Фенилэтаноламин N-метилтрансфераза - Phenylethanolamine N-methyltransferase

фенилэтаноламин N-метилтрансфераза
Идентификаторы
СимволPNMT
Альт. символыПЕНТ
Ген NCBI5409
HGNC9160
OMIM171190
RefSeqNM_002686
UniProtP11086
Прочие данные
Номер ЕС2.1.1.28
LocusChr. 17 q21-q22

Фенилэтаноламин N-метилтрансфераза (PNMT) является фермент находится в основном в мозговое вещество надпочечников что обращает норэпинефрин (норадреналин) в адреналин (адреналин).[1] Это также выражается в небольших группах нейроны в человеческом мозгу[2] и в избранных популяциях кардиомиоцитов.[3]

Структура

Иллюстрация структуры
Это изображение дисульфидной связи между мономерами PNMT. Это было сделано с использованием Chimera и 4MQ4.[4]
Иллюстрация структуры
Это модель активного центра PNMT, показывающая как расстояние между амино- и серными группами, так и предполагаемую площадь для переноса метила. Это было сделано с использованием Chimera и 4MQ4.[4]

PNMT - это белок, кодирующий ген которого находится на хромосоме 17 у человека. Он состоит из 4 экзонов и представляет собой белок 30 кДа. Он разделяет многие свойства, найденные среди других метилтрансферазы. Он наиболее близок по последовательности к глицин-N-метилтрансферазе (GNMT ). Он также обладает многими структурными свойствами, такими как форма складывающейся кромки с катехол-O-метилтрансфераза (COMT), хотя он имеет меньшую идентичность последовательностей. Некоторые особенности структуры, такие как складывающаяся губа, предполагают, что PNMT является недавней адаптацией к семейству ферментов, синтезирующих катехоламины, появившейся позже, чем COMT, но раньше других метилтрансфераз, таких как GNMT.[5]

S-аденозил-L-метионин (SAM) - обязательный кофактор.[6] Область связывания активного сайта для кофактора SAM содержит большое количество пи-связей от фенилаланина, а остатки тирозина в активном центре помогают удерживать его в кармане связывания через пи стекинг. Среди всех известных в природе вариантов PNMT есть 7 критических ароматических остатков, консервативных в активном центре.[5]

Остаток глутамина 185 необходим для связывания субстрата катехоламина. Замена этого остатка другим снижает каталитическую эффективность ПНМТ от десятикратного до трехсоткратного.[7]

В отсутствие ингибитора или лиганда a фосфат группа связана с активным сайтом, чтобы стабилизировать эту область.[8]

Человеческий PNMT образует димеры в растворе. Когда кристаллы PNMT выращивают в невосстанавливающих растворах, между цистеинами 48 и 139 на противоположных цепях образуются две дисульфидные связи. Эта димеризация не влияет на каталитическую активность фермента.[9]

Механизм

PNMT катализирует перенос метильная группа из SAM в норэпинефрин, превращая его в адреналин. Он работает за счет объединения кофактора SAM и субстрата в непосредственной близости, так что реактивная метильная группа может быть атакована первичным амином молекулы норадреналина или другим. катехоламин субстрат. Метильная группа SAM очень реактивна, поэтому структура и размещение как норэпинефрина, так и SAM имеют решающее значение для правильного паттерна метилирования в продукте.

В то время как PNMT метилирует норэпинефрин в активное соединение адреналин, норэпинефрин также может быть метилирован катехол-O-метилтрансфераза (COMT), другой метилтрансфераза который добавляет метильную группу в другом месте, в свою очередь, образуя неактивное соединение метанефрин. Метилтрансферазы очень часто встречаются в путях синтеза и дезактивации катехоламинов.[10]

PNMT также участвует в биосинтезе N-метилированный следы аминов: метаболизируется фенэтиламин в N-метилфенэтиламин (а позиционный изомер из амфетамин ), п-октопамин в синефрин, и п-тирамин в N-метилтирамин.[11][12]

Изображение выше содержит интерактивные ссылки
PNMT играет важную роль в биосинтезе следов аминов и катехоламинов.

