Ипрониазид - Iproniazid

Ипрониазид
Iproniazid.svg
Клинические данные
AHFS /Drugs.comМеждународные названия лекарств
Код УВД
Фармакокинетический данные
Биодоступность1
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.000.199 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC9ЧАС13N3О
Молярная масса179.223 г · моль−1
3D модель (JSmol )
Плотность1,084 г / см3
Точка кипения265,9 ° С (510,6 ° F)
  (проверять)

Ипрониазид (Марсилид, Рививол, Евфозид, Ипразид, Ипронид, Ипронин) является неизбирательным, необратимый ингибитор моноаминоксидазы (MAOI) гидразин учебный класс.[1][2] Это ксенобиотик который изначально был разработан для лечения туберкулез, но позже чаще всего использовался как антидепрессант. Однако он был снят с рынка из-за его гепатотоксичность.[3][4] Медицинское использование ипрониазида было прекращено в большинстве стран мира в 1960-х годах, но продолжало использоваться в Франция до недавнего времени.[5]

История

Ипрониазид был первоначально разработан для лечения туберкулез,[1] но в 1952 году его антидепрессивные свойства были обнаружены, когда исследователи заметили, что пациенты становятся чрезмерно счастливыми, когда им дают изониазид, а структурный аналог ипрониазида.[1][6] Впоследствии N-изопропил добавление привел к разработке в качестве антидепрессанта и был одобрен для использования в 1958 году.[1] Несколько лет спустя, в 1961 году, в большинстве стран мира он был отменен из-за высокой заболеваемости гепатит, и был заменен менее гепатотоксичный наркотики, такие как фенелзин и изокарбоксазид.[1] Канада неожиданно отозвала ипрониазид в июле 1964 года из-за взаимодействия с пищевыми продуктами, содержащими тирамин.[7][8] Тем не менее, ипрониазид имеет историческую ценность, поскольку он помог установить связь между психическими расстройствами и метаболизмом нейромедиаторов.[4]

Хотя ипрониазид был одним из первых антидепрессанты когда-либо продавался, амфетамин (продается как Бензедрин с 1935 г., от «легкой депрессии» среди других показаний)[9] предшествует этому; и ладан традиционно на протяжении тысячелетий продавался, помимо прочего, для изменения настроения, хотя только в 2012 году было обнаружено, что один из компонентов его дыма оказывает антидепрессивное действие на мышей.[10][11][12]

Структура и реакционная способность

Структура ипрониазида химически, как по структуре, так и по реакционной способности, аналогична изониазиду. Ипрониазид представляет собой замещенный гидразин, изопропилгидразиновый фрагмент которого важен для ингибирования активности моноаминоксидазы.[13]

Синтез

На этом рисунке показаны множественные пути синтеза ипрониазида.

Есть несколько способов синтеза ипрониазида. Наиболее распространенным предшественником является метилизоникотинат который образует изоникотиногидразид когда он реагирует с гидразин.[14] Изоникотиногидразид может превращаться в ипрониазид разными путями.

Один путь синтеза включает AcMe, который приводит к образованию N '- (пропан-2-илиден) изоникотиногидразида. Впоследствии связь C = N выборочно гидрогенизированный в присутствии платинового катализатора и с водой, спиртом или уксусной кислотой в качестве растворителя.[15][16]

По другому пути изоникотиногидразид реагирует либо с 2-бромпропаном, либо с 2-хлорпропаном в реакции присоединения N-изопропила к гидразиновой части. Это напрямую приводит к образованию ипрониазида.[17][18]

