Горденин - Hordenine

Горденин
Диметилтирамин.svg
Hordenine.png
Имена
Название ИЮПАК
4- (2-диметиламиноэтил) фенол
Другие имена
N,N-Диметилтирамин; Пейокактин; Anhaline
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
ECHA InfoCard100.007.920 Отредактируйте это в Викиданных
КЕГГ
UNII
Характеристики
C10ЧАС15NО
Молярная масса165.236 г · моль−1
Внешностьбесцветное твердое вещество
Температура плавления От 116 до 117 ° C (от 241 до 243 ° F, от 389 до 390 K)
Точка кипения 173 ° С (343 ° F, 446 К) при 11 мм рт. возгоняется при 140–150 ° C
высокое содержание: этанол; эфир; хлороформ
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверить (что проверятьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

Горденин (N,N-диметилтирамин) является алкалоид из фенэтиламин класс, который встречается в природе в различных растениях, получив свое название от одного из наиболее распространенных, ячмень (Ордеум виды). Химически горденин является N-метил производная из N-метилтирамин, а N,N-диметилпроизводное хорошо известного биогенный амин тирамин, из которого он получен биосинтетическим путем и с которыми он обладает некоторыми фармакологическими свойствами (см. ниже). В настоящее время,[1] Горденин широко продается в качестве ингредиента пищевых добавок, утверждая, что он является стимулятором центральной нервной системы и обладает способностью способствовать снижению веса за счет улучшения метаболизма. У экспериментальных животных при парентеральном введении достаточно больших доз (т.е. путем инъекции) горденин действительно вызывает повышение артериального давления, а также другие нарушения сердечно-сосудистой, дыхательной и нервной систем. Эти эффекты, как правило, не воспроизводятся при пероральном введении препарата подопытным животным, и практически не публиковалось научных отчетов о влиянии горденина на человека.

Вхождение

Первое сообщение о выделении из природного источника соединения, которое теперь известно как горденин, было сделано Артур Хеффтер в 1894 году, который извлек этот алкалоид из кактуса Anhalonium fissuratus (теперь классифицируется как Ариокарпус fissuratus ), назвав его «анхалин».[2] Двенадцать лет спустя Э. Леже независимо выделил алкалоид, названный им горденином, из проросших растений. ячмень (Hordeum vulgare) семена.[3] Эрнст Шпет впоследствии показали, что эти алкалоиды идентичны, и предложили правильную молекулярную структуру для этого вещества, для которого в конечном итоге было сохранено название «горденин».[4]

Горденин присутствует в довольно широком спектре растений, особенно среди кактусов,[5] но также был обнаружен в некоторых водорослях и грибах.[6][7][8] Он встречается в злаках и в значительно высоких концентрациях содержится в проростках злаков, таких как ячмень (Hordeum vulgare ) (около 0,2%, или 2000 мкг / г), просо (Panicum miliaceum ) (около 0,2%), и сорго (Сорго обыкновенное ) (около 0,1%).[7] Рети в своем обзоре естественных фенетиламинов 1953 года отмечает, что самым богатым источником горденина является кактус. Trichocereus candicans (теперь классифицируется как Candicans эхинопсис ), который, как было установлено, содержит 0,5-5,0% алкалоида.[9]

Начиная с ячменя, путем его преобразования в солод, широко используется в производстве пиво, пиво и солод были исследованы несколькими группами исследователей на предмет присутствия горденина. Ссылаясь на исследование Макфарлейна 1965 года,[10] Пучароен сообщил, что пиво содержит ~ 12–24 мг / л, сусло содержал около 11–13 мг / л, а солод содержал около 67 мкг / г горденина.[11]Содержание горденина в различных солодах и солодовых фракциях было тщательно изучено самим Пучароеном, который также предоставил хорошее освещение соответствующей литературы вплоть до 1983 года. Этот исследователь обнаружил среднюю концентрацию горденина в сыром ячмене.[12] около 0,7 мкг / г; в зеленом солоде (т. е. ячмень, который вымачивали в воде в течение 2 дней, а затем проращивали в течение 4 дней), средняя концентрация составляла около 21 мкг / г, а в обожженных в печи солодах (т.е. зеленых солодах, которые нагревали в печи в течение 1– 2 дня) средняя концентрация составила около 28 мкг / г. Когда были исследованы только зеленые корни солода, их среднее содержание горденина составляло примерно 3363 мкг / г, тогда как средний уровень в обожженных в печи корнях солода составлял около 4066 мкг / г.[11]

