Сибутрамин - Sibutramine

Сибутрамин
Сибутрамин.svg
Сибутрамин мяч и палка модель.png
Сибутрамин (вверху),
(S) - (-) - сибутрамин (внизу)
Клинические данные
Торговые наименованияМеридиа, другие
Другие именаBTS-54524
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa601110
Беременность
категория
  • AU: C
  • нас: C (риск не исключен)
  • Человеческих данных не существует; неубедительные доказательства тератогенного потенциала в исследованиях на животных
Маршруты
администрация		Устный (капсулы )
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
БиодоступностьПоглощение 77%, значительное метаболизм первого прохождения
Связывание с белками97% (94% для его десметильных метаболитов, M1 & М2)
МетаболизмПеченочный (CYP3A4 -опосредованно)
Устранение период полураспада1 час (сибутрамин), 14 часов (М1) И 16 часов (M2)
ЭкскрецияМоча (77%), кал (8%)
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.130.097 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC17ЧАС26ClN
Молярная масса279.85 г · моль−1
3D модель (JSmol )
  (проверять)

Сибутрамин, ранее продававшаяся под торговой маркой Меридия среди прочего, это подавитель аппетита производство которого было прекращено во многих странах. До 2010 года он широко продавался и предписывался как добавка в лечении ожирение вместе с рацион питания и упражнение. Это было связано с увеличением сердечно-сосудистые события и удары и был снято с рынка в нескольких странах и регионах, включая Австралия,[1] Канада,[2]Китай,[3] то Евросоюз,[4] Гонконг,[5] Индия,[6] Мексика, Новая Зеландия,[7] то Филиппины,[8] Таиланд,[9] то объединенное Королевство,[10] и Соединенные Штаты.[11] Однако в некоторых странах препарат остается доступным.[12]

Сибутрамин был первоначально разработан в 1988 г. Сапоги в Ноттингем, ВЕЛИКОБРИТАНИЯ.,[13] и продавалась Knoll Pharmaceuticals после того, как BASF / Knoll AG приобрела подразделение Boots Research в 1995 году, и совсем недавно была произведена и продана компанией Abbott Laboratories до его ухода с большинства рынков. Он продается под различными торговыми марками, включая Reductil, Meridia, Siredia и Sibutrex. Классифицируется как График IV контролируемое вещество в Соединенные Штаты.

Медицинское использование

Сибутрамин был использован для подавления аппетита с целью достижения потеря веса при лечении пациентов с ожирением.

Противопоказания

Сибутрамин противопоказан пациентам с:

Побочные эффекты

Большее количество сердечно-сосудистые события наблюдалась у людей, принимавших сибутрамин по сравнению с контролем (11,4% против 10,0%).[15] В 2010 году FDA отметило опасения, что сибутрамин увеличивает риск сердечные приступы и удары у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.[15]

Часто встречающиеся побочные эффекты являются: сухость во рту, парадоксально повышенный аппетит, тошнота, странный привкус во рту, расстройство желудка, запор, проблемы со сном, головокружение, сонливость, менструальные спазмы / боль, головная боль, приливы крови или боль в суставах / мышцах.

Сибутрамин может существенно повысить артериальное давление и частота сердечных сокращений у некоторых пациентов.[16] Следовательно, необходимо проводить регулярный мониторинг.

Следующие побочные эффекты нечасты, но серьезны и требуют немедленной медицинской помощи: сердечные аритмии, парестезия, психические изменения / изменения настроения (например, возбуждение, беспокойство, замешательство, депрессия, редкие мысли о самоубийство ).

Симптомы, требующие срочной медицинской помощи: припадки, проблемы с мочеиспусканием, аномальные синяки или кровотечения, Мелена, гематемезис, желтуха, высокая температура и суровость, грудная боль, гемиплегия, ненормальное зрение, одышка и отек.

В настоящее время ни одного случая легочная гипертония было отмечено. (Фенфлурамин из комбинации 1990-х годов «Фен-Фен», принудительное избыточное высвобождение нейротрансмиттеров - другое действие. Фентермин не участвовал в редких, но клинически значимых проблемах сердца фенфлурамина.)

