Бразофенсин - Brasofensine
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Код УВД |
|
| Легальное положение | |
| Легальное положение |
|
| Идентификаторы | |
| |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| ЧЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox (EPA) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C16ЧАС20Cl2N2О |
| Молярная масса | 327.25 г · моль−1 |
| 3D модель (JSmol ) | |
| |
| |
  (что это?) (проверять) | |
Бразофенсин (НС-2214, г. BMS -204756) это фенилтропан которые разрабатывались для лечения Болезнь Паркинсона и Болезнь Альцгеймера. Испытания фазы II были проведены в 1996 году, и было показано, что брасофенсин эффективен и хорошо переносится в дозе 4 мг,[1] однако разработка была остановлена после in vivo Сообщалось о цис-анти-изомеризации группы 2α-метилоксима.[2] На животных моделях болезни Паркинсона бразофенсин был эффективен в стимуляции LMA и обращении акинезия.[3]
Изомеризация брасофенсина происходит не между альфа- и бета-положениями во 2-м положении тропанового кольца, а скорее при E / Z-изомеризации я добываю (т.е. «метил-альдоксим»).[4] Считалось, что этот процесс происходит in vivo, хотя нельзя исключать возможность того, что некоторая изомеризация также происходит до приема внутрь.
(Z) -изомер получил название BMS-205912.
При БП симптомы не начинают проявляться до тех пор, пока не произойдет 80% -ное сокращение дофаминергических нейронов, особенно в черная субстанция область мозга.
Метаболизм и распространение
NS-2214 не особенно стабилен и легко метаболизируется. 50 мг - это дозировка, которую опробовали на людях, хотя начальная доза составляла 2 мг.[4] Поскольку метаболизм у крыс намного выше, чем у людей, количество метаболитов, обнаруженных в их моче (и кал ) также было намного больше, чем у людей, которые выделяют больше продукта в неизменном виде. Для людей большинство (~ 90%) 14C был обнаружен в моча, тогда как у крыс до 80% 14C. был в их кале.[нужна цитата ]
Хорошо известно, что База Шиффа более стабилен, чем обычный имин. Образование имина - обратимый процесс, и в исследовании Zhu et al.[4] ни один из альдегидов не был извлечен / обнаружен ГХ-МС. Вместо этого продуктами распада были N-деметиловые метаболиты.
Химия
Сложный эфир сначала восстанавливали до спирта, затем окисляли до альдегида с последующей конденсацией с метоксиамином. Сообщалось о методах прямого восстановления сложных эфиров до альдегидов, однако на практике возникли некоторые трудности с осуществлением этого превращения.[5]
В частности, хрупкость альдегида означала, что он разрушается до спирта и не может быть выделен, даже несмотря на попытки использовать широкий ассортимент восстанавливающих агентов и условий реакции.
Следуя этому, Окисление Сверна был использован для получения соответствующего альдегида.
BF - это TRI.
| 2 позиции | N | NT IC50 (нМ) | DT IC50 (нМ) | СТ IC50 (нМ) | ЭД in vivo50 (мг / кг) | In vitro IC50 (мкМ) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Syn Me-O-N = CH | Мне | 1.5 | 3.4 | n.t | 0.37 | 0.0018 |
| Me-O-N = CH | Я, сульфат | 1.3 | 3 | 13 | 0.90 | 0.0030 |
| Me-O-N = CH | H, HCl | 1.3 | 2 | 1.7 | 1.4 | 0.006 |
| Me-O-CH2 | Мне | 2 | 10 | 10 | nd | 0.015 |
| Et-O-CH2 | Мне | 3.2 | 8 | 11 | nd | 0.035 |
| Ph-S-CH2 | Мне | 2.8 | 4.3 | 9.2 | nd | nd |
Следующая рейтинговая шкала используется для стереотипии высокой интенсивности при условии, что поведенческие синдромы соответствуют описанным выше:
+ = только стереотипное обнюхивание ++ = стереотипное обнюхивание и эпизодическое облизывание +++ = непрерывное облизывание и / или кусание, грызение
Соединение (1R, 2R, 3S) -3- (п, м-дихлорфенил) тропан-O-метилальдоксим Доза (п.о.) Активность 15 мг / кг +++ является самой низкой дозой, дающей указанную активность.
Рекомендации
- ^ Frackiewicz EJ, Jhee SS, Shiovitz TM, Webster J, Topham C, Dockens RC, et al. (Февраль 2002 г.). «Лечение болезни Паркинсона бразофенсином в сочетании с леводопой / карбидопой». Летопись фармакотерапии. 36 (2): 225–30. Дои:10.1345 / aph.1A152. PMID 11847938. S2CID 21429193.
- ^ Runyon SP, Кэрролл FI (2006). «Лиганды переносчика дофамина: последние разработки и терапевтический потенциал». Актуальные темы медицинской химии. 6 (17): 1825–43. Дои:10.2174/156802606778249775. PMID 17017960.
- ^ Пирс Р.К., Смит Л.А., Джексон М.Дж., Банерджи Т., Шил-Крюгер Дж., Дженнер П. (сентябрь 2002 г.). «Блокатор обратного захвата моноаминов брасофенсин обращает вспять акинезию без дискинезии у обыкновенных мартышек, леченных МРТР и леводопа». Двигательные расстройства. 17 (5): 877–86. Дои:10.1002 / mds.10238. PMID 12360536.
- ^ а б c Чжу М., Виган Д.Б., Чанг С.Ю., Доккенс Р.С. (январь 2008 г.). «Распределение и метаболизм [14C] brasofensine у крыс, обезьян и людей». Метаболизм и утилизация лекарств. 36 (1): 24–35. Дои:10.1124 / dmd.107.016139. PMID 17908924. S2CID 2387909.
- ^ Козиковски А.П., Эддин Сайя М.К., Джонсон К.М., Бергманн Дж.С. (август 1995 г.). «Химия и биология 2-бета-алкил-3-бета-фенильных аналогов кокаина: субнаномолярные аффинные лиганды, которые предлагают новую модель фармакофоров в положении C-2». Журнал медицинской химии. 38 (16): 3086–93. Дои:10.1021 / jm00016a012. PMID 7636872.