В ячмене уровни горденина достигают максимума в течение 5–11 дней после прорастания, затем медленно снижаются, пока через 1 месяц не останутся только следы. Кроме того, горденин локализуется преимущественно в корнях.[13] Поэтому при сравнении литературных значений концентраций горденина в «ячменном» или ячменном «солоде» следует учитывать возраст и части анализируемого растения: цифра около 2000 мкг / г, приведенная в обзоре Smith,[7] например, согласуется с утверждением Пучароена [11] цифры для уровней горденина в корни ячменного солода, но не во «цельном» солоде, где его цифры 21-28 мкг / г больше соответствуют цифре Макфарлейна около 67 мкг / г.[10] Тем не менее, наблюдается широкий диапазон изменчивости; Исследование 43 различных линий ячменя, проведенное Ловеттом и его сотрудниками, показало, что концентрация горденина в корнях колеблется от 1 до 2625 мкг / г сырого веса. Эти исследователи пришли к выводу, что производство горденина не находится под значительным генетическим контролем, но гораздо более восприимчиво к факторам окружающей среды, таким как продолжительность освещения.[14]

Биосинтез

Горденин биосинтезируется ступенчатым N-метилирование тирамин, который сначала преобразуется в N-метилтирамин, который, в свою очередь, метилирован до горденина. Первый шаг в этой последовательности выполняется ферментом тирамин-N-метилтрансфераза (тираминметилфераза), но неясно, отвечает ли тот же самый фермент за второе метилирование, которое на самом деле производит горденин.[13][15]

Химия

Основность

Поскольку молекула горденина содержит как основную (аминную), так и кислотную (фенол) функциональную группу, она является амфотерный.

Очевидное (см. Обсуждение в исходной статье) pKаs для протонированного горденина равны 9,78 (фенольный H) и 10,02 (аммоний H).[16]

Общие соли - гидрохлорид горденина,[17] R-NH3+Cl−, т.пл. 178 ° C, и сульфат горденина,[18] (R-NH3+)2ТАК42−, т.пл. 211 ° С.

"метилгорденин HCl "который указан в качестве ингредиента на этикетках некоторых пищевых добавок, по всей вероятности, является просто гидрохлоридом горденина, поскольку" описание "метилгорденина HCl, данное практически всеми оптовыми поставщиками этого вещества, соответствует описанию для гидрохлорида горденина (или возможно просто горденин).[19]Пять региоизомерный соединения соответствовали бы названию «метилгорденин HCl», если бы его интерпретировали в соответствии с правилами химической номенклатуры: α-метилгорденин, β-метилгорденин, 2-метилгорденин, 3-метилгорденин, и 4-O-метилгорденин - каждый в виде своей соли HCl; N-метилгорденин более известен как натуральный продукт Candicine, но исключен из возможностей, потому что это четвертичная аммониевая соль который не может быть протонирован, следовательно, не может образовывать гидрохлоридную соль.

Синтез

Первый синтез горденина произошел благодаря Баргеру: 2-фенилэтиловый спирт был сначала преобразован в 2-фенилэтилхлорид с использованием PCl.5; этот хлорид реагировал с диметиламином с образованием N, N-диметилфенилэтиламина, который затем нитровали с использованием HNO.3; N, N-диметил-4-нитрофенэтиламин восстанавливали до N, N-диметил-4-аминофенэтиламина с помощью Sn / HCl; этот амин был окончательно преобразован в горденин путем диазотирования / гидролиза с использованием NaNO2/ЧАС2ТАК4/ЧАС2О.[20]

Более эффективный путь синтеза был описан Чангом и сотрудниками, которые также предоставили ссылки на более ранние синтезы. Этот синтез начался с п-метоксифенилэтиловый спирт, который одновременно О-деметилированный и превращенный в иодид нагреванием с HI; полученный п-гидроксифенилэтилиодид затем нагревали с диметиламином, получая горденин.[21]

Радиоактивно меченный горденин был приготовлен гидрирование смеси 2- [14C] -тирамин и 40% формальдегид в присутствии катализатора 10% Pd-на-угле. Обозначенный C в горденине, таким образом, является C, который является β- по отношению к N.[22]

Горденин с маркировкой 14C в положении α- к N также был подготовлен,[23] как и горденин с 14C-метка в обеих N-метильных группах.[24]