Регулирование

Повышенная экспрессия PNMT - это один из способов позитивной обратной связи стрессовой реакции. Повышение уровня гормонов стресса или нервных импульсов из-за стресса может привести к тому, что PNMT превратит больше норэпинефрина в адреналин. Это увеличивает эффективность системы катехоламинового ответа, увеличивая симпатическую реакцию и делая стрессовую реакцию более сильной.[14]

PNMT, как известно, регулируется глюкокортикоиды сделано в надпочечник. Одним из способов регулирования экспрессии PNMT является кортикостерон положительное влияние на поддержание мРНК PNMT.[15] Глюкокортикоиды также было показано, что увеличивает биологический период полураспада фермента in vitro.[16] У животных, у которых был удален гипофиз, добавление глюкокортикоиды значительно увеличивает период полужизни ферментов PNMT.[16]

Повышенные уровни PNMT также могут быть вызваны: внутренностный нервные импульсы. Нервные импульсы увеличивают синтез мРНК PNMT, воздействуя на определенные промоторные последовательности.[16]

Иммобилизация стресса в течение нескольких часов также увеличивает активность PNMT у крыс. Это лечение занимает около недели, чтобы выявить разницу в уровнях PNMT.[17]

SAM не только действует как кофактор для PNMT, но также помогает стабилизировать фермент и увеличивать период полураспада, делая его более устойчивым к разрезанию трипсин протеаза.[16]

Локализация

Было обнаружено, что синтез адреналина и, следовательно, локализация PNMT в основном содержится в мозговое вещество надпочечников или же надпочечник большинства видов. PNMT локализован у большинства взрослых млекопитающих в цитоплазме этих мозговых клеток.[1]

Новые исследования также показывают, что мРНК и белок PNMT экспрессируются и в других частях тела. Определенные нервные тракты, сетчатка,[18] и в обоих предсердие и желудочки в сердцах теперь выясняются как сайты экспрессии PNMT.[19] Адреналин продуцируется небольшими группами нейронов головного мозга человека, которые экспрессируют PNMT;[2] эти нейроны выступают из ядра, которое прилегает (вентролатерально) к область пострема и от ядра в дорсальной области уединенный тракт.[2]

Болезнь

Нормальное функционирование и дефекты PNMT связаны с множеством заболеваний и расстройств.

Витилиго

Снижение уровня активности PNMT, измеренное адреналин и норэпинефрин наблюдается на коже пациентов с витилиго в кератиноциты, которые обычно имеют более высокую активность PNMT.[20]

Отравление этанолом

Два мощных ингибитора PNMT (LY134046 и LY78335) были длительными антагонистами как интоксикации этанолом, так и седативного эффекта. Это предполагает центральную роль, которую PNMT и адреналин играют в синтезе этиловый спирт и пентобарбитал индуцированная седация и интоксикация.[21]

Болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера также был связан со снижением активности PNMT у людей в областях мозга, наиболее связанных с дегенерацией при заболевании. Также были выявлены значительные ассоциации с полиморфизмом PNMT и ранним началом болезни Альцгеймера.[22]

Торможение

Классические ингибиторы PNMT включают: бензимидазолы, хинолоны, и пурины.[8] Ингибирование также может быть произведено добавлением S-дезоксиаденозил L-гомоцистеин, замена кофактора SAM, который похож на него, но в нем отсутствует метильная группа, поэтому перенос метила невозможен.[23]

