 7 января 2014.
  34. ^ «Консультации по фенилпопаноламину» (Пресс-релиз). Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 6 ноября 2000 г. Архивировано с оригинал 26 января 2010 г.
  35. ^ «Информационная страница по фенилпропаноламину (PPA) - FDA переводит PPA из OTC» (Пресс-релиз). Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 23 декабря 2005 г. Архивировано с оригинал 12 января 2009 г.
  36. ^ Осуществление международных договоров о контроле над наркотиками: изменения в сфере контроля над веществами. Вена: Комиссия по наркотическим средствам, сорок третья сессия. 6–15 марта 2000 г. Архивировано с оригинал 14 августа 2003 г.
  37. ^ «Запрещенные небезопасные препараты - нимесулид, цизаприд, фенилпропаноламин».
  38. ^ «Высокий суд Мадраса отменяет запрет на производство и продажу PPA». Scribd.com. 13 сентября 2011 г.. Получено 7 января 2014.

внешние ссылки