Фармакология

Первое зарегистрированное фармакологическое исследование горденина было проведено Хеффтером, который также первым выделил его. Используя сульфатную соль (см. «Химия»), Хеффтер ввел подкожную дозу 0,3 г кошке весом 2,8 кг (около 107 мг / кг) и не обнаружил никаких эффектов, кроме сильной рвоты; кошка вела себя нормально в течение 45 минут. Он также сам принял дозу 100 мг перорально, не испытав заметного эффекта. Однако было обнаружено, что алкалоид вызывает паралич нервной системы у лягушек.[2]

Работая с сульфатом горденина Леже (см. «Возникновение»), Камю определил минимальные летальные дозы для собаки, кролика, морской свинки и крысы (см. «Токсикология»). Сопутствующие симптомы токсичности после парентерального введения были: возбуждение, рвота, затрудненное дыхание, судороги и паралич, со смертью в результате остановки дыхания.[25] В последующей статье Камю сообщил, что внутривенное (IV) введение нескольких сотен мг сульфата горденина собакам или кроликам вызывало повышение артериального давления и изменение ритма и силы сокращения сердца, отмечая также, что препарат не был орально активным.[26]

Сердечно-сосудистые и другие эффекты горденина были подробно рассмотрены Рейчелем в 1937 году.[27]

Более современные исследования были проведены Фрэнком и соавторами, которые сообщили, что внутривенное введение 2 мг / кг горденина лошадям вызывало значительный респираторный дистресс, увеличивало частоту дыхания на 250%, удваивало частоту сердечных сокращений и вызывало потоотделение без изменений в организме. базальная температура тела или поведение. Все эффекты исчезли в течение 30 минут. Та же доза горденина, введенная перорально, не вызвала каких-либо эффектов, наблюдаемых после парентерального введения.[28]

В исследовании 1995 года Хапке и Стратманн сообщили, что у собак и крыс горденин оказывал положительный инотропный эффект на сердце (то есть увеличивал силу сокращения), повышал систолическое и диастолическое кровяное давление и увеличивал объем периферического кровотока. Движения кишечника были заторможены. Дополнительные эксперименты с изолированной тканью привели этих исследователей к выводу, что горденин имел косвенное действие. адренергический агент, оказавший фармакологические эффекты путем высвобождения хранящихся норэпинефрин (NE).[29]

Горденин оказался селективным субстратом для МАО-Б из печени крысы с Kм = 479 мкМ, а VМаксимум = 128 нМ / мг белка / ч. Не был дезаминирован МАО-А из кишечного эпителия крыс.[30]

В отличие от тирамин, горденин не вызывал сокращения изолированной крысы семявыносящий проток, но концентрация препарата 25 мкМ усиливала его ответ на субмаксимальные дозы NE и подавляла его ответ на тирамин. Однако ответ на NE изолированного семявыносящего протока, взятого у крыс, хронически получавших гуанетидин не подвергался действию горденина. Исследователи пришли к выводу, что горденин действует как ингибитор обратного захвата NE в семявыносящем протоке крысы.[30]

Горденин оказался мощным стимулятором гастрин освобождение крысы, будучи по существу равносильным N-метилтирамин: 83 нМ / кг горденина (что соответствует примерно 14 мг / кг свободного основания), увеличивая высвобождение гастрина примерно на 60%.[31]

При изучении воздействия большого количества соединений на крысу следовой аминовый рецептор (rTAR1) выражается в HEK 293 клеток, горденин, в концентрации 1 мкМ, имел почти такую ​​же эффективность, что и бета-фенэтиламин такой же концентрации при стимуляции лагерь производство через rTAR1. Активность тирамина в этом рецепторном препарате была немного выше, чем у горденина.[32]

Токсикология

LD50 у мышей при внутрибрюшинном (IP) введении: 299 мг / кг.[33] Другой LD50 значения, приведенные в литературе:> 100 мг / кг (мышь; IP),[34] в виде соли HCl: 113,5 мг / кг (мышь; путь введения не указан)[35] Минимальная летальная доза (в виде сульфатной соли): 300 мг / кг (собака; внутривенно); 2000 мг / кг (собака; перорально); 250 мг / кг (кролик; в / в); 300 мг / кг (морская свинка; в / в); 2000 мг / кг (морская свинка; подкожно); около 1000 мг / кг (крыса; подкожно).[25]

