Метедрон - Methedrone

Не путать с метедрин, мефедрон, метадон, или же метилон.
Метедрон
4-Methoxymethcathinone.svg
Клинические данные
Код УВД
  • никто
Легальное положение
Легальное положение
  • DE: Anlage II (Только авторизованная торговля, без предписаний)
  • Великобритания: Класс B
  • I-P (Польша)[1]
Фармакокинетический данные
Устранение период полураспада26,2 ± 0,7 (ч)
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ECHA InfoCard100.209.920 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC11ЧАС15NО2
Молярная масса193.246 г · моль−1
3D модель (JSmol )
ХиральностьРацемическая смесь
  (проверять)

Метедрон (параграф-метоксиметкатинон, 4-метоксиметкатинон, bk-PMMA, PMMC, метоксифедрин, 4-MeOMC) это рекреационный наркотик из катинон химический класс.[2] Химически метедрон тесно связан с параграф-метоксиметамфетамин (ПММА), метилон и мефедрон. Метедрон привлек внимание СМИ в 2009 году после смерти двух молодых шведов. В обоих случаях токсикологический анализ показал, что метедрон был единственным лекарством, присутствующим у обоих мужчин во время их передозировки и последующих смертей.[3][4]

Открытие

Впервые о синтезе метедрона сообщили в 1933 году.[5]

Структура и реакционная способность

Структура

Метедрон - синтетический катинон. Он связан с исходным соединением катиноном. Метедрон принадлежит к фенэтиламин семейство из-за наличия циклической группы атомов C6ЧАС5 в котором шесть атомов углерода связываются с образованием гексагонального кольца с пятью атомами водорода, каждый из которых связан с углеродом, а оставшийся углерод связан с атомом или группой атомов, отличных от водорода.[6][7][8]

Реактивность

Не найдено статей о реакционной способности метедрона.

Синтез

Рисунок 1: Синтез метедрона

Синтез метедрона описан на рисунке 1. и может быть записан в виде следующих шагов.

  1. Бромирование 1- (4-метоксифенил) пропан-1-она до 2-бром-1- (4-метоксифенил) пропан-1-она.
  2. Реакция с метиламином, в которой 2-бром-1- (4-метоксифенил) пропан-1-он превращается в 1- (4-метоксифенил) -2- (метиламино) пропан-1-ол.
  3. Заключительный этап - реакция с перманганатом калия.

Синтез мефедрон, структурно подобное соединение только с одной простой эфирной группой меньше, чем у метедрона, хорошо задокументировано.[9]

Доступность

Метедрон можно легально купить в Европе (за исключением Швеции) и в большинстве штатов США в Интернете, но также его можно найти в крупных магазинах и других розничных магазинах.[10] Наряду с другими новыми или нерегулируемыми синтетическими наркотиками и исследовательскими химическими веществами он обычно обозначается как "соль для ванны ".[11]

Администрация

Метедрон - это исследовательское химическое вещество, и его эйфорическими и стимулирующими свойствами можно злоупотреблять. Подобно МДМА, его можно вводить инсуффляцией, приемом внутрь, курением, ректальным и внутривенным путями; однако они сильно различаются как по продолжительности, так и по токсичности, и при их использовании следует соблюдать большую осторожность из-за отсутствия доступной медицинской литературы, распространенной среди дизайнерских наркотиков.[11]

Механизм действия

Было обнаружено, что метедрон является мощным переносчиком серотонина (SERT ) и переносчик норэпинефрина (СЕТЬ ) ингибитор, но слабый переносчик дофамина (DAT ) ингибитор. Клинически соотношение DAT / SERT метедрона меньше единицы. У других аналоговых соединений соотношение DAT / SERT обычно меньше половины, что означает отличие от других соединений. МДМА -подобные соединения метедрон не предпочитает ингибирование NET и DAT по сравнению с SERT. В результате отсутствие торможения, несмотря на его склонность к высвобождению DAT, может привести к опасному для жизни адренергический шторм. Высокая селективность метедрона в отношении SERT ставит его в ряд с самой высокой селективностью по сравнению со структурно схожими соединениями.[12]