Реакции и механизм действия

Ипрониазид - известный ингибитор моноаминоксидазы, он подавляет активность моноаминоксидазы (МАО) сами по себе и через активный метаболит, изопропилгидразин. Образование изопропилгидразина из ипрониазида наблюдалось без присутствия МАО.[13] И ипрониазид, и изопропилгидразин реагируют вблизи активный сайт МДО. Реакция прогрессивная реакция первого порядка с высоким энергия активации. В присутствии кислорода это необратимая реакция, так как дегидрирование ипрониазида в активном центре фермента. Это дегидрирование напоминает первую стадию амина. окисление. После дегидрирования ипрониазид далее вступает в реакцию с ферментом.[19]

Ингибирование МАО ипрониазидом конкурентный и чувствителен к изменениям pH и температуры, подобно окислению моноаминового субстрата. Ингибирование нельзя отменить добавлением субстрата.[19] Ипрониазид способен вытеснять негидразиновые ингибиторы, но не другие ингибиторы гидразина, из активного центра фермента.[13]

Чтобы увеличить ингибирование моноаминоксидазы, цианид может быть использован. Однако реакция остается кислородно-зависимой.[19] Ингибирование МАО можно уменьшить путем добавления глутатион, что предполагает неферментативную конъюгацию ипрониазида или изопропилгидразина с глутатионом.[19]

Метаболизм и токсичность

На этом рисунке показан метаболизм ипрониазида. Наиболее важным (предполагаемым) метаболитом является изопропиловый радикал, который, как считается, ответственен за гептатоксичность ипрониазида.[3][20]

Ипрониазид метаболизируется в организме. Ипрониазид превращается в изопропилгидразин и изоникотиновую кислоту в начальной стадии. реакция гидролиза. Изопропилгидразин может либо выделяться в кровь, либо метаболически активироваться микросомами. CYP450 ферменты.[20] Это окисление изопропилгидразина представляет собой отравление реакция, которая в конечном итоге может привести к образованию алкилирование агент: изопропиловый радикал.[3] Печеночный некроз был обнаружен у крыс при дозах до 10 мг / кг.[20]

Изопропиловый радикал

На присутствие изопропильного радикала указывает другой наблюдаемый продукт метаболизма ипрониазида: газ пропан.[3]

Алкилирование агенты обладают способностью связываться с химическими группами, такими как амино-, фосфат гидроксил, имидазол и сульфгидрил группы. Образующийся изопропиловый радикал способен образовывать конъюгаты S-изопропил. in vitro. Это снижает ковалентное связывание с другими белками, однако это наблюдалось только in vitro. В естественных условиях Гепатотоксические дозы изопропилгидразина, предшественника изопропильного радикала, не разрушают соединения, содержащие сульфгидрильную группу.[3]

Некроз печени

Изопропиловый радикал, образующийся в результате метаболизма ипрониазида, способен ковалентно связываться с белками и другими макромолекулы в печени. Эти взаимодействия являются причиной гепатотоксичности ипрониазида. Ковалентное связывание приводит к печенью некроз предположительно изменяя функцию белка, приводя к органелла стресс и острая токсичность.[21][22] Однако точный механизм того, как связывание производных ипрониазида с белками печени может вызывать некроз печени, остается неясным.[3]

Ферменты цитохрома P450 присутствуют в самых высоких концентрациях в печени, вызывая выработку в печени большинства алкилирующих агентов. Это объясняет, почему печень в основном повреждается ковалентным связыванием алкилирующих агентов, таких как изопропиловый радикал.[20] Модели на крысах и другие модели на животных показали, что ферменты цитохрома P450 превращают изопропилгидразин в алкилирующие соединения, вызывающие некроз печени. Индуктор класса микросомальных ферментов цитохрома P450 печени, фенобарбитал, значительно увеличивает вероятность некроза. Напротив, соединения хлорид кобальта, бутоксид пиперонила и альфа-нафтилизотиоцианат ингибируют микросомальные ферменты, что снижает вероятность некроза из-за изопропилгидразина.[20]

Метаболизм в другие формы

Ипрониазид также может метаболизироваться O-деалкилирование от ипрониазида до ацетон и изониазид. Изониазид может подвергаться дальнейшему метаболизму через несколько метаболических путей, один из которых в конечном итоге также приводит к алкилирующим агентам. Этот токсический метаболический путь включает N-ацетилирование. На реакции, связанные с ацетилированием, влияют: генетическая дисперсия: the фенотип ацетилирования. Таким образом, токсикологический ответ на изониазид (и, следовательно, ипрониазид) может отличаться у разных людей.

