Тезофенсин - Tesofensine

Тезофенсин
Tesofensine chemical structure.png
Клинические данные
Беременность
категория
  • Непригодный
Маршруты
администрация		Устный
Код УВД
  • Никто
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
Биодоступность90%
Метаболизм15–20% почечный; печеночный: CYP3A4
Устранение период полураспада220 часов
ЭкскрецияНепригодный
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC17ЧАС23Cl2NО
Молярная масса328.28 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверятьY (что это?)  (проверить)

Тезофенсин (NS2330) это ингибитор обратного захвата серотонина-норадреналина-дофамина от фенилтропан семейство препаратов, которое разрабатывается для лечения ожирение.[1] Тезофенсин был первоначально разработан датской биотехнологической компанией NeuroSearch, которая в 2014 году передала права компании Saniona.[2]

С 2019 года применение тестофенсина для лечения болезней Альцгеймера и Паркинсона было прекращено, но сейчас фаза III клиническое испытание при ожирении.[3]

История

Тезофенсин первоначально исследовался для лечения Болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона,[4] и впоследствии был исключен из разработки для этих приложений после того, как первые результаты испытаний показали ограниченную эффективность для лечения этих заболеваний.[5][6] Однако в исходных исследованиях потеря веса постоянно указывалась как нежелательное явление, особенно в лишний вес или тучный пациенты.[7] Поэтому было решено продолжить разработку тезофензина для лечения ожирения.

Тезофенсин в первую очередь действует как подавитель аппетита, но, возможно, также действует за счет увеличения расхода энергии в состоянии покоя.[8] Успешно завершены клинические испытания фазы II для лечения ожирения.

Фармакология

Метаболизм и период полураспада

Тезофенсин имеет длительный период полувыведения около 9 дней (220 ч).[4] "и в основном метаболизируется цитохромом P4503A4 (CYP3A4 ) к его дезалкильному метаболиту M1 "NS2360.[9][10] NS2360 - единственный метаболит, обнаруживаемый в плазме крови человека. У него более длительный период полураспада, чем у тезофензина, то есть примерно 16 дней (374 ч) у человека, и его воздействие составляет 31–34% от исходного соединения в устойчивом состоянии. В естественных условиях данные показывают, что NS2360 отвечает примерно за 6% активности тезофенсина. Как и у животных, почки, по-видимому, играют лишь незначительную роль в клиренсе тезофенсина у людей (около 15–20%).

Селективность транспортера

Первоначально сообщалось, что Тезофенсин IC50 8,0, 3,2 и 11,0 нм на DAT, NAT и 5HTT.[11] Однако совсем недавно были представлены следующие данные: IC50 (нМ) NE 1.7, SER 11, DA 65. [[12] цитируется в [13]] Пересмотренная IC50адекватно объяснил бы отсутствие эффективности в лечении болезнь Паркинсона, т.е. недостаточная эффективность DRI по отношению к SERT и NET. Это также может помочь объяснить, почему люди, злоупотребляющие стимуляторами, не могут самостоятельно принимать Тезофенсин.[14] поскольку считалось, что для этого необходимо ингибирование DAT, а не ингибирование NET.[15][16]

Тезофенсин также косвенно потенцирует холинергический нейротрансмиссия[17] доказано благотворное влияние на познание, особенно в обучении и памяти. Было показано, что длительное лечение тезофенсином увеличивает BDNF уровни в мозге, и, возможно, антидепрессант эффект.[12]

Клинические испытания

Результаты исследования фазы IIB (TIPO-1) представлены в Ланцет[18] показали уровни потери веса за 6-месячный период, которые были значительно выше, чем те, которые были достигнуты с помощью любых доступных в настоящее время лекарств. Пациенты потеряли в среднем 12,8 кг при дозе 1 мг, 11,3 кг при дозе 0,5 мг и 6,7 кг при дозе 0,25 мг, по сравнению с потерей 2,2 кг при дозе 0,5 мг. группа плацебо.

Все участники были проинструктированы соблюдать диету с дефицитом 300 ккал и постепенно увеличивать свою физическую активность до 30–60 минут упражнений в день. Средняя потеря веса за вычетом плацебо составила 4,5%, 9,2% и 10,6% в группах с дозами 0,25, 0,5 и 1 мг соответственно. Это примерно вдвое превышает потерю веса, которую вызывают лекарства, одобренные в настоящее время в США. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для лечения ожирения.