Рекомендации

  1. ^ а б Goldstein M, Fuxe K, Hökfelt T (июнь 1972 г.). «Характеристика и тканевая локализация ферментов, синтезирующих катехоламины». Фармакологические обзоры. 24 (2): 293–309. PMID  4564603.
  2. ^ а б c Китахама К., Пирсон Дж., Денорой Л., Копп Н., Ульрих Дж., Маеда Т., Джуве М. (февраль 1985 г.). «Адренергические нейроны головного мозга человека, продемонстрированные иммуногистохимическим методом с использованием антител к фенилэтаноламин-N-метилтрансферазе (PNMT): открытие новой группы в солитарном ядре». Письма о неврологии. 53 (3): 303–8. Дои:10.1016/0304-3940(85)90555-5. PMID  3885079. S2CID  2578817.
  3. ^ Ван И, Лин В.К., Кроуфорд В., Ни Х, Болтон Э.Л., Хан Х. и др. (Январь 2017 г.). «+ Клетки в сердце мыши». Научные отчеты. 7 (1): 40687. Дои:10.1038 / srep40687. ЧВК  5234027. PMID  28084430.
  4. ^ а б PDB: 4 мес.​; Барт А.Г., Скотт Э. Кристаллическая структура hPNMT в комплексе с бисубстратным ингибитором N- (3 - ((((2S, 3S, 4R, 5R) -5- (6-амино-9H-пурин-9-ил) -3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2 -ил) метил) тио) пропил) -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоксамид (отчет). Банк данных белков RCSB.
  5. ^ а б Мартин Дж. Л., Бегун Дж., Маклиш М. Дж., Кейн Дж. М., Грюневальд Г.Л. (октябрь 2001 г.). «Запуск адреналина: кристаллическая структура адреналин-синтезирующего фермента PNMT». Структура. 9 (10): 977–85. Дои:10.1016 / s0969-2126 (01) 00662-1. PMID  11591352.
  6. ^ Вонг Д.Л., Лесаж А., Сиддалл Б., Спонсор Д. В. (ноябрь 1992 г.). «Глюкокортикоидная регуляция фенилэтаноламин-N-метилтрансферазы in vivo». Журнал FASEB. 6 (14): 3310–5. Дои:10.1096 / fasebj.6.14.1426768. PMID  1426768. S2CID  23761885.
  7. ^ Дринкуотер Н., Джи К.Л., Пури М., Кришионе К.Р., Маклиш М.Дж., Грюневальд Г.Л., Мартин Д.Л. (август 2009 г.). «Молекулярное распознавание физиологического субстрата норадреналина адреналин-синтезирующим ферментом PNMT и факторы, влияющие на его метилтрансферазную активность». Биохимический журнал. 422 (3): 463–71. Дои:10.1042 / bj20090702. HDL:1808/26489. ЧВК  5940352. PMID  19570037.
  8. ^ а б Дринкуотер Н., Ву Х., Ловелл К.М., Кришионе К.Р., Коллинз Б.М., Присинзано Т.Э. и др. (Октябрь 2010 г.). «Скрининг на основе фрагментов с помощью рентгеновской кристаллографии, масс-спектрометрии и калориметрии изотермического титрования для идентификации ингибиторов PNMT (фенилэтаноламин N-метилтрансферазы)». Биохимический журнал. 431 (1): 51–61. Дои:10.1042 / bj20100651. PMID  20642456.
  9. ^ Джи К.Л., Норс А., Синь А.Ю., Ву К., Тиндалл Д.Д., Грюневальд Г.Л. и др. (Июнь 2005 г.). «Димеры человеческого адреналина, синтезирующего адреналин, фермента PNMT с дисульфидной связью, каталитически активны». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Белки и протеомика. 1750 (1): 82–92. Дои:10.1016 / j.bbapap.2005.03.006. PMID  15893506.
  10. ^ Брандт. "Медулла надпочечников" (PDF).
  11. ^ а б Бродли К.Дж. (март 2010 г.). «Сосудистые эффекты следовых аминов и амфетаминов». Фармакология и терапия. 125 (3): 363–375. Дои:10.1016 / j.pharmthera.2009.11.005. PMID  19948186.