Ацетон также может производиться альтернативным путем в виде метаболита изопропилгидразина. В конечном итоге он превращается в CO2 и выдохнул.[3]

Изоникотиновая кислота

Изоникотиновая кислота, образующийся при гидролизе ипрониазида, описывается как умеренно токсичное соединение и аллерген с совокупный последствия.[23] Изоникотиновая кислота далее метаболизируется глицин-спряжение или конъюгация с глюкуроновой кислотой.[20][24]

Другие токсические эффекты

Ипрониазид также может взаимодействовать с пищевыми продуктами, содержащими тирозин, что может оказывать токсическое действие.[7][8]

Экскреция

Экскреция может происходить разными путями: через легкие, то моча, желчь а иногда через кожа или же грудное молоко. Ипрониазид имеет молекулярную массу 179,219 г / моль, что намного ниже 500 г / моль, и это гидрофильный (из-за, например, групп N-H в молекуле). Эти два свойства вместе указывают на то, что ипрониазид, вероятно, выводится с мочой через почки.[25]

Ипрониазид также может быть метаболизируется и впоследствии выводится в виде одного из его метаболитов, который можно найти на рисунке выше. Изониазид гидрофильный[25] и имеет молекулярную массу 137,139 г / моль. Следовательно, предполагается, что изониазид выводится с мочой, если он не подвергается дальнейшему метаболизму в организме. То же самое и для изоникотиновая кислота и изоникотиноил глицин. Углекислый газ и пропан представляют собой газообразные вещества, которые предположительно выводятся из организма при выдохе через легкие.

Индикация

Ипрониазид изначально производился как анти-туберкулез медицины, но оказалось, что более эффективен антидепрессант. Когда было обнаружено, что ипрониазид гепатотоксичный, его заменили лекарственным ксенобиотики которые менее вредны для печень. Примеры антидепрессантов, которые в настоящее время используются вместо ипрониазида: изокарбоксазид, фенелзин, и транилципромин.[3]

Более эффективны препараты для лечения туберкулеза. изониазид, пиразинамид, этамбутол и рифампицин.[26]

Эффективность и побочные эффекты

Эффективность

Ипрониазид был разработан для лечения туберкулез, но его наиболее значительный положительный эффект заключается в том, что он обладает свойством стимулировать настроение. Поэтому его использовали как антидепрессант.[8]

Побочные эффекты

Наиболее значительными побочными эффектами использования ипрониазида являются: гепатотоксичность вызвано его метаболиты. Кроме того, использование ипрониазида приводит к ряду побочных эффектов, таких как: головокружение (в положении лежа), сонливость, головные боли, атаксия, онемение ступней и рук, и мышечные подергивания. Однако эти побочные эффекты исчезают примерно через 10 недель.[27][28]

Воздействие на животных

Модели на животных крысах были использованы для исследования гепатотоксичный (био) химический механизм действия ипрониазида. А метаболит ипрониазида, изопропилгидразин, оказался мощным гепатотоксин у крыс.[3][20] Печеночный некроз был обнаружен у крыс при дозах до 10 мг / кг.[20] Это было предсказано с помощью admetSAR[29] этот ипрониазид имел LD50 у крыс 2,6600 моль / кг.[8]

Летальность

В таблице приведены экспериментально определенные значения LD50, TDLo и LDLo для различных организмов.[30]