NeuroSearch также сообщил промежуточные результаты[8] с 48 недель, Открой надпись, расширенное исследование (TIPO-4), в котором 140 пациентов, завершивших 24-недельную фазу IIB исследования (TIPO-1), были повторно включены в группу после трехмесячной отмывки. Все сначала получали 0,5 мг тезофенсина один раз в день, но в первые 24 недели расширенного исследования было разрешено повышение дозы до 1,0 мг один раз в день. В этот момент все субъекты продолжали принимать дозу 0,5 мг в течение дополнительных 24 недель. 24-недельные промежуточные результаты для тех, кто ранее лечился тезофенсином 0,5 мг в TIPO-1, показали общую среднюю потерю веса от 13 кг до 14 кг за 48 недель лечения. Кроме того, TIPO-4 подтвердил результаты TIPO-1, поскольку пациенты, которые ранее лечились плацебо, потеряли примерно 9 кг за первые 24 недели исследования TIPO-4.

Неблагоприятные события

В целом профиль безопасности тезофенсина аналогичен профилю безопасности лекарств, одобренных в настоящее время для лечения ожирения. Наиболее частыми побочными эффектами у людей с ожирением были сухость во рту, головная боль, тошнота, бессонница, диарея и запор. Наблюдалась дозозависимая картина сухости во рту и бессонницы. Общая частота отмены из-за нежелательных явлений в клинических испытаниях среди пациентов с ожирением составила 13% в группе тезофенсина и 6% в группе плацебо. Повышение артериального давления и частоты сердечных сокращений при терапевтически значимых дозах тезофенсина (0,25 мг и 0,5 мг) составляло 1-3 мм рт. Ст. И до 8 ударов в минуту, соответственно.[8][18]

По завершении фазы II клинических испытаний Saniona объявила, что тезофенсин хорошо переносится с низкой частотой побочных эффектов, низким увеличением частоты сердечных сокращений и отсутствием значительного влияния на артериальное давление.[19]

