CX717 - CX717

CX717
CX717.svg
Клинические данные
Маршруты
администрация		оральный, IV
Код УВД
  • Никто
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
Химические и физические данные
ФормулаC11ЧАС11N3О3
Молярная масса233.227 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)

CX717 является ампакин комплекс, созданный Кристофером Марсом и Гэри Роджерсом в 1996 году[3] в Cortex Pharmaceuticals. Влияет на нейромедиатор глутамат, и испытания показали, что препарат улучшает когнитивные функции и память.[4]

Процесс утверждения

В 2005 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) приняло Cortex Pharmaceuticals ' Новый исследуемый препарат (IND) заявка на начало пилотных клинических испытаний фазы II в Соединенные Штаты.

Также в 2005 г. Министерство обороны США профинансировал исследование CX717 и физиологических эффектов сонливости. Исследование показало, что макаки резус выполнялись быстрее и лучше после приема препарата и нейтрализовали эффекты недосыпания.[5][4]

Однако исследование 2006 г., финансируемое DARPA обнаружили, что CX717 не улучшает когнитивные способности у людей, имитирующих работу в ночную смену.[6]

В начале марта 2006 года Cortex сообщила, что в небольшом пилотном исследовании фазы II CX717 продемонстрировал положительные клинические и статистические результаты по основной конечной точке, а именно: СДВГ шкала оценок и подшкалы, относящиеся к вниманию и гиперактивности, которые используются для утверждения всех доступных в настоящее время методов лечения СДВГ. Согласно пресс-релизу Cortex Pharmaceuticals, «в соответствии со всеми предыдущими исследованиями с участием более 220 пациентов и здоровых взрослых, это исследование продемонстрировало, что CX717 безопасен, хорошо переносится и не вызывает увеличения частоты сердечных сокращений, артериального давления или других побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы».

В апреле 2007 года Cortex Pharmaceuticals представила в FDA два больших пакета данных относительно CX717. Один набор данных был отправлен в Отдел неврологических лекарственных препаратов FDA для лечения Болезнь Альцгеймера, в то время как другой отправился в отдел психиатрических продуктов, где компания подала заявку на второй CX717 IND для лечения СДВГ. Согласно пресс-релизу Cortex Pharmaceuticals, представленный пакет данных «предоставляет четкое свидетельство того, что конкретные гистопатологические изменения, наблюдаемые в исследованиях токсикологии на животных, которые ранее вынудили FDA приостановить клиническую практику CX717, являются артефактом посмертной фиксации и не обнаружены в ткани животного, когда оно еще живое ».[7]

Роджер Г. Столл, доктор философии, главный исполнительный директор Cortex, заявил:

«Когда 6 октября 2006 г. отделение неврологии сняло CX717 с клинического удержания, доза была разрешена для продолжения исследования у пациентов с Болезнь Альцгеймера, но эта доза была слишком низкой для оценки препарата у пациентов с СДВГ. Необходима дополнительная информация, чтобы лучше понять причину патогистологических изменений. Теперь у нас есть обширная база данных, которая четко документирует тот факт, что гистологические изменения, вызывающие беспокойство, происходят посмертно, когда фиксирующий раствор используется для подготовки слайдов образцов ткани ».

Однако в октябре 2007 года FDA отклонило заявку Cortex IND на исследование фазы IIb CX717 для лечения СДВГ на основании тех же результатов токсикологии на животных. Cortex отреагировал инактивацией приложения, хотя он «продолжит свои планы по разработке CX717 для острого лечения угнетения дыхания (RD) и продолжит изучение CX717 в рамках исследования ПЭТ-сканирования болезни Альцгеймера. Cortex считает, что заявка IND, ранее поданная Отдел неврологических продуктов FDA для лечения болезни Альцгеймера не будет затронут действиями DPP ».[8] Компания надеется, что после того, как использование соединения для лечения острого состояния с высоким риском будет одобрено и хорошо установлено, риски более длительного применения в более высоких дозах, например, для лечения СДВГ, будут меньше FDA пришло к выводу.

Использование для отмены угнетения дыхания

Относительно низкая пероральная биодоступность и проникновение CX-717 через гематоэнцефалический барьер в конечном итоге привели к тому, что Cortex отказалась от разработки перорального препарата CX-717 на 800 мг для лечения СДВГ,[9] хотя исследования его действия на мозг продолжаются.[4] Однако неожиданное открытие сильного респираторный стимулятор влияние препаратов ампакина на дооботцингеровский комплекс головного мозга привело к продолжающейся разработке внутривенного препарата CX-717 для использования вместе с опиоид анальгетики,[10] вместе с пероральным препаратом CX-1739, который примерно в 3-5 раз более эффективен, чем CX-717, и имеет лучшую биодоступность при пероральном приеме, и проходит испытания для лечения апноэ во сне.[11] Дальнейшие исследования изучили неврологические механизмы, лежащие в основе антиреспираторных депрессивных эффектов CX-717,[12] и продемонстрировали, что его можно использовать у людей вместе с опиоидными препаратами для уменьшения этого побочного эффекта, не влияя на обезболивание.[13]

