Номифензин - Nomifensine

Номифензин
Nomifensine.svg
Клинические данные
Маршруты
администрация		Устный
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • Снято
Фармакокинетический данные
Устранение период полураспада1,5–4 часа
ЭкскрецияПочки (88%) в течение 24 часов[1]
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC16ЧАС18N2
Молярная масса238.334 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверятьY (что это?)  (проверить)

Номифензин (Merital, Alival) это ингибитор обратного захвата норэпинефрина-дофамина, то есть лекарство, которое увеличивает количество синаптического норэпинефрина и дофамина, доступного рецепторам, путем блокирования переносчиков обратного захвата дофамина и норадреналина.[2] Это механизм действия, характерный для некоторых рекреационных наркотиков, таких как кокаин и лекарства таметралин (увидеть DRI ). Исследования показали, что (S) -изомер отвечает за активность.[3]

Препарат был разработан в 1960-х гг. Hoechst AG (сейчас же Санофи-Авентис ),[4] кто тогда тестовый рынок это в Соединенные Штаты. Это был эффективный антидепрессант без седативного эффекта. Номифензин существенно не взаимодействовал с алкоголем и отсутствовал холинолитик эффекты. После 6 месяцев лечения симптомов отмены не наблюдалось. Однако лекарство было сочтено неподходящим для возбужденных пациентов, поскольку оно предположительно усугубляло возбуждение.[5][6] В январе 1986 года препарат был снят с производства по соображениям безопасности.[7]

В некоторых сообщениях о случаях в 1980-х годах предполагалось, что существует потенциальная психологическая зависимость от номифензина, как правило, у пациентов с историей зависимости от стимуляторов или когда препарат применялся в очень высоких дозах (400-600 мг в день).[8]

В исследовании 1989 года его исследовали на предмет использования при лечении взрослых СДВГ и доказал свою эффективность.[9] В исследовании 1977 года не было доказано, что он полезен при запущенном паркинсонизме, за исключением депрессии, связанной с паркинсонизмом.[10]

Клиническое использование

Номифензин исследовался на предмет использования в качестве антидепрессанта в 1970-х годах и оказался полезным антидепрессантом в дозах 50–225 мг в день, одновременно мотивирующим и анксиолитическим.

Побочные эффекты и уход с рынка

Во время лечения номифензином было относительно мало побочных эффектов, в основном почечная недостаточность, параноидальные симптомы, сонливость или бессонница, Головная боль, и сухость во рту. Включены побочные эффекты, влияющие на сердечно-сосудистую систему. тахикардия и сердцебиение, но номифензин был значительно менее токсичен, чем стандартные трициклические антидепрессанты.[11]

Из-за риска гемолитическая анемия, Соединенные штаты. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) отозвало одобрение на номифензин 20 марта 1992 года. Впоследствии номифензин был также изъят с рынков Канады и Великобритании.[12] Некоторые смерти были связаны с иммуно-гемолитической анемией, вызванной этим соединением, хотя механизм оставался неясным.[13]

В данных о взаимосвязи структуры и сродства за 2012 г. (сравните SAR ) были опубликованы.[14]

Синтез

Номифензин можно получить из 2-нитро-N-метилбензиламин (1) по реакции с фенацил бромид (2) дать 3.[15][16][17] Каталитический гидрирование над Никель Ренея для восстановления нитрогруппы с последующим восстановлением борогидрид натрия обеспечивает алкоголь 4. Серная кислота -катализируемое образование кольца дает номифензин.