Метедрон вызывает опосредованное транспортировкой высвобождение NE, DA и 5-HT из клеток, предварительно загруженных моноаминами, что делает его высвобождающим серотонин-норэпинефрин-дофамин агентом (SNDRA), также известным как тройной высвобождающий агент (TRA), что является общей характеристикой среди наркотики злоупотребления.[12]

Было обнаружено, что метедрон похож на МДМА с точки зрения транспортер моноаминов взаимодействий, но исследование препарата in vivo привело к более сильной гипертермической реакции, чем та, о которой обычно сообщают в исследованиях МДМА. Влияние метедрона на переносчик серотонина, SERT, может мешать и вызывать осложнения у лиц, принимающих вместе с лекарствами, изменяющими серотонин, такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС).[12]

Метаболизм

Чтобы понять, как метедрон (4-MeOMC) действует в биологической системе, необходимо изучить стабильность в водном растворе. Поскольку при тестировании непосредственно в крови или моче неизвестно, будет ли соединение разлагаться ферментами, доступными в биологических растворах, или вызывать химические механизмы, такие как pH или растворенный кислород. Продолжительность полужизни соединения была исследована и процент, оставшийся после 12 часов в буферах с различными pH. Проверенные значения pH составляли 4, 7, 10 и 12.[13]

Сделаны выводы, что метедрон, как и большинство аналогов, устойчив в кислых растворах. Однако в нейтральных и основных растворах он разлагается, причем разложение происходит сильнее, когда раствор становится более основным.

При сравнении метдрона с его аналогами было обнаружено, что на их стабильность влияет несколько факторов:

  • Замещенная группа в бензольном кольце.
  • Группы присоединены к атому азота, но это не применимо для метедрона.

Группы метедрона и четырех других аналогов замещены в мета- или пара-положениях. Для этих соединений была определена константа скорости, k, и был построен график Хаммета путем построения константы скорости разложения (0,693 / период полураспада) при pH 12 против их констант Хаммета, взятых из литературы. Это еще раз показывает, что метедрон является относительно стабильным соединением даже в основном растворе.

Другой вывод, основанный на результатах из литературы, заключается в том, что в переходном состоянии на этапе определения скорости накапливается отрицательный заряд. Это рассуждение основано на хорошей линейной корреляции (r = 0,9805) и положительном наклоне (определенном как 1,76).[13]

Известны два возможных метаболита метедрона:[14]

  • Углерод между группой азота и R1, атомом H в случае метедрона, будет заменен. Это приведет к уменьшению размера соединения.
  • Метильная группа, связанная с кислородом в бензольной группе, будет заменена атомом H. Этот метаболит теряет эпоксид и превращается в гидроксисоединение.

Дозировка и побочные эффекты

Дозировка

Информации о том, как дозируется метедрон, мало. По словам пользователей, разовая доза метедрона варьируется от 50 до 500 мг, а эффект длится от 45 минут до двух часов. Известно как минимум два случая смертельного отравления метедроном. В первом случае посмертный образец бедренной крови пациента содержал метедрон в концентрации 8,4 мкг / г, пациент умер через 16 часов после употребления (с обнаружением поливещества). Во втором теле концентрация в образце бедренной крови составляла 9,6 мкг / г, при этом метедрон был единственным обнаруженным токсичным соединением. Научное исследование[3] Из этих случаев можно предположить, что метедрон сам по себе был ответственен за эти смерти и что его концентрации в бедренной крови представляют собой смертельные уровни метедрона. Эти исследования показывают, что терапевтический индекс (или коэффициент безопасности) низкий по сравнению с другими запрещенными препаратами, такими как Амфетамин. Смертельная доза, вероятно, составит около 8 мкг / г, тогда как доза среди пользователей варьируется от 0,1 до 4,8 мкг / г крови согласно исследованиям.[3]