  12. ^ а б Lindemann L, Hoener MC (май 2005 г.). «Возрождение следовых аминов, вдохновленное новым семейством GPCR». Тенденции в фармакологических науках. 26 (5): 274–281. Дои:10.1016 / j.tips.2005.03.007. PMID  15860375.
  13. ^ Ван Х, Ли Дж, Донг Дж, Юэ Дж (февраль 2014 г.). «Эндогенные субстраты CYP2D мозга». Европейский журнал фармакологии. 724: 211–218. Дои:10.1016 / j.ejphar.2013.12.025. PMID  24374199.
  14. ^ Вуртман Р.Дж. (июнь 2002 г.). «Стресс и адренокортикальный контроль синтеза адреналина». Метаболизм. 51 (6 Дополнение 1): 11–4. Дои:10.1053 / meta.2002.33185. PMID  12040535.
  15. ^ Цзян В., Ут Р., Бон М.С. (1989). «Регулирование мРНК фенилэтаноламин N-метилтрансферазы (PNMT) в мозговом веществе надпочечников крысы кортикостероном». Международный журнал нейробиологии развития. 7 (5): 513–20. Дои:10.1016/0736-5748(89)90010-5. PMID  2816488. S2CID  24803398.
  16. ^ а б c d Чаранелло RD (1978). «Регулирование фенилэтаноламин N-метилтрансферазы». Биохимическая фармакология. 27 (15): 1895–7. Дои:10.1016/0006-2952(78)90002-3. PMID  708473.
  17. ^ Кэхилл А.Л., Эертмоед А.Л., Мангура Д., Перлман Р.Л. (сентябрь 1996 г.). «Дифференциальная регуляция экспрессии фенилэтаноламин N-метилтрансферазы в двух различных субпопуляциях хромаффинных клеток крупного рогатого скота». Журнал нейрохимии. 67 (3): 1217–24. Дои:10.1046 / j.1471-4159.1996.67031217.x. PMID  8752129.
  18. ^ Park DH, Teitelman G, Evinger MJ, Woo JI, Ruggiero DA, Albert VR и др. (Апрель 1986 г.). "Фенилэтаноламин N-метилтрансфераза-содержащие нейроны в сетчатке крысы: иммуногистохимия, иммунохимия и молекулярная биология". Журнал неврологии. 6 (4): 1108–13. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.06-04-01108.1986. ЧВК  6568425. PMID  2871139.
  19. ^ Крижанова О., Микуткова Л., Желокова Ю., Филипенко М., Саббан Е., Кветнанский Р. (сентябрь 2001 г.). «Существование сердечной мРНК PNMT у взрослых крыс: повышение под действием стресса в зависимости от глюкокортикоидов». Американский журнал физиологии. Сердце и физиология кровообращения. 281 (3): H1372-9. Дои:10.1152 / ajpheart.2001.281.3.H1372. PMID  11514309.
  20. ^ Schallreuter KU, Wood JM, Pittelkow MR, Buttner G, Swanson N, Korner C, Ehrke C (1996). «Повышенная активность моноаминоксидазы А в эпидермисе пациентов с витилиго». Архив дерматологических исследований. 288 (1): 14–8. Дои:10.1007 / bf02505037. PMID  8750929. S2CID  31646987.
  21. ^ Меффорд И.Н., Листер Р.Г., Ота М., Линнойла М. (февраль 1990 г.). «Антагонизм интоксикации этанолом у крыс ингибиторами фенилэтаноламин-N-метилтрансферазы».. Алкоголизм, Клинические и экспериментальные исследования. 14 (1): 53–7. Дои:10.1111 / j.1530-0277.1990.tb00446.x. PMID  2178473.
  22. ^ Манн М.Б., Ву С., Ростамхани М., Туртеллотт В., МакМюррей Дж., Comings DE (май 2001 г.). «Ген фенилэтаноламин-N-метилтрансферазы (PNMT) и болезнь Альцгеймера с ранним началом». Американский журнал медицинской генетики. 105 (4): 312–6. Дои:10.1002 / ajmg.1363. PMID  11378842.
  23. ^ Borchardt RT, Wu YS (март 1975 г.). «Возможные ингибиторы S-аденозилметионин-зависимых метилтрансфераз. 3. Модификации сахарной части S-аденозилгомоцистеина». Журнал медицинской химии. 18 (3): 300–4. Дои:10.1021 / jm00237a018. PMID  1133821.

внешняя ссылка