Взаимодействия

Сибутрамин имеет ряд клинически значимых взаимодействий. Одновременный прием сибутрамина и ингибиторы моноаминоксидазы (MAOI, такие как селегилин ) не указывается, так как это может увеличить риск серотониновый синдром, несколько редкий, но серьезный побочная реакция на лекарство.[17] Сибутрамин не следует принимать в течение двух недель после прекращения или начала приема ИМАО. Прием сибутрамина и некоторых лекарств, используемых для лечения мигрень -Такие как эрголины и триптаны -а также опиоиды, может также увеличить риск серотонинового синдрома, как и одновременное использование более одного ингибитора обратного захвата серотонина.[17]

Одновременный прием сибутрамина и препаратов, угнетающих CYP3A4, Такие как кетоконазол и эритромицин, может повысить уровень сибутрамина в плазме.[18]Сибутрамин не влияет на эффективность гормональная контрацепция.[17]

Фармакология

Фармакодинамика

Сибутрамин (и метаболиты)[19][20]
СложныйSERTСЕТЬDAT
Сибутрамин298–2,800350–5,451943–1,200
Десметилсибутрамин152049
  (р) -Десметилсибутрамин44412
  (S) -Десметилсибутрамин9,200870180
Дидесметилсибутрамин201545
  (р) -Дидесметилсибутрамин140138.9
  (S) -Дидесметилсибутрамин4,3006212
Значения Kя (нМ).

Сибутрамин - это ингибитор обратного захвата моноаминов (МРТ), что у людей снижает обратный захват из норэпинефрин (на ~ 73%), серотонин (на ~ 54%), и дофамин (на ~ 16%),[21] тем самым повышая уровень этих веществ в синаптические щели и помогая улучшить сытость; считается, что серотонинергическое действие, в частности, влияет на аппетит. Старшая аноректический такие агенты, как амфетамин и фенфлурамин заставляют высвобождать эти нейротрансмиттеры, а не влияют на их обратный захват.[22]

Несмотря на то, что механизм действия аналогичен трициклические антидепрессанты, сибутрамин не продемонстрировал антидепрессант свойства в исследованиях на животных. Он был одобрен США. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) в ноябре 1997 г.[23] для лечения ожирения.

Сообщается, что сибутрамин является пролекарство до двух активные метаболиты, десметилсибутрамин (M1; BTS-54354) и дидесметилсибутрамин (M2; BTS-54505), с гораздо большей эффективностью, чем МРТ.[24][25]

В отличие от других серотонинергических средств подавления аппетита, таких как фенфлурамин, сибутрамин и его метаболиты имеют лишь низкие и, вероятно, несущественные близость для 5-HT2B рецептор.[21]

Фармакокинетика

Сибутрамин хорошо всасывается из желудочно-кишечный тракт (77%), но подвергается значительному метаболизм первого прохождения, снижая его биодоступность. Сам препарат достигает своего пика плазма уровень через 1 час, а также период полураспада 1 час. Сибутрамин метаболизируется цитохром P450 изофермент CYP3A4 на две фармакологически активные первичные и вторичные амины (так называемые активные метаболиты 1 и 2) с периодом полураспада 14 и 16 часов соответственно. Пиковые концентрации активных метаболитов 1 и 2 в плазме достигаются через три-четыре часа. Следующий метаболический путь в основном приводит к образованию двух неактивных конъюгированных и гидроксилированных метаболитов (называемых метаболитами 5 и 6). Метаболиты 5 и 6 в основном выводятся с мочой.

Химия

Сибутрамин обычно используется в форме гидрохлорид моногидрат соль.