Побочные эффекты

Отдельные случаи и сообщения о случаях употребления людьми «солей для ванн», таких как метедрон, предполагают, что эти вещества оказывают сильное психологическое воздействие. Эти психологические эффекты включают психотическое поведение, паранойю, бред, галлюцинации, а также членовредительство.[15]О физических эффектах метедрона у людей известно очень мало, но были проведены некоторые исследования воздействия метедрона на животных, поэтому мы[ВОЗ? ] сосредоточены на эффектах у мышей. Исследования эффектов метедрона у мышей показывают, что метедрон вызывает значительное увеличение числа кружков, разрывов луча и гиперактивности. Кроме того, у мышей также наблюдалось значительное увеличение слюноотделения, движения головы и стимуляции. Метедрон в настоящее время является легальным лекарством во многих юрисдикциях, однако исследования показывают, что он разделяет основные фармакологические свойства с лекарствами, которые были запрещены, такими как мефедрон и метилон. Кроме того, действие метедрона очень похоже на действие запрещенных препаратов на мышей.[15] Это говорит о том, что метедрон может быть таким же вредным, как и наиболее часто встречающиеся запрещенные наркотики.

Токсичность

Острая токсичность

О токсичности метедрона мало исследований. Одно время исследования проводились на мышах.[15] Кроме того, смертельные дозы, обнаруженные у двух шведских жертв метедрона, сравнивали с концентрациями метедрона в крови двух других мужчин, умерших в аналогичных условиях.[3]

Среднее значение концентрации метедрона в крови двух умерших составляло 1,3 мкг / г крови. У одной из этих жертв была очень высокая концентрация метедрона в крови, примерно 4,8 мкг / г крови. Среднее значение концентраций, обнаруженных в крови умерших жертв, составило 8,0 мкг / г крови. Ни одна из нелетальных доз или летальных доз неизвестна, что позволяет предположить, что разрыв в безопасности между летальной и нелетальной дозой метедрона, вероятно, очень мал, что делает использование этого препарата опасным, потому что отравления и одновременно смерть являются случайными.[3]

В исследовании эффектов синтетических катионов в «солях для ванн» было проверено влияние метедрона на мышей, эти эффекты сравнивались с эффектами кокаина и метамфетамина. Были проведены различные тесты, чтобы понять координацию движений, равновесие и общие поведенческие эффекты. Мыши не показали никаких различий в моторной координации или балансе (введенные дозы составляли 10,0 мг / кг и 30,0 мг / кг). Однако значительные изменения произошли в общих поведенческих эффектах. Введение метедрона привело к:[15]

  • Увеличение повторяющихся движений мыши по кругу
  • Гиперактивность
  • Чрезмерное слюноотделение
  • Увеличение плетения головы
  • Повышение стимуляции, напряжение тела

Эти эффекты связаны с потенциалом зависимости.[16][17] Чрезмерное слюноотделение - это не эффект, который обычно наблюдается у людей. Предполагается, что метедрон увеличивает слюноотделение через системы мозга, которые в первую очередь регулируют вегетативные реакции.[3]

По сравнению с мефедрон, метилендиоксипировалерон (МДПВ) и 4-фторметкатинон (4-FMC), метедрон имеет относительно медленное начало. Тем самым увеличивая риск; поскольку эффекты проявляются не сразу, это может привести к случайной передозировке. Это также может сделать препарат менее популярным, потому что люди склонны отдавать предпочтение препаратам, которые вызывают большое и быстрое начальное повышение двигательной активности.[15]

Хроническая токсичность

Даже по сравнению с острой токсичностью, хроническая токсичность мало изучена. Только патологоанатомическое исследование мало изучило этот вопрос. Результаты этого исследования показали, что волосы умерших жертв содержали метедрон, однако никаких выводов относительно этих результатов сделано не было.[3]

Никакие исследования не изучали влияние использования метедрона беременной женщиной во время или до беременности на эмбрион, а также канцерогенность исследовал.