ОрганизмТип тестаМаршрутЗаявленная доза (мг / кг)Ссылка
СобакаLD50устный95Летопись Нью-Йоркской академии наук. Vol. 80, стр. 626, 1959.
ЧеловекTDLoустный2.143 / DActa Neurologia et Psychiatrica Belgica. Vol. 59, стр. 977, 1959.
ЧеловекLDLoустный14 / 2W-IЖурнал Канадской медицинской ассоциации. Vol. 78, стр. 131, 1958.
ОбезьянаLD50устный640Летопись Нью-Йоркской академии наук. Vol. 80, стр. 626, 1959.
МышьLD50Внутримышечный615Американский обзор туберкулеза. Vol. 65, стр. 376, 1952 г.
МышьLD50внутрибрюшинный475Японский журнал фармакологии. Vol. 13, стр. 186, 1963.
МышьLD50внутривенный719Американский обзор туберкулеза. Vol. 65, стр. 376, 1952 г.
МышьLD50устный440Pharmaceutical Chemistry Journal Vol. 30, стр. 750, 1996.
МышьLD50подкожный730Американский обзор туберкулеза. Vol. 65, стр. 376, 1952 г.
КроликLD50внутривенный117Американский обзор туберкулеза. Vol. 65, стр. 376, 1952 г.
КроликLD50устный125Американский обзор туберкулеза. Vol. 65, стр. 376, 1952 г.
КроликLDLoкожа2000Отчеты исследовательского центра Хантингдона. Vol. -, Стр. -, 1972.
КрысаLD50подкожный538Японский журнал фармакологии. Vol. 13, стр. 186, 1963.
КрысаLD50незарегистрированный350Природа. Vol. 185, стр. 532, 1960.
КрысаLD50устный365Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. Vol. 119, стр. 444, 1957.
КрысаLD50внутрибрюшинный375Arzneimittel-Forschung. Исследования наркотиков. Vol. 20, стр. 363, 1970.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d е Роберт А. Максвелл; Шоре Б. Экхардт (1990). Открытие наркотиков. Humana Press. стр.143–154. ISBN  9780896031807.
  2. ^ Fagervall I, Росс С.Б. (апрель 1986 г.). «Ингибирование моноаминоксидазы в моноаминергических нейронах мозга крыс необратимыми ингибиторами». Биохимическая фармакология. 35 (8): 1381–7. Дои:10.1016/0006-2952(86)90285-6. PMID  2870717.
  3. ^ а б c d е ж грамм час я Тимбрелл, Джон (2008). Тейлор и Фрэнсис Групп. С. 324–326. Дои:10.3109/9781420007084. ISBN  978-0-8493-7302-2.
  4. ^ а б Хенн, Фриц; Сарториус, Норманн; Хельмхен, Ханфрид; Лаутер, Ганс (11 ноября 2013 г.). Современная психиатрия. Springer Science & Business Media. п. 109. ISBN  9783642595196.
  5. ^ Maille F, Duvoux C, Cherqui D, Radier C, Zafrani ES, Dhumeaux D (октябрь 1999 г.). «[Вспомогательная трансплантация печени при субфульминантном гепатите, вызванном ипрониазидом. Следует ли ипрониазид по-прежнему продавать во Франции?]». Гастроэнтерол. Clin. Биол. (На французском). 23 (10): 1083–5. PMID  10592880.
  6. ^ Ramachandraih, Chaitra T .; Субраманьям, Нараяна; Бар, Краль Юрген; Бейкер, Глен; Ерагани, Викрам К. (2011). «Антидепрессанты: от ИМАО до СИОЗС и др.». Индийский журнал психиатрии. 53 (2): 180–182. Дои:10.4103/0019-5545.82567. ISSN  0019-5545. ЧВК  3136031. PMID  21772661.
