Натуральный продукт - Natural product

В противоопухолевый препарат паклитаксел это натуральный продукт, полученный из тис дерево.[1]

А натуральный продукт это химическое соединение или же субстанция производится живым организмом, то есть обнаруживается в природа.[2][3] В самом широком смысле к натуральным продуктам относятся любые вещества, производимые жизнь.[4][5] Натуральные продукты также можно приготовить химический синтез (обе полусинтез и полный синтез ) и сыграли центральную роль в развитии области органическая химия путем предоставления сложных синтетических мишеней. Термин «натуральный продукт» также был расширен в коммерческих целях для обозначения косметики, пищевых добавок и пищевых продуктов, произведенных из натуральных источников без добавления искусственных ингредиентов.[6]

В области органическая химия, определение натуральных продуктов обычно ограничивается органические соединения изолированы от природных источников, которые образуются путями начальный или же вторичный метаболизм.[7] В области медицинская химия, определение часто дополнительно ограничивается вторичными метаболитами.[8][9] Вторичные метаболиты не важны для выживания, но, тем не менее, дают организмам эволюционное преимущество.[10] Многие вторичные метаболиты цитотоксический и были выбраны и оптимизированы в процессе эволюции для использования в качестве агентов «химической войны» против добычи, хищников и конкурирующих организмов.[11]

Природные источники могут привести к фундаментальные исследования о потенциальных биоактивных компонентах для коммерческой разработки, как соединения свинца в открытие лекарств.[12] Хотя натуральные продукты вдохновили многих в США. Управление по контролю за продуктами и лекарствами разрешенные препараты, разработка лекарств из природных источников привлекает все меньше внимания в 21-го века фармацевтическими компаниями, частично из-за ненадежного доступа и поставок, интеллектуальная собственность, стоимость и выгода проблемы, сезонная или экологическая изменчивость состава и потеря источников из-за роста вымирание тарифы.[12]

Классы

В самом широком смысле натуральный продукт - это все, что создано жизнью,[4][13] и включает в себя подобные биотические материалы (например, дерево, шелк), биологические материалы (например. биопластик, кукурузный крахмал), физиологические жидкости (например, молоко, экссудаты растений) и другие натуральные материалы (например, почва, уголь). Более строгое определение натурального продукта - это органическое соединение, синтезируемое живым организмом.[7] Остальная часть статьи ограничивается этим более узким определением.

Натуральные продукты можно классифицировать по их биологической функции, пути биосинтеза или источнику. По оценкам, количество молекул природного продукта составляет около 326 000.[14]

Функция

Следующий Альбрехт Коссель первоначальное предложение 1891 г.,[15] натуральные продукты часто делятся на два основных класса: первичные и вторичные метаболиты.[16][17] Первичные метаболиты имеют внутреннюю функцию, которая необходима для выживания организма, который их производит. Вторичные метаболиты, напротив, имеют внешнюю функцию, которая в основном влияет на другие организмы. Вторичные метаболиты не важны для выживания, но повышают конкурентоспособность организма в окружающей среде. Из-за их способности регулировать биохимические и преобразование сигнала пути, некоторые вторичные метаболиты обладают полезными лечебными свойствами.

Натуральные продукты, особенно в области органическая химия часто определяются как первичные и вторичные метаболиты. Более ограничительное определение, ограничивающее натуральные продукты вторичными метаболитами, обычно используется в областях медицинская химия и фармакогнозия.[13]

Первичные метаболиты

Молекулярные строительные блоки жизни

Первичные метаболиты, по определению Косселя, являются компонентами основных метаболических путей, необходимых для жизни. Они связаны с основными клеточными функциями, такими как усвоение питательных веществ, выработка энергии и рост / развитие. Они имеют широкое распространение видов, охватывающих многие тип и часто более одного Королевство. Первичные метаболиты включают углеводы, липиды, аминокислоты и нуклеиновые кислоты.[16][17] которые являются основными строительными блоками жизни.[18]

Основные метаболиты, которые участвуют в производстве энергии, включают: респираторный и фотосинтетический ферменты. Ферменты, в свою очередь, состоят из аминокислоты и часто непептидные кофакторы которые необходимы для функции ферментов.[19] Основная структура клеток и организмов также состоит из первичных метаболитов. К ним относятся клеточные мембраны (например, фосфолипиды ), клеточные стенки (например, пептидогликан, хитин ), и цитоскелеты (белки).[20]

Ферментные кофакторы первичных метаболитов включают членов витамин B семья. Витамин B1 поскольку дифосфат тиамина является коферментом для пируватдегидрогеназа, 2-оксоглутаратдегидрогеназа, и транскетолаза которые все участвуют в углеводном обмене. Витамин В2 (рибофлавин) входит в состав FMN и FAD которые необходимы для многих окислительно-восстановительных реакций. Витамин B3 (никотиновая кислота или ниацин), синтезируемый из триптофана, входит в состав коферментов НАД+ и НАДФ+ которые, в свою очередь, необходимы для переноса электронов в Цикл Кребса, окислительного фосфорилирования, а также многие другие окислительно-восстановительные реакции. Витамин B5 (пантотеновая кислота) входит в состав кофермент А, основной компонент углеводного и аминокислотного обмена, а также биосинтеза жирных кислот и поликетидов. Витамин B6 (пиридоксол, пиридоксаль и пиридоксамин), поскольку пиридоксаль-5'-фосфат является кофактором многих ферментов, особенно трансаминаз, участвующих в метаболизме аминокислот. Витамин B12 (кобаламины) содержат Коррин кольцо похожее по структуре на порфирин и является важным коферментом для катаболизма жирных кислот, а также для биосинтеза метионин.[21]:Глава 2