Риск для здоровья

Риски для здоровья, связанные с метедроном, в основном неизвестны, но ожидается, что они будут аналогичны другим катинонам.[18] Метедрон был почти сразу же изъят из продажи первоначальными поставщиками после сообщений о неблагоприятных последствиях для здоровья.[нужна цитата ] Немного амфетамин аналоги содержащий параграф-метоксигруппа, как известно, вызывает тяжелую гипертермию и даже смерть из-за сопутствующих MAOI и действие высвобождения моноаминов.[19]

Передозировка

Смерть двух молодых людей на юго-востоке Швеции в 2009 году была связана с передозировкой метедрона.[3][20]

Оба были обнаружены в коме. Один пострадал остановка сердца и дыхания по дороге в больницу, а второй прожил 16 часов в отделении неотложной помощи.

Воздействие на животных

мышей

Было обнаружено, что метедрон влияет на общее поведение мышей, в том числе:[15]

  • Чрезмерное слюноотделение
  • Гиперактивность
  • Увеличение плетения головы
  • Увеличение повторяющихся движений мыши по кругу
  • Повышение стимуляции, напряжение тела

Законность

Его продажа в Швеции запрещена с 9 декабря 2009 года.[3]

Это контролируемое вещество в Китае с 1 октября 2015 года.[21]