Связанные AMPAkines

Другие препараты AMPAkine от Cortex Pharmaceuticals, такие как CX-546 и CX-614 уже были исследованы для использования в лечении Болезнь Альцгеймера и СДВГ. Эти препараты были достаточно эффективными для уменьшения симптомов болезни Альцгеймера, и была надежда, что они также могут замедлить прогрессирование заболевания, но и CX-546, и CX-614 имеют низкую биодоступность и активны только в очень высоких дозах 1000 мг. или больше. CX-717 и CX-1739 - более новые и более сильнодействующие препараты из той же серии.[14][15][16]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Radin, Daniel P .; Перселл, Ричард; Липпа, Арнольд С. (январь 2018 г.). «Онколитические свойства ампакинов in vitro». Противораковые исследования. 38 (1): 265–269. Дои:10.21873 / anticanres.12217. ISSN  0250-7005. PMID  29277782.
  2. ^ Перселл, Ричард; Линч, Гэри; Галл, Кристина; Джонсон, Стивен; Шэн, Чжун; Стивен, Майкл Раджеш; Кук, Джеймс; Гарман, Роберт Х .; Джортнер, Бернард; Болон, Брэд; Радин, Даниил; Липпа, Арнольд (2018). «Вакуолизация мозга в результате введения ампакина CX717 типа II является артефактом, связанным с молекулярной структурой и химической реакцией с фиксаторами тканей». Токсикологические науки. 162 (2): 383–395. Дои:10.1093 / toxsci / kfx277. PMID  29253237.
  3. ^ «Соединения бензофуразана для усиления глутаматергических синаптических ответов». Архивировано из оригинал на 2012-09-05. Получено 2008-04-04.
  4. ^ а б c Хэмпсон Р. Э., Испания РА, Роджерс Г. А., Поррино Л. Дж., Дедвайлер С. А. (январь 2009 г.). «Механизмы, лежащие в основе улучшения когнитивных функций и устранения когнитивных нарушений у нечеловеческих приматов с помощью ампакина CX717». Психофармакология. 202 (1–3): 355–69. Дои:10.1007 / s00213-008-1360-z. ЧВК  3107999. PMID  18985324.
  5. ^ Поррино Л.Дж., Даунаис Дж.Б., Роджерс Г.А., Хэмпсон Р.Э., Дэдвайлер С.А. (2005). «Облегчение выполнения задач и устранение эффектов лишения сна ампакином (CX717) у нечеловеческих приматов». ПЛОС Биол. 3 (9): e299. Дои:10.1371 / journal.pbio.0030299. ЧВК  1188239. PMID  16104830.
  6. ^ "Новости и события Cortex". Архивировано из оригинал на 2007-09-27. Получено 2007-10-21.
  7. ^ «Пакет токсикологических данных Cortex AMPAKINE CX-717 представлен в FDA». Архивировано из оригинал на 2009-01-06. Получено 2009-03-31.
  8. ^ «Психиатрическое отделение FDA отклонило запрос Cortex на исследование CX717 в рамках фазы IIb исследования СДВГ». Получено 2008-02-28.
  9. ^ «Архивная копия». Архивировано из оригинал на 2009-04-06. Получено 2009-07-20.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (связь)
  10. ^ Рен Дж, Дин Х, Фанк Дж. Д., Грир Дж. Дж. (Июнь 2009 г.). «Ампакин CX717 защищает от угнетения дыхания, вызванного фентанилом, и летального апноэ у крыс». Анестезиология. 110 (6): 1364–70. Дои:10.1097 / ALN.0b013e31819faa2a. PMID  19461299.
  11. ^ "Пресс-релиз Cortex Pharmaceuticals от 1 июня 2009 г.". Архивировано из оригинал 23 февраля 2009 г.. Получено 20 июля 2009.
  12. ^ Лорье А.Р., Фанк Г.Д., Грир Дж. Дж. (2010). Хохман С (ред.). «Индуцированное опиатами подавление активности подъязычного мотонейрона крысы и ее устранение с помощью терапии ампакином». PLOS ONE. 5 (1): e8766. Bibcode:2010PLoSO ... 5.8766L. Дои:10.1371 / journal.pone.0008766. ЧВК  2808240. PMID  20098731.
  13. ^ Oertel BG, Felden L, Tran PV, Bradshaw MH, Angst MS, Schmidt H, Johnson S, Greer JJ, Geisslinger G, Varney MA, Lötsch J (февраль 2010 г.). «Селективный антагонизм опиоид-индуцированного угнетения дыхания молекулой ампакина у людей без потери опиоидной анальгезии». Клиническая фармакология и терапия. 87 (2): 204–11. Дои:10.1038 / clpt.2009.194. PMID  19907420.
  14. ^ Mueller, R .; Li, Y. X .; Hampson, A .; Чжун, С .; Harris, C .; Marrs, C .; Rachwal, S .; Ulas, J .; Nielsson, L .; Роджерс, Г. (2011). «Бензоксазиноны как мощные позитивные модуляторы аллостерических рецепторов AMPA: Часть I». Письма по биоорганической и медицинской химии. 21 (13): 3923–6. Дои:10.1016 / j.bmcl.2011.05.026. PMID  21636275.
  15. ^ Mueller, R .; Rachwal, S .; Tedder, M.E .; Li, Y. X .; Чжун, С .; Hampson, A .; Ulas, J .; Варни, М .; Nielsson, L .; Роджерс, Г. (2011). «Замещенные бензоксазиноны как мощные положительные модуляторы аллостерических рецепторов AMPA: Часть II». Письма по биоорганической и медицинской химии. 21 (13): 3927–3930. Дои:10.1016 / j.bmcl.2011.05.024. PMID  21636273.
  16. ^ Mueller, R .; Rachwal, S .; Lee, S .; Чжун, С .; Li, Y. X .; Haroldsen, P .; Herbst, T .; Tanimura, S .; Варни, М .; Johnson, S .; Rogers, G .; Улица, Л. Дж. (2011). «Производные бензотриазинона и бензопиримидинона как мощные положительные модуляторы аллостерических рецепторов AMPA». Письма по биоорганической и медицинской химии. 21 (20): 6170–5. Дои:10.1016 / j.bmcl.2011.07.098. PMID  21889339.