Из экспериментов, направленных на выявление токсина, ответственный за производство расстройства опорно-двигательного ( «зигзага») и быстро смертельный сердечный токсикоз ( «внезапная смерть») периодически наблюдается в кормлении скота на траве Phalaris aquatica, Австралийские исследователи определили, что самые низкие дозы горденина, которые могут вызвать симптомы «шатания» у овец, составляли 20 мг / кг внутривенно и 800 мг / кг перорально. Однако сердечные симптомы «внезапной смерти» нельзя было выявить с помощью горденина.[36]

Хотя горденин способен реагировать с нитрозирующими агентами (например, нитрит-ион, NO2−) для формирования канцероген N-нитрозодиметиламин (NDMA), и был исследован как возможный предшественник значительных количеств NDMA, однажды обнаруженных в пиве,[11] в конце концов было установлено, что уровни присутствующего в солоде горденина были слишком низкими, чтобы учесть наблюдаемые уровни NDMA.[37]

Фармакокинетика

Фармакокинетика горденина изучалась на лошадях. После в / в введения препарата α-фаза Т1/2 оказалось около 3 мин., а β-фаза T1/2 было около 35 минут.[28]

Взаимодействие с насекомыми

Было обнаружено, что горденин действует как средство отпугивания кузнечиков (Melanoplus bivittatus),[38] и гусеницам Heliothis virescens и Heliothis subflexa; расчетная концентрация горденина, сокращающая продолжительность кормления до 50% от контроля, составляла 0,4 М для H. virescens и 0,08M для H. subflexa.[39]

