Карбидопа - Carbidopa

Карбидопа
Carbidopa.svg
Карбидопа мяч и палка.png
Клинические данные
Торговые наименованияЛодосин
AHFS /Drugs.comМонография
Данные лицензии
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
Связывание с белками76%
МетаболизмИзвестно 7 метаболитов, интенсивно не метаболизирующихся
Устранение период полураспада2 часа
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.044.778 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC10ЧАС14N2О4
Молярная масса226.232 г · моль−1
3D модель (JSmol )
Температура плавленияОт 203 до 205 ° C (от 397 до 401 ° F)
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Карбидопа (Лодосин) это препарат, средство, медикамент дан людям с болезнь Паркинсона чтобы подавить периферийный метаболизм из леводопа. Это свойство важно тем, что позволяет увеличить долю периферических леводопа преодолевать гематоэнцефалический барьер для воздействия на центральную нервную систему.

Фармакология

Карбидопа ингибирует декарбоксилазу ароматических L-аминокислот (DOPA декарбоксилаза или DDC),[1] фермент, важный в биосинтез из L-триптофан к серотонин и в биосинтезе L-ДОПА к дофамин (DA). DDC существует как вне (периферии тела), так и в пределах гематоэнцефалический барьер.

Карбидопа используется для лечения, помимо других заболеваний, болезни Паркинсона (БП), состояния, характеризующегося гибелью дофаминергических нейронов в черная субстанция. Повысился дофамин доступность может повысить эффективность оставшихся нейронов и на время облегчить симптомы. Фармакологическая цель состоит в том, чтобы ввести экзогенный предшественник дофамина, известный как леводопа / L-DOPA, в мозг пациентов с дефицитом дофамина. Леводопа / L-ДОФА могут преодолевать гематоэнцефалический барьер, а дофамин - нет. Использование карбидопы кажется противоречащим интуиции при болезни Паркинсона (БП), поскольку она предотвращает превращение леводопы / L-ДОФА в дофамин в DDC. Однако, поступая экзогенно, левадопа / L-ДОФА метаболизируется периферически до своего активного метаболита дофамина, прежде чем достигнет гематоэнцефалического барьера. Следовательно, мозг PD, который испытывает дефицит дофамина, не будет получать столько своего предшественника пролекарства леводопа / L-DOPA из-за периферического разрушения DDC. Однако карбидопа может снизить периферическую конверсию леводопы / L-ДОФА в ДДК до того, как она пересечет гематоэнцефалический барьер. Карбидопа действует как периферический ингибитор DDC, поскольку сама карбидопа не может преодолевать гематоэнцефалический барьер. Другими словами, карбидопа не влияет на DDC-преобразование леводопы / L-ДОФА в дофамин в мозге. В конечном итоге большая часть леводопа / L-ДОФА поступает в мозг. Коммерчески, карбидопа / леводопа комбинации доступны при лечении недостаточности дофамина центрального канала.

Наряду с карбидопой, другие Ингибиторы DDC находятся бенсеразид (Ro-4-4602), дифторметилдопа, и α-метилдопа.

Использует

Карбидопа, ингибитор декарбоксилирования ароматических аминокислот, представляет собой белое кристаллическое соединение, малорастворимое в воде, с молекулярной массой 244,3. Химически обозначается как N-амино-α-метил-3-гидрокси-L-тирозин моногидрат. Его эмпирическая формула: C10H14N2O4 • H2O. При использовании в сочетании с L-ДОФА (также известной как леводопа, предшественник дофамина, превращающийся в организме в дофамин), он увеличивает период полувыведения леводопы из плазмы с 50 минут до 1,5 часов. CarbiDOPA не может проникать через гематоэнцефалический барьер, поэтому он ингибирует только периферический DDC. Таким образом, он предотвращает периферическое превращение L-ДОФА в дофамин. Это снижает побочные эффекты, вызванные дофамин на периферии, а также повышение концентрации L-ДОФА и дофамина в головном мозге.

Сочетание карбидопа / леводопа носит торговые марки Кинсон, Синемет, Фармакопа и Атамет; пока Сталево это комбинация с энтакапон, что увеличивает биодоступность карбидопы и леводопы.

Карбидопа чаще всего используется как метод подавления активности дофаминдекарбоксилазы. Это фермент, который расщепляет L-допа на периферии и превращает его в дофамин. Это приводит к тому, что новообразованный дофамин не может преодолевать гематоэнцефалический барьер, и эффективность лечения L-допа значительно снижается. Карбидопа снижает количество леводопы, необходимое для получения определенного ответа, примерно на 75% и при введении с леводопой увеличивает как уровни в плазме, так и период полувыведения леводопы, а также снижает уровень дофамина и гомованиловой кислоты в плазме и моче. Период полувыведения леводопы в присутствии карбидопы составляет около 1,5 часов. После SINEMET CR кажущийся период полувыведения леводопы может быть продлен из-за непрерывного всасывания. Это чрезвычайно полезно при лечении симптомов болезни Паркинсона, поскольку количество леводопы, вводимого пациенту, может быть значительно уменьшено. Это снижение дозировки чрезвычайно полезно из-за побочных эффектов, которые могут возникнуть при передозировке L-Dopa в организме.

Карбидопа также используется в сочетании с 5-HTP, встречающаяся в природе аминокислота, которая является предшественником нейромедиатора серотонин и промежуточное звено в триптофан метаболизм. Карбидопа, который используется при БП для предотвращения превращения леводопы в дофамин, предотвращает метаболизм 5-гидрокситриптофана (5-HTP) в печени и вызывает снижение уровня серотонина в крови. (https://www.longdom.org/open-access/the-effect-of-carbidopa-in-carbidopa-levodopa-combination-on-reeding-osteoporotic-symptoms-in-parkinsons-disease-patients-2168-975X. 1000107.pdf Исследования показывают, что совместное введение 5-HTP и карбидопы значительно увеличивает уровни 5-HTP в плазме. Несколько случаев склеродермия Сообщалось о заболевании, аналогичном заболеванию, у пациентов, принимавших карбидопа и 5-HTP.[2] В Европе 5-HTP назначают вместе с карбидопой, чтобы предотвратить превращение 5-HTP в серотонин, пока он не достигнет мозга.[нужна цитата ]

Синтез

Синтез карбидопы:[3][4][5] ГБ 940596 ; Chemerda et al., Патент США 3462536 (к Merck & Co. ). L-форма: Karady et al., DE 2062285 ; DE 2062332  (1971, Merck & Co.).

Синтез начинается с модифицированного Реакция Стрекера с помощью гидразин и цианистый калий на арилацоне (1) давать 2. Затем его гидролизуют холодной HCl с получением карбоксамида. 3. Более интенсивный гидролиз 48% HBr расщепляет амидную связь и группу арилэфира с образованием карбидопа (4).

Рекомендации

  1. ^ Гилберт Дж. А., Фредерик Л. М., Эймс М. М. (ноябрь 2000 г.). «Карбидопа, ингибитор декарбоксилазы ароматических L-аминокислот, избирательно цитотоксичен для карциноида легких человека и клеток мелкоклеточной карциномы легких». Клинические исследования рака. 6 (11): 4365–72. PMID  11106255.
  2. ^ «Архивная копия». Архивировано из оригинал на 2014-01-08. Получено 2014-01-09.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (связь)
  3. ^ Слетцингер, М .; Chemerda, J.M .; Боллинджер, Ф. У. (1963). «Сильные ингибиторы декарбоксилазы. Аналоги Methyldopa1». Журнал медицинской химии. 6 (2): 101. Дои:10.1021 / jm00338a003.
  4. ^ Карады, Сандор; Ly, Manuel G .; Pines, Seemon H .; Слетцингер, Мейер (1971). «Синтез D- и L-& alpha ;- (3,4-дигидроксибензил) - & alpha; -гидразинопропионовой кислоты посредством разделения». Журнал органической химии. 36 (14): 1946. Дои:10.1021 / jo00813a023.
  5. ^ Карады, Сандор; Ly, Manuel G .; Pines, Seemon H .; Слетцингер, Мейер (1971). «Синтез L-& alpha; - (3,4-дигидроксибензил) - & alpha; -гидразинопропионовой кислоты из оптически активных предшественников путем N-гомологизации». Журнал органической химии. 36 (14): 1949. Дои:10.1021 / jo00813a024.

внешняя ссылка