Обнаружение в биологических жидкостях

Сибутрамин и два его активных N-деметилированные метаболиты могут быть измерены в биожидкости к жидкостная хроматография -масс-спектрометрии. Уровни в плазме этих трех видов обычно находятся в пределах 1–10 μг / л у лиц, проходящих терапию препаратом. Исходное соединение и норсибутрамин часто не обнаруживаются в моче, но динорсибутрамин обычно присутствует в концентрациях> 200. μг / л.[26][27][28]

Общество и культура

Нормативное одобрение

Продолжаются исследования сообщений о внезапной смерти, сердечная недостаточность, почечная недостаточность и желудочно-кишечные проблемы. Несмотря на петицию 2002 г. Ральф Нейдер -основанный НПО Общественный гражданин,[29] FDA не предпринимало попыток отозвать препарат, но участвовало в слушаниях в Сенате в 2005 году.[30] По аналогии, Дэвид Грэм, FDA "информатор", свидетельствовал перед Комитет Сената по финансам услышать, что сибутрамин может быть более опасным, чем условия, при которых он используется.[31]

В период с января 2003 г. по ноябрь 2005 г. в крупном рандомизированном контролируемом исследовании «Сибутрамин: сердечно-сосудистые исходы» (SCOUT) с участием 10742 пациентов изучали, снижает ли сибутрамин, вводимый в рамках программы контроля веса, риск сердечно-сосудистых осложнений у людей с высоким риском сердечных заболеваний и пришли к выводу, что использование силбутрамина имело ОР 1,16 для первичного исхода (совокупность нефатального ИМ, нефатального сердечно-сосудистого заболевания, остановки сердца и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний).[32]

В несогласной статье «Сибутрамин: ушел, но не забыт», Дэвид Хаслам (председатель Национальный форум по ожирению ) говорит, что исследование SCOUT ошибочно, поскольку оно охватывало только пациентов с высоким риском и не рассматривало пациентов с ожирением, у которых нет сердечно-сосудистых осложнений или аналогичных противопоказаний. [33]

21 января 2010 г. Европейское агентство по лекарствам рекомендовано приостановить действие регистрационных удостоверений на сибутрамин на основании результатов исследования SCOUT.[34]

В августе 2010 года FDA добавило новое противопоказание для пациентов старше 65 лет в связи с тем, что клинические исследования сибутрамина не включали достаточное количество таких пациентов.[14]

Abbott Laboratories 8 октября 2010 г. объявила об отзыве сибутрамина с рынка США под давлением FDA, сославшись на опасения по поводу минимальной эффективности в сочетании с повышенным риском неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.[35]

Поддельные продукты для похудения

22 декабря 2008 г. в США Управление по контролю за продуктами и лекарствами выпустил предупреждение для потребителей, назвав 27 различных продуктов, продаваемых как «пищевые добавки »Для похудания, которые незаконно содержат нераскрытое количество сибутрамина.[36][37] В марте 2009 года Дитер Мюллер и другие. опубликовал исследование случаев отравления сибутрамином у аналогичных китайцев "травяные добавки "продается в Европе и содержит вдвое большую дозу, чем разрешенный законом препарат.[38]

Еще 34 продукта были отозваны FDA 22 апреля 2009 года, что еще раз подчеркнуло риски, связанные с нерегулируемыми «травяными добавками» для ничего не подозревающих лиц. Эта проблема особенно актуальна для людей с основными заболеваниями, несовместимыми с необъявленными фармацевтическими примесями.[39] В январе 2010 года аналогичное предупреждение было выпущено для поддельных версий без рецепта Препарат для похудения Алли продается через Интернет. Вместо действующего вещества орлистат поддельные препараты содержат сибутрамин в концентрациях, по крайней мере, в два раза превышающих рекомендованные для похудения.[40]

В марте 2010 г. Министерство здравоохранения Канады сообщил общественности, что на рынке был обнаружен нелегальный продукт Herbal Diet Natural, содержащий сибутрамин, отпускаемый по рецепту в Канаде, без указания сибутрамина в качестве ингредиента.[41] В октябре 2010 года FDA уведомило потребителей, что «Капсулы для похудения с горьким апельсином для похудения содержат активный фармацевтический ингредиент сибутрамин, лекарство, отпускаемое только по рецепту, которое является стимулятором. Сибутрамин не указан на этикетке продукта».[42]

В октябре 2010 г. MHRA в Великобритании выпустили предупреждение в отношении «чая Payouji» и «Pai You Guo Slim Capsules», которые, как было обнаружено, содержат необъявленные количества сибутрамина.[43]