Взаимодействие с растениями

Горденин обладает некоторыми свойствами ингибировать рост растений: Лю и Ловетт сообщили, что при концентрации 50 ppm он уменьшал длину корешка в проростках белой горчицы (Sinapis alba) примерно на 7% .; примесь с равным количеством злак заметно усиливает этот ингибирующий эффект синергическим образом.[40]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Сентябрь 2012 г.
  2. ^ а б А. Хеффтер (1894). «Убер Пеллоте». Arch. опыт Дорожка. Фармакол. 34 65-86.
  3. ^ Э. Леже (1906). "Sur l'hordenine: alcaloide nouveau retiré des germes, dits touraillons, de l'orge". Компт. Ренд. 142 108-110.
  4. ^ Э. Спет (1919). "Über die Anhalonium-Alkaloide. I. Anhalin und Mezcalin". Monatschefte für Chemie 40 129-154.
  5. ^ www.erowid.org
  6. ^ Т. А. Уитон и И. Стюарт (1970) Ллойдия 33 244-254.
  7. ^ а б c Смит Т.А. (1977). «Фенэтиламин и родственные соединения в растениях». Фитохимия 16 9-18.
  8. ^ Дж. Лундстром (1989). «β-Фенэтиламины и эфедрины растительного происхождения». В Алкалоиды, Vol. 35 "(А. Бросси, ред.), Стр. 77-154.
  9. ^ Л. Рети (1953). В Алкалоиды, Vol. III, (Р. Х. Ф. Манске и Х. Л. Холмс, ред.), Стр. 313-338, Нью-Йорк: Academic Press.
  10. ^ а б У. Д. Макфарлейн (1965) Proc. Europ. Заварить. Конв. 387.
  11. ^ а б c d Б. Пучароен (1983), докторская диссертация, Университет штата Орегон. http://ir.library.oregonstate.edu/xmlui/handle/1957/27227
  12. ^ Уровень горденина в непроросшем ячмене незначителен, но повышается по мере прорастания (первая часть процесса «соложения»).
  13. ^ а б Дж. Д. Манн и С. Х. Мадд (1963) J. Biol. Chem. 238 381-385.
  14. ^ Дж. В. Ловетт, А. Х. С. Холт и О. Кристен (1994). «Биологически активные вторичные метаболиты ячменя. IV. Производство горденина различными линиями ячменя». J. Chem. Ecol. 20 1945-1954.
  15. ^ Метаболизм тирозина - контрольный путь, Киотская энциклопедия генов и геномов (KEGG)
  16. ^ Т. Каппе и М. Д. Армстронг (1965). «Ультрафиолетовые спектры поглощения и кажущиеся кислотные константы диссоциации некоторых фенольных аминов». J. Med. Chem. 8 368-374.
  17. ^ № CAS 6027-23-2
  18. ^ № CAS 622-64-0
  19. ^ См. Например:http://www.alibaba.com/showroom/methyl-hordenine-hcl.html
  20. ^ Г. Баргер (1909). «Синтез горденина, алкалоида из ячменя». J. Chem. Soc., Trans. 95 2193-2197.
  21. ^ С.-С. Chang et al. (1951). «Новый синтез горденина и других п-диалкиламиноэтилфенолов и некоторых их производных». J. Am Chem. Soc. " 73 4081-4084.
  22. ^ Г. А. Дигенис, Дж. В. Беркетт и В. Мигранян (1972). «Удобный синтез 2- [14C] -горденин ". J. Маркированные Cmpds. 8 231-235.
  23. ^ К. А. Руссо и Э. Г. Гросс (1981). «Синтез 4- (2- (диметиламино) этил-2-14В) фенол (горденин-α-14C) ". J. Маркированные Cmpds. и Радиофарм. 18 1185.
  24. ^ К. А. Руссо и Э. Г. Гросс (1983). «Метаболизм [метил-14C2] горденин в Hordeum vulgare растения ". Фитохимия 22 1839-1840.
  25. ^ а б Л. Камю (1906). «L'hordénine, son degré dexicité, симптомы отравления». Компт. Ренд. 142 110-113.
  26. ^ Л. Камю (1906), «Действие сульфата д'орденина в обращении». Компт. Ренд. 142 237-239.
  27. ^ Х. Г. Райчель (1937). "Zur Pharmakologie des Hordenins". Arch. опыт Дорожка. Фармакол. 186 387-408.
  28. ^ а б M. Frank et al. (1990). «Горденин: фармакология, фармакокинетика и поведенческие эффекты у лошади». Equine Vet. Дж. 22 437-441.
  29. ^ Х. Дж. Хапке и В. Стратманн (1995). «Фармакологические эффекты горденина». Dtsch. Tierarztl. Wochenschr. 102 228-232.
  30. ^ а б C. J. Barwell et al. (1989). «Дезаминирование горденина моноаминоксидазой и его действие на семявыносящий проток крысы». J. Pharm. Pharmacol. 41 421-423.
  31. ^ Y. Yokoo et al. (1999) Алкоголь и алкоголизм 34 161-168. http://alcalc.oxfordjournals.org/content/34/2/161.full.pdf+html
  32. ^ Дж. Р. Бунзов, М. С. Сондерс, С. Арттамангкул, Л. М. Харрисон, Дж. Чжан, Д. И. Куигли, Т. Дарланд, К. Л. Сухленд, С. Пасумамула, Дж. Л. Кеннеди, С. Б. Олсон, Р. Э. Магенис, С. Г. Амара и Д. К. Гранди (2001). «Амфетамин, 3,4-метилендиоксиметамфетамин, диэтиламид лизергиновой кислоты и метаболиты катехоламиновых нейротрансмиттеров являются агонистами следовых аминовых рецепторов крысы». Мол. Pharmacol. 60 1181-1188.
  33. ^ M. Shinoda et al. (1977) Якугаку Засши 97 1117-1124
  34. ^ Л. М. Батиста и Р. Н. де Алмейда (1997) Acta Farm. Bonaerense 16 83-86.
  35. ^ Индекс Мерк, 10-е изд. (1983), стр.687, Rahway: Merck & Co.
  36. ^ К. А. Бурк, М. Дж. Карриган и Р. Дж. Диксон (1988) Aust. Вет. Дж. 65 218-220.
  37. ^ B. Poocharoen et al. (1992). «Предшественники N-нитрозодиметиламина в солодовом ячмене. 1. Определение горденина и грамина». J. Agric. Food Chem. 40 2216-2221.
  38. ^ К. Л. С. Харли (1967). "Влияние химикатов растений на пищевое поведение, развитие и выживаемость двуполосого кузнечика, Melanoplus bivittatus (Sap), Aeridae: Orthoptera. " Может J. Zool. 45 305-319.
  39. ^ E. A. Bernays et al. (2000). «Вкусовая чувствительность насекомых-травоядных к средствам отпугивания у специалистов выше, чем у специалистов широкого профиля: поведенческая проверка гипотезы с двумя близкородственными гусеницами». J. Chem. Ecol. 26 547-563.
  40. ^ Лю Д. Л. и Ловетт Дж. В. (1993) «Биологически активные вторичные метаболиты ячменя. II. Фитотоксичность аллелохимических веществ ячменя» J. Chem. Ecol. 19 2231-2244.