  7. ^ а б Алекс, Александр; Харрис, К. Джон; Смит, Деннис А. (26 октября 2015 г.). Убыток в фармацевтической промышленности: причины, последствия и пути дальнейшего развития. Джон Вили и сыновья. ISBN  9781118819449.
  8. ^ а б c d «Ипрониазид». www.drugbank.ca. Получено 2018-03-27.
  9. ^ Heal DJ, Smith SL, Gosden J, Nutt DJ (июнь 2013 г.). «Амфетамин, прошлое и настоящее - фармакологическая и клиническая перспектива». J. Psychopharmacol. 27 (6): 479–96. Дои:10.1177/0269881113482532. ЧВК  3666194. PMID  23539642.
  10. ^ Moussaieff, Arieh; Риммерман, Нета; Брегман, Татьяна; Страйкер, Алекс; Felder, Christian C .; Шохам, Шай; Кашман, Йоэль; Хуанг, Сьюзан М .; Ли, Хёсанг; Шохами, Эстер; Маки, Кен; Катерина, Майкл Дж .; Уокер, Дж. Майкл; Фридэ, Эстер; Мехулам, Рафаэль (август 2008 г.). «Инсенсол ацетат, компонент ладана, вызывает психоактивность, активируя каналы TRPV3 в мозгу». Журнал FASEB. 22 (8): 3024–3034. Дои:10.1096 / fj.07-101865. ЧВК  2493463. PMID  18492727.
  11. ^ Муссайев, А; Брутто, М; Нешер, Э; Тихонов, Т; Ядид, G; Пинхасов, А (2012). «Ацетат инсенсола снижает депрессивное поведение и модулирует экспрессию BDNF и CRF в гиппокампе у покорных животных». J. Psychopharmacol. 26 (12): 1584–93. Дои:10.1177/0269881112458729. PMID  23015543. S2CID  1675621.
  12. ^ Драль, Кармен (22 декабря 2008 г.). "Ладан и мирра". Новости химии и машиностроения. 86 (51): 38. Дои:10.1021 / cen-v086n051.p038. ISSN  0009-2347.
  13. ^ а б c Смит, Томас Э .; Вайсбах, Герберт; Уденфренд, Сидней (1963). «Исследования моноаминоксидазы: механизм ингибирования моноаминоксидазы ипрониазидом». Биохимия. 2 (4): 746–751. Дои:10.1021 / bi00904a021. PMID  14075108.
  14. ^ Позгай, Винс; Дженнингс, Гарольд Дж. (1987). «Синтез азидов со стабильными нитрозильными солями». Буквы Тетраэдра. 28 (43): 5091–5092. Дои:10.1016 / s0040-4039 (00) 95598-9.
  15. ^ Йель, Гарри Л .; Лоси, Кэтрин; Мартинс, Джозеф; Холсинг, Мэри; Перри, Фрэнсис М .; Бернштейн, Джек (1953). «Химиотерапия экспериментального туберкулеза. VIII. Синтез кислых гидразидов, их производных и родственных соединений1,2». Журнал Американского химического общества. 75 (8): 1933–1942. Дои:10.1021 / ja01104a046.
  16. ^ Вигорита; Оттана; Маккари; Монфорте; Бисиньяно; Pizzimenti Bollettino Chimico Farmaceutico, 1998, т. 137, №7 с. 267 - 276
  17. ^ Журнал Американской фармацевтической ассоциации (1912-1977), 42: 457,463
  18. ^ Società chimica italiana ([1871?] - 1997). "Gazzetta chimica Italiana". Европейский журнал органической химии. 88: т.393, 398. ISSN  0016-5603. Проверить значения даты в: | дата = (помощь)
  19. ^ а б c d Дэвинсон, А. (21 ноября 1956 г.). «Механизм необратимого ингибирования моноаминоксидазы печени крысы ипрониазидом (марсилидом)». Biochem. J. 67 (2): 316–322. Дои:10.1042 / bj0670316. ЧВК  1200154. PMID  13471553.