30 декабря 2010 г. FDA выпустило предупреждение о диетических продуктах "Fruta Planta", в которых было обнаружено необъявленное количество сибутрамина. В отзыве говорилось, что «на рынке США НЕТ БЕЗОПАСНОЙ формулы и что все версии Fruta Planta содержат сибутрамин. Все версии формулы НЕ БЕЗОПАСНЫ и не должны приобретаться из каких-либо источников».[44]

Было обнаружено, что некоторые нелегальные продукты для похудения, импортируемые в Ирландию, содержат сибутрамин.[45][46] Аналогичные опасения высказывались в Австралии, где было обнаружено, что нелегально импортированные добавки содержат сибутрамин, что привело к публичным предупреждениям со стороны Австралии. Управление терапевтических товаров.[47]

В октябре 2011 года FDA предупредило, что 20 брендов пищевых добавок заражены сибутрамином.[48] В исследовании 2018 года FDA обнаружило синтетические добавки, включая сибутрамин, в более чем 700 диетических добавках, которые продаются как «натуральные», «традиционные» или «растительные лекарственные средства».[49]

Рекомендации

  1. ^ «Сибутрамин (Редуктил) - отмена в Австралии». Управление терапевтических товаров, Министерство здравоохранения, Правительство Австралии. 2010 г.. Получено 2014-10-06.
  2. ^ Министерство здравоохранения Канады одобрило важную информацию о безопасности препарата MERIDIA (моногидрат сибутрамина гидрохлорида): Тема: Добровольный вывод капсул Меридиа (сибутрамин) с канадского рынка.
  3. ^ «Уведомление о прекращении производства, продажи и использования препаратов сибутрамина и их активного фармацевтического ингредиента». sda.gov в Китайской Народной Республике. 30 октября 2010 г.. Получено 2011-05-21.
  4. ^ (на немецком) Sibutramin-Vertrieb in der Europäischen Union ausgesetzt [1]. Abbott Laboratories в Германии. Пресс-релиз 21 января 2010 г. Проверено 27 января 2010 г.
  5. ^ «Снятие с регистрации фармацевтических продуктов, содержащих сибутрамин» (Пресс-релиз). info.gov в Гонконге. 2 ноября 2010 г.. Получено 2010-11-08.
  6. ^ «Запрещенные лекарства» (Пресс-релиз). Министерство здравоохранения и благополучия семьи. 10 февраля 2011 г.. Получено 2011-03-15.
  7. ^ «Отмена сибутрамина (Редуктил) в Новой Зеландии» (Пресс-релиз). MedSafe в Новой Зеландии. 11 октября 2010 г.. Получено 2012-11-06.
  8. ^ «FDA предупреждает интернет-продавцов о запрещенных таблетках для похудения». 12 января 2014 г.. Получено 20 февраля, 2014.
  9. ^ «Тайское управление по контролю за продуктами и лекарствами сообщает о добровольном изъятии сибутрамина с тайского рынка» (PDF) (Пресс-релиз). Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов Таиланда. 20 октября 2010 г.. Получено 2010-12-22.
  10. ^ «Сибутрамин, ведущий препарат от ожирения, приостанавливается». Новости BBC. 2010-01-22. Получено 2010-01-22.
  11. ^ Rockoff JD, Dooren JC (8 октября 2010 г.). "Abbott убирает с полок в США диетические препараты Meridia". Журнал "Уолл Стрит. Получено 8 октября 2010.
  12. ^ «Сибутрамин - Drugs.com». наркотики.com.
  13. ^ Бакетт В. Р., Томас П. К., Ласкомб Г. П. (1988). «Фармакология сибутрамина гидрохлорида (BTS 54 524), нового антидепрессанта, который вызывает быстрое подавление норадренергической регуляции». Прогресс в нейропсихофармакологии и биологической психиатрии. 12 (5): 575–84. Дои:10.1016/0278-5846(88)90003-6. PMID  2851857. S2CID  24787523.
  14. ^ а б c «Обновление безопасности лекарственных средств FDA за август 2010 г.». fda.gov.