Синтез номифензина

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ Heptner W, Hornke I, Uihlein M (апрель 1984 г.). «Кинетика и метаболизм номифензина». Журнал клинической психиатрии. 45 (4, п. 2): 21–5. PMID  6370971.
  2. ^ Brogden RN, Heel RC, Speight TM, Avery GS (июль 1979 г.). «Номифензин: обзор его фармакологических свойств и терапевтической эффективности при депрессивном заболевании». Наркотики. 18 (1): 1–24. Дои:10.2165/00003495-197918010-00001. PMID  477572.
  3. ^ «Хиральность и биологическая активность лекарств» стр. 138
  4. ^ Патент США 3577424, "4-фенил-8-амино тетрагидроизохинолины", выданный 04.05.1971, передан Farbwerke Hoechst 
  5. ^ Хаберманн В. (1977). «Обзор контролируемых исследований номифензина, проведенных за пределами Великобритании». Британский журнал клинической фармакологии. 4Поставка 2 (Дополнение 2): 237S – 241S. Дои:10.1111 / j.1365-2125.1977.tb05759.x. ЧВК  1429098. PMID  334230.
  6. ^ Якабов А.Л., Хардиман С., Нэш Р.Дж. (апрель 1984 г.). «Обзор побочных эффектов и долгосрочного опыта применения номифензина из клинических испытаний в США». Журнал клинической психиатрии. 45 (4, п. 2): 96–101. PMID  6370985.
  7. ^ «Новости CSM: отмена номифензина». Британский медицинский журнал. 293 (6538): 41. Июль 1986 г. Дои:10.1136 / bmj.293.6538.41. ЧВК  1340782. PMID  20742679.
  8. ^ Бенинг Дж., Фукс Дж. (Сентябрь 1986 г.). «Номифензин и психологическая зависимость - история болезни». Фармакопсихиатрия. 19 (5): 386–8. Дои:10.1055 / с-2007-1017275. PMID  3774872.
  9. ^ Шеким В.О., Мастерсон А., Кантуэлл Д.П., Ханна Г.Л., Маккракен Дж. Т. (май 1989 г.). «Номифензина малеат при синдроме дефицита внимания у взрослых». Журнал нервных и психических заболеваний. 177 (5): 296–9. Дои:10.1097/00005053-198905000-00008. PMID  2651559.
  10. ^ Бедард П., Паркс Дж. Д., Марсден CD (1977). «Номифензин при болезни Паркинсона». Британский журнал клинической фармакологии. 4Приложение 2 (Дополнение 2): 187S – 190S. Дои:10.1111 / j.1365-2125.1977.tb05751.x. ЧВК  1429119. PMID  334223.
  11. ^ Хэнкс GW (1977). «Профиль номифензина». Британский журнал клинической фармакологии. 4Suppl 2: 243S – 248S. Дои:10.1111 / j.1365-2125.1977.tb05760.x. ЧВК  1429121. PMID  911653.
  12. ^ «Номифензин DB04821». Drugbank.ca.
  13. ^ Гальбо дю Фор G (1988). «[Гематологическая токсичность антидепрессивных средств]» [Гематологическая токсичность антидепрессивных средств]. L'Encephale (На французском). 14 (4): 307–18. PMID  3058454.
  14. ^ Печулис А.Д., Бек Дж. П., Карри М. А., Вольф М. А., Хармс А. Э., Си Н. и др. (Декабрь 2012 г.). «4-Фенилтетрагидроизохинолины как двойные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и дофамина». Письма по биоорганической и медицинской химии. 22 (23): 7219–22. Дои:10.1016 / j.bmcl.2012.09.050. PMID  23084899.
  15. ^ Hoffmann I, Ehrhart G, Schmitt K (июль 1971 г.). «[8-амино-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолины, новая группа антидепрессивных психолептических препаратов]». Arzneimittel-Forschung. 21 (7): 1045. PMID  5109496.
  16. ^ Зара-Качиан Э., Дьёрдь Л., Деак Г., Сереги А., Дода М. (июль 1986 г.). «Синтез и фармакологическая оценка некоторых новых производных тетрагидроизохинолина, ингибирующих поглощение дофамина и / или обладающих дофаминомиметическим свойством». Журнал медицинской химии. 29 (7): 1189–95. Дои:10.1021 / jm00157a012. PMID  3806569.
  17. ^ ГБ 1164192  соответствует G. Ehrhart et al., Патент США 3577424 (1969, 1971, оба в Hoechst AG