Рекомендации

  1. ^ Doggrell SA. «Тезофенсин - новое сильнодействующее лекарство для похудания. Оценка: Astrup A, Breum L, Jensen TJ, Kroustrup JP, Larsen TM. Влияние тезофенсина на потерю веса, состав тела и качество жизни у пациентов с ожирением: рандомизированная двойная -слепое плацебо-контролируемое исследование. Ланцет 2009 372; 1906–13" Доггрелл С.А. (июль 2009 г.). «Тезофенсин - новое сильнодействующее лекарство для похудания. Оценка: Astrup A, Breum L, Jensen TJ, Kroustrup JP, Larsen TM. Влияние тезофенсина на потерю веса, состав тела и качество жизни у пациентов с ожирением: рандомизированная, двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Lancet 2008; 372: 1906-13 " (PDF). Заключение эксперта по исследуемым препаратам. 18 (7): 1043–6. Дои:10.1517/13543780902967632. PMID  19548858.
  2. ^ «NeuroSearch A / S подписывает соглашение о передаче проектов фазы I-II NS2359 и NS2330 (Tesofensine)». Объявление компании NeuroSearch. Получено 30 октября 2014.
  3. ^ «Тезофенсин - Саниона». AdisInsight. Издательство Springer. 29 января 2019 г.. Получено 31 октября 2019.
  4. ^ а б Бара-Хименес В., Димитрова Т., Шерзай А., Фавит А., Мурадян М.М., Чейз Т.Н. (октябрь 2004 г.). «Эффект ингибитора обратного захвата моноаминов NS 2330 на запущенной стадии болезни Паркинсона». Двигательные расстройства. 19 (10): 1183–6. Дои:10.1002 / mds.20124. PMID  15390018.
  5. ^ Хаузер Р.А., Салин Л., Джухель Н., Коньяго В.Л. (февраль 2007 г.). «Рандомизированное испытание тройного ингибитора обратного захвата моноаминов NS 2330 (тезофенсин) на ранних стадиях болезни Паркинсона». Двигательные расстройства. 22 (3): 359–65. Дои:10.1002 / mds.21258. PMID  17149725.
  6. ^ Rascol O, Poewe W., Lees A, Aristin M, Salin L, Juhel N и др. (Май 2008 г.). «Тезофенсин (NS 2330), ингибитор обратного захвата моноаминов, у пациентов с запущенной болезнью Паркинсона и двигательными колебаниями: исследование ADVANS». Архив неврологии. 65 (5): 577–83. Дои:10.1001 / archneur.65.5.577. PMID  18474731.
  7. ^ Аструп А., Мейер Д.Х., Миккельсен Б.О., Виллумсен Дж. С., Ларсен TM (июнь 2008 г.). «Потеря веса, вызванная тезофенсином у пациентов с болезнью Паркинсона или Альцгеймера». Ожирение. 16 (6): 1363–9. Дои:10.1038 / обы.2008.56. PMID  18356831.
  8. ^ а б c NeuroSearch. «Тезофенсин». http://www.neurosearch.dk/Default.aspx?ID=118 По состоянию на 17 мая 2010 г.
  9. ^ Лер Т., Стааб А., Тиллманн С., Троммешаузер Д., Рашиг А., Шефер Г. Г., Клофт С. (июль 2007 г.). «Популяционное фармакокинетическое моделирование NS2330 (тезофенсина) и его основного метаболита у пациентов с болезнью Альцгеймера». Британский журнал клинической фармакологии. 64 (1): 36–48. Дои:10.1111 / j.1365-2125.2007.02855.x. ЧВК  2000606. PMID  17324246.
  10. ^ Лер Т., Стааб А., Тиллманн С., Нильсен Э., Троммешаузер Д., Шефер Г. Г., Клофт С. (январь 2008 г.). «Вклад активного метаболита M1 в фармакологическую активность тезофенсина in vivo: подход к фармакокинетико-фармакодинамическому моделированию». Британский журнал фармакологии. 153 (1): 164–74. Дои:10.1038 / sj.bjp.0707539. ЧВК  2199391. PMID  17982477.
  11. ^ Йорген Шил-Крюгер, Питер Молдт, Франк Ватжен. Производные тропана, их получение и применение. Патент США 6 288 079
  12. ^ а б Ларсен М. Х., Розенброк Х., Самс-Додд Ф., Миккельсен Дж. Д. (январь 2007 г.). «Экспрессия нейротрофического фактора головного мозга, мРНК белка цитоскелета, регулируемого активностью, и усиление нейрогенеза гиппокампа у взрослых крыс после субхронического и хронического лечения тройным ингибитором обратного захвата моноамина тезофенсином». Европейский журнал фармакологии. 555 (2–3): 115–21. Дои:10.1016 / j.ejphar.2006.10.029. PMID  17112503.
  13. ^ Marks DM, Pae CU, Patkar AA (декабрь 2008 г.). «Ингибиторы тройного обратного захвата: новое поколение антидепрессантов». Современная нейрофармакология. 6 (4): 338–43. Дои:10.2174/157015908787386078. ЧВК  2701280. PMID  19587855.
  14. ^ Шедель К.А., Мейер Д., Чакраборти Б., Манних П.М., Селлерс Е.М. (июль 2010 г.). «Субъективные и объективные эффекты нового тройного ингибитора обратного захвата тезофенсина у потребителей рекреационных стимуляторов». Клиническая фармакология и терапия. 88 (1): 69–78. Дои:10.1038 / clpt.2010.67. PMID  20520602.
  15. ^ Ви С., Ван З., Хе Р., Чжоу Дж., Козиковски А. П., Вулвертон В. Л. (апрель 2006 г.). «Роль повышенной норадренергической нейротрансмиссии в самостоятельном введении лекарств». Наркотическая и алкогольная зависимость. 82 (2): 151–7. Дои:10.1016 / j.drugalcdep.2005.09.002. PMID  16213110.
  16. ^ Ви С., Вулвертон В.Л. (сентябрь 2004 г.). «Оценка усиливающих эффектов атомоксетина у обезьян: сравнение с метилфенидатом и дезипрамином». Наркотическая и алкогольная зависимость. 75 (3): 271–6. Дои:10.1016 / j.drugalcdep.2004.03.010. PMID  15283948.
  17. ^ http://eprints.qut.edu.au/29667/1/c29667.pdf
  18. ^ а б Аструп А., Мадсбад С., Бреум Л., Дженсен Т. Дж., Кроуструп Дж. П., Ларсен Т.М. (ноябрь 2008 г.). «Влияние тезофенсина на потерю веса, состав тела и качество жизни у пациентов с ожирением: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование». Ланцет. 372 (9653): 1906–1913. Дои:10.1016 / S0140-6736 (08) 61525-1. PMID  18950853.
  19. ^ «Тезофенсин Saniona отвечает первичным и вторичным конечным точкам в регистрационном испытании фазы 3 по ожирению» (Пресс-релиз). Saniona AB. GlobeNewswire. 17 декабря 2018 г.. Получено 31 октября 2019.