  15. ^ а б «Раннее сообщение о текущем обзоре безопасности Meridia (сибутрамина гидрохлорид)». Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 1 февраля 2010. Архивировано с оригинал 6 января 2012 г.
  16. ^ Siebenhofer A, Jeitler K, Horvath K, Berghold A, Posch N, Meschik J, Semlitsch T (2016). «Долгосрочные эффекты снижающих вес препаратов у пациентов с гипертонической болезнью». Кокрановская база данных систематических обзоров. 2016: CD007654. Дои:10.1002 / 14651858.CD007654.pub4. PMID  26934640.
  17. ^ а б c «Побочные эффекты меридии и лекарственные взаимодействия». RxList.com. 2007 г.. Получено 2007-04-29.
  18. ^ (на португальском) Cloridrato de sibutramina monoidratado. Була. [Моногидрат гидрохлорида сибутрамина - информация на этикетке]. Попурри (2007).
  19. ^ Нисоли Э., Карруба, Миссури (октябрь 2000 г.). «Оценка безопасности и эффективности сибутрамина, препарата от ожирения с новым механизмом действия». Обзоры ожирения. 1 (2): 127–39. Дои:10.1046 / j.1467-789x.2000.00020.x. PMID  12119986.
  20. ^ Ротман РБ, Бауманн М.Х. (май 2009 г.). «Серотонинергические препараты и пороки сердца». Экспертное заключение о безопасности лекарственных средств. 8 (3): 317–29. Дои:10.1517/14740330902931524. ЧВК  2695569. PMID  19505264.
  21. ^ а б «Капсулы Meridia (моногидрат гидрохлорида сибутрамина) CIV. Полная информация по назначению» (PDF). Abbott Laboratories, Северный Чикаго, Иллинойс 60064, США. Получено 6 февраля 2016.
  22. ^ Heal DJ, Aspley S, Prow MR, Jackson HC, Martin KF, Cheetham SC (август 1998 г.). «Сибутрамин: новый препарат против ожирения. Обзор фармакологических данных, позволяющих отличить его от d-амфетамина и d-фенфлурамина». Международный журнал ожирения и связанных с ним нарушений обмена веществ. 22 Дополнение 1: S18–28, обсуждение S29. PMID  9758240.
  23. ^ «FDA ОДОБРЕНО СИБУТРАМИН ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОЖИРЕНИЯ» (Пресс-релиз). НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами. 24 ноября 1997 г.. Получено 2007-04-29.
  24. ^ Ким К.А., Сон В.К., Пак Дж.Й. (ноябрь 2009 г.). «Связь генетических полиморфизмов CYP2B6, CYP3A5 и CYP2C19 с фармакокинетикой сибутрамина у здоровых корейских субъектов». Клиническая фармакология и терапия. 86 (5): 511–8. Дои:10.1038 / clpt.2009.145. PMID  19693007. S2CID  24789264.
  25. ^ Хофбауэр К. (2004). Фармакотерапия ожирения: варианты и альтернативы. Бока-Ратон, Флорида: CRC Press. ISBN  978-0-415-30321-7.
  26. ^ Джейн Д.С., Суббайя Дж., Саньял М. и др. Тандемная масс-спектрометрия с жидкостной хроматографией и ионизацией с электрораспылением: валидированный метод одновременного количественного определения сибутрамина и его первичных и вторичных аминовых метаболитов в плазме крови человека и его применение для исследования биоэквивалентности. Rapid Comm. Масс. 20: 3509-3521, 2006.
  27. ^ Тевис М., Зигмунд Г., Шиффер А.К., Шенцер В. Определение N-десметил- и N-бисдесметильных метаболитов сибутрамина в анализе допинг-контроля с использованием жидкостной хроматографии-тандемной масс-спектрометрии. Евро. J. Mass Spec. 12: 129-136, 2006.
  28. ^ Р. Базельт, Утилизация токсичных лекарств и химикатов у человека, 8-е издание, Биомедицинские публикации, Фостер-Сити, Калифорния, 2008 г., стр. 1426–1427.
  29. ^ Вулф С.М., Сасич Л.Д., Барбехенн Э. (19 марта 2002 г.). «Петиция в FDA о запрете диетического препарата сибутрамин (MERIDIA) (Публикация HRG № 1613)». Общественный гражданин. Получено 2007-04-29.