  20. ^ а б c d е ж грамм час Nelson, S.D .; Mitchell, J. R .; Snodgrass, W. R .; Тимбрелл, Дж. А. (1978-09-01). «Гепатотоксичность и метаболизм ипрониазида и изопропилгидразина». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 206 (3): 574–585. ISSN  0022-3565. PMID  702322.
  21. ^ Йорга, Андреа; Дара, Лили; Капловиц, Нил (2017-05-09). «Травма печени, вызванная лекарственными средствами: каскад событий, ведущих к гибели клеток, апоптозу или некрозу». Международный журнал молекулярных наук. 18 (5): 1018. Дои:10.3390 / ijms18051018. ЧВК  5454931. PMID  28486401.
  22. ^ Mitchell, J. R .; Джоллоу, Д. Дж .; Potter, W. Z .; Дэвис, Д. С .; Gillette, J. R .; Броди, Б. Б. (октябрь 1973 г.). «Ацетаминофен-индуцированный некроз печени. I. Роль метаболизма лекарств». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 187 (1): 185–194. ISSN  0022-3565. PMID  4746326.
  23. ^ Цариченко, Г. В .; Бобров, В. И .; Смарков, М.В. (1977-04-01). «Токсичность изоникотиновой кислоты». Журнал фармацевтической химии. 11 (4): 481–483. Дои:10.1007 / BF01156485. ISSN  0091-150X. S2CID  9309017.
  24. ^ Махапатра, Себабрата; Вулхайзер, Лиза; Дж. Ленертс, Энн; Л. Джонсон, Джон; Эйзенах, Кэтлин; Иолоба, Моисей; Стрела, Вт; Т. Белисл, Джон (01.01.2012). «Новый метаболит противотуберкулезной терапии демонстрирует активацию изониазида хозяином и образование аддукта изониазид-НАД +». Противомикробные препараты и химиотерапия. 56 (1): 28–35. Дои:10.1128 / AAC.05486-11. ЧВК  3256082. PMID  22037847.
  25. ^ а б De Sagher, R.M .; Leenheer, A.P. De; Клэйс, A.E. (1976-06-01). «Идентификация и количественное определение ипрониазида в моче человека методом ГЖХ». Журнал фармацевтических наук. 65 (6): 878–882. Дои:10.1002 / jps.2600650619. ISSN  0022-3549. PMID  932974.
  26. ^ Тормоз, Линдси Х. М. т.; Knegt, Gerjo J. de; Steenwinkel, Jurriaan E. de; Dam, Теунис Дж. П. ван; Бургер, Дэвид М .; Рассел, Франс Г. М .; Кревель, фургон Рейноута; Koenderink, Jan B .; Аарнуус, Роб Э. (2018). «Роль отводных насосов в лечении туберкулеза и их перспективы в качестве мишени в разработке лекарств: распутывая черный ящик». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии. 58 (1): 271–291. Дои:10.1146 / annurev-pharmtox-010617-052438. PMID  28715978.
  27. ^ Lichtenstein, M.R .; Мизенберг, Эдвард (1954-05-01). «Контролируемое исследование изониазида и ипрониазида». Заболевания груди. 25 (5): 573–579. Дои:10.1378 / сундук.25.5.573. ISSN  0096-0217. PMID  13151011.
  28. ^ edu.drugs. «Побочные эффекты Ипрониазида». edudrugs.com. Получено 2018-03-27.
  29. ^ Cheng, Feixiong; Ли, Вэйхуа; Чжоу, Яди; Шен, Цзе; Ву, Цзэнжуй; Лю, Гуйся; Ли, Филип В .; Тан, Юнь (26 ноября 2012 г.). «admetSAR: исчерпывающий источник и бесплатный инструмент для оценки химических свойств ADMET». Журнал химической информации и моделирования. 52 (11): 3099–3105. Дои:10.1021 / ci300367a. ISSN  1549–960X. PMID  23092397.
  30. ^ lookchem.com/Iproniazid