Рекомендации

  1. ^ "Ustawa z dnia 15 kwietnia 2011 r. O zmianie ustawy o przeciwdziałaniu narkomanii (Dz.U. 2011 № 105 поз. 614)". Internetowy System Aktów Prawnych. Получено 17 июн 2011.
  2. ^ «Катинон и его аналоги (например, мефедрон, метедрон, α-пирролидиновалерофенон)». Всемирное антидопинговое агентство. Архивировано из оригинал на 2014-11-06.
  3. ^ а б c d е ж грамм час я Викстрём М., Теландер Г., Нистрем И., Кронстранд Р. (ноябрь 2010 г.). «Два смертельных отравления новым дизайнерским наркотиком метедроном (4-метоксиметкатинон)». Журнал аналитической токсикологии. 34 (9): 594–8. Дои:10.1093 / jat / 34.9.594. PMID  21073814.
  4. ^ «EMCDDA и Европол активизируют сбор информации о мефедроне». Drugnet Europe (онлайн 69). Январь – март 2010 г.. Получено 21 мая, 2018.
  5. ^ Скита А (1933). "Eine neue Synthese von 1.2-Amino-ketonen". Chemische Berichte. 66 (6): 858–866. Дои:10.1002 / cber.19330660615.
  6. ^ «EMCDDA - Профиль синтетических катинонов (химия, эффекты, другие названия, синтез, способ использования, фармакология, медицинское использование, статус контроля)». europa.eu.
  7. ^ «Технический профиль Метедрона» (PDF). Европейский центр мониторинга наркотиков и наркомании. Получено 17 марта, 2015.
  8. ^ Пайе-Луалье М., Сесброн А., Ле Буасселье Р., Бургин Дж., Дебрюйн Д. (2014). «Новые наркотики, вызывающие злоупотребление: современные взгляды на замещенные катиноны». Злоупотребление психоактивными веществами и реабилитация. 5: 37–52. Дои:10.2147 / SAR.S37257. ЧВК  4043811. PMID  24966713.
  9. ^ Скифано Ф., Альбанезе А., Фергус С., Лестница Дж. Л., Делука П., Корацца О. и др. (Апрель 2011 г.). «Мефедрон (4-метилметкатинон;« мяу-мяу »): химические, фармакологические и клинические вопросы». Психофармакология. 214 (3): 593–602. Дои:10.1007 / s00213-010-2070-х. HDL:2299/16594. PMID  21072502. S2CID  10529974.
  10. ^ DEA (Агентство по борьбе с наркотиками). Синтетические катиноны - запрос информации DEA отправлен 31.03.11; 2011 [дата обращения 28.07.11].
  11. ^ а б Проект веб-картирования Psychonaut Research, отчет MDPV, Лондон, Великобритания: Институт психиатрии Королевского колледжа Лондона; 2009 г.
  12. ^ а б c Ю Х, Ротман РБ, Дерш К.М., Partilla JS, Rice KC (декабрь 2000 г.). «Эффекты поглощения и высвобождения диэтилпропиона и его метаболитов с переносчиками биогенных аминов». Биоорганическая и медицинская химия. 8 (12): 2689–92. Дои:10.1016 / S0968-0896 (00) 00210-8. PMID  11131159.
  13. ^ а б Цудзикава К., Микума Т., Куваяма К., Миягути Х., Канамори Т., Ивата Ю. Т., Иноуэ Х. (июль 2012 г.). «Пути распада 4-метилметкатинона в щелочном растворе и стабильность аналогов меткатинона в растворах с различными pH». Международная криминалистическая экспертиза. 220 (1–3): 103–10. Дои:10.1016 / j.forsciint.2012.02.005. PMID  22402273.
  14. ^ Мюллер Д.М., Рентч К.М. (февраль 2012 г.). «Создание метаболитов с помощью автоматизированного метода онлайн-метаболизма с использованием микросом печени человека с последующей идентификацией с помощью LC-MS (n) и метаболизм 11 катинонов» (PDF). Аналитическая и биоаналитическая химия. 402 (6): 2141–51. Дои:10.1007 / s00216-011-5678-8. PMID  22231510. S2CID  27846319.
  15. ^ а б c d е ж Марусич Дж. А., Грант К. Р., Блаф Б. Е., Вайли Дж. Л. (октябрь 2012 г.). «Влияние синтетических катинонов, содержащихся в« солях для ванн », на моторное поведение и функциональную батарею наблюдений у мышей». Нейротоксикология. 33 (5): 1305–13. Дои:10.1016 / j.neuro.2012.08.003. ЧВК  3475178. PMID  22922498.
  16. ^ Калабрезе EJ (2008). «Зависимость и доза-реакция: теория зависимости от психомоторных стимуляторов показывает, что горметические дозовые реакции являются доминирующими». Критические обзоры в токсикологии. 38 (7): 599–617. Дои:10.1080/10408440802026315. PMID  18709568. S2CID  23303581.
  17. ^ Мудрый Р.А., Бозарт М.А. (октябрь 1987 г.). «Теория зависимости от психомоторных стимуляторов». Психологический обзор. 94 (4): 469–92. CiteSeerX  10.1.1.471.1941. Дои:10.1037 / 0033-295x.94.4.469. PMID  3317472.
  18. ^ Проссер Дж. М., Нельсон Л. С. (март 2012 г.). «Токсикология солей для ванн: обзор синтетических катинонов». Журнал медицинской токсикологии. 8 (1): 33–42. Дои:10.1007 / s13181-011-0193-z. ЧВК  3550219. PMID  22108839.
  19. ^ Беккер Дж., Нейс П., Рерих Дж., Цернтляйн С. (март 2003 г.). «Смертельное отравление параметоксиметамфетамином». Юридическая медицина. 5 Дополнение 1 (Дополнение 1): S138-41. Дои:10.1016 / с 1344-6223 (02) 00096-2. PMID  12935573.
  20. ^ «Двое умирают от легальной передозировки наркотиков». Местный. Стокгольм. 14 октября 2009 г.. Получено 21 мая 2018.
  21. ^ "印发 《非 药用 类 麻醉 药子 和 精神 子 列 管 办法》 的 通知" (на китайском языке). Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов Китая. 27 сентября 2015 г.. Получено 1 октября 2015.