  30. ^ Джапсен Б. (13 марта 2005 г.). «FDA взвешивает решение по Meridia; рекомендации по охране здоровья вероятны для препарата Abbott от ожирения». Чикаго Трибьюн. Чикаго, Иллинойс. п. 1.
  31. ^ Слушание 17 ноября 2004 г. Связанная новость CBS 19 ноября 2004 г.
  32. ^ Джеймс В.П., Caterson ID, Коутиньо В., Файнер Н., Ван Гаал Л.Ф., Маггиони А.П., Торп-Педерсен С., Шарма А.М., Шеперд GM, Роде Р.А., Ренц С.Л. (сентябрь 2010 г.). «Влияние сибутрамина на сердечно-сосудистые заболевания у лиц с избыточным весом и ожирением» (PDF). Медицинский журнал Новой Англии. 363 (10): 905–17. Дои:10.1056 / NEJMoa1003114. PMID  20818901.
  33. ^ Хаслам Д. (апрель 2010 г.). «Сибутрамин: ушел, но не забыт» (PDF). Pract Diab Int. 27 (3): 96–97. Дои:10.1002 / pdi.1453. Архивировано из оригинал (PDF) 26 июля 2015 г.
  34. ^ «Европейское агентство по лекарственным средствам рекомендует приостановить действие регистрационных удостоверений на сибутрамин» (PDF). Европейское агентство по лекарственным средствам. 21 января 2010 г. Архивировано с оригинал (PDF) на 2010-04-01.
  35. ^ Поллак А (8 октября 2010 г.). «Abbott Labs снимает Meridia с рынка». Нью-Йорк Таймс.
  36. ^ «FDA предупреждает потребителей о испорченных таблетках для похудения» (Пресс-релиз). Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 22 декабря 2008 г.
  37. ^ «Потребительские вопросы и ответы об инициативе FDA против зараженных продуктов для похудения». Центр оценки и исследований лекарственных средств Управления по контролю за продуктами и лекарствами США. 22 декабря 2008 г.
  38. ^ Мюллер Д., Вайнманн В., Херманс-Клаузен М. (март 2009 г.). "Китайские капсулы для похудения, содержащие сибутрамин, продаваемые через Интернет: серия случаев". Deutsches Ärzteblatt International. 106 (13): 218–22. Дои:10.3238 / arztebl.2009.0218. ЧВК  2680571. PMID  19471631.
  39. ^ Отзыв о 34 продуктах для похудения, WebMD, 22 апреля 2009 г.
  40. ^ «Поддельные таблетки для похудения Alli могут представлять опасность для здоровья». CNN.com. 23 января 2010 г.. Получено 2010-01-24.
  41. ^ «Травяной диетический продукт представляет опасность для сердца». CBC News. 26 марта 2010 г.
  42. ^ «Предупреждение FDA: Капсулы для похудения с горьким апельсином для похудения: незадекларированный лекарственный ингредиент». наркотики.com.
  43. ^ "Пресс-релиз: Предупреждение по поводу нелицензированного травяного чая Payouji и тонких капсул Pai You Guo". Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения Соединенного Королевства. 20 октября 2010 г. Архивировано с оригинал 9 февраля 2012 г.
  44. ^ «PRock Marketing, LLC объявляет о добровольном общенациональном отзыве всех формул для похудения и вариаций формул для снижения веса Fruta Planta / диетической добавки для снижения веса». Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Архивировано из оригинал 23 марта 2012 г.
  45. ^ Папа К. «Увеличиваются изъятия нелегальных лекарств». The Irish Times.
  46. ^ «Предупреждение FDA: капсула для похудения Slim Xtreme Herbal: необъявленный лекарственный ингредиент». наркотики.com.
  47. ^ «Капсулы для похудения Majestic: рекомендации по безопасности». Управление терапевтических товаров. Правительство Австралии. 9 ноября 2012 г.
  48. ^ Кэрролл Л. (19 октября 2011 г.). "'Натуральные таблетки для похудения, испорченные запрещенными лекарствами, отпускаемыми по рецепту ". MSNBC. Архивировано из оригинал 11 января 2012 г.
  49. ^ «Неудивительно, что это так хорошо работает: в этой травяной добавке может быть виагра». NPR.org. Получено 2018-10-14.

внешняя ссылка