ДНК и РНК которые хранят и передают генетическая информация состоят из первичных метаболитов нуклеиновых кислот.[19]

Первые посланники сигнальные молекулы, которые контролируют метаболизм или же клеточная дифференциация. Эти сигнальные молекулы включают гормоны, а факторы роста, в свою очередь, состоят из пептидов, биогенные амины, стероидные гормоны, ауксины, гиббереллины Эти первые посланники взаимодействуют с клеточными рецепторами, состоящими из белков. Клеточные рецепторы в свою очередь активируются вторые мессенджеры используются для передачи внеклеточного сообщения внутриклеточным мишеням. Эти сигнальные молекулы включают первичные метаболиты циклические нуклеотиды, диацилглицерин и Т. Д.[22]

Вторичные метаболиты

Основная статья: вторичный метаболит
Репрезентативные примеры каждого из основных классов вторичных метаболитов

Вторичные, в отличие от первичных, метаболитов необязательны и не являются абсолютно необходимыми для выживания. Кроме того, вторичные метаболиты обычно имеют узкое видовое распределение.

Вторичные метаболиты выполняют широкий спектр функций. К ним относятся феромоны которые действуют как социальные сигнальные молекулы с другими особями того же вида, коммуникационные молекулы, которые привлекают и активируют симбиотический организмы, агенты, которые растворяют и переносят питательные вещества (сидерофоры и др.), так и соревновательное оружие (репелленты, яды, токсины и т. д.), которые используются против конкурентов, добычи и хищников.[23] Для многих других вторичных метаболитов функция неизвестна. Одна из гипотез состоит в том, что они дают конкурентное преимущество организму, который их производит.[24] Альтернативная точка зрения заключается в том, что по аналогии с иммунная система эти вторичные метаболиты не имеют конкретной функции, но наличие механизма для производства этих разнообразных химических структур важно, и поэтому производятся и отбираются несколько вторичных метаболитов.[25]

Общие структурные классы вторичных метаболитов включают: алкалоиды, фенилпропаноиды, поликетиды, и терпеноиды,[7] которые описаны более подробно в разделе биосинтеза ниже.

Биосинтез

Биосинтез первичных и вторичных метаболитов.[21]:Глава 2

Биосинтетические пути, ведущие к основным классам натуральных продуктов, описаны ниже.[13][21]:Глава 2

Углеводов

Углеводов являются важным источником энергии для большинства форм жизни. Кроме того, полисахариды образованные из более простых углеводов, являются важными структурными компонентами многих организмов, таких как клеточные стенки бактерий и растений.

Углеводы - это продукты растений фотосинтез и животное глюконеогенез. Фотосинтез производит изначально 3-фосфоглицеральдегид, трехатомный углерод, содержащий сахар (a триоза ).[21]:Глава 8 Эта триоза, в свою очередь, может быть преобразована в глюкоза (с шестью атомами углерода, содержащими сахар) или различные пентозы (пять атомов углерода, содержащие сахара) через Цикл Кальвина. У животных три предшественника углерода лактат или же глицерин может быть преобразован в пируват которые, в свою очередь, могут превращаться в печени в углеводы.

Жирные кислоты и поликетиды

В процессе гликолиз сахара разбиты на ацетил-КоА. В АТФ-зависимой ферментативно катализируемой реакции ацетил-КоА карбоксилируется с образованием малонил-КоА. Ацетил-КоА и малонил-КоА подвергаются Клейзеновская конденсация с потерей углекислого газа с образованием ацетоацетил-КоА. В дополнительных реакциях конденсации последовательно образуются поли-β-кетоцепи с более высокой молекулярной массой, которые затем превращаются в другие поликетиды.[21]:Глава 3 Класс поликетидов натуральных продуктов имеет разнообразную структуру и функции и включает: простагландины и макролидные антибиотики.

Одна молекула ацетил-КоА («начальная единица») и несколько молекул малонил-КоА («единицы-удлинители») конденсируются посредством синтаза жирных кислот производить жирные кислоты.[21]:Глава 3 Жирные кислоты являются важными компонентами липидных бислоев, которые образуют клеточные мембраны, а также являются запасами энергии жира у животных.

Источники

Натуральные продукты могут быть извлечены из клетки, ткани, и выделения из микроорганизмы, растения и животные.[26][27] Необработанный (нефракционированный ) экстракт из любого из этих источников будет содержать ряд структурно разнообразных и часто новых химических соединений. Химическое разнообразие в природе основано на биологическом разнообразии, поэтому исследователи собирают образцы со всего мира для анализа и оценки. экраны открытия лекарств или же биоанализы. Эти усилия по поиску биологически активных натуральных продуктов известны как биоразведка.[26][27]

Фармакогнозия предоставляет инструменты для обнаружения, выделения и идентификации биологически активных природных продуктов, которые могут быть разработаны для использования в медицинских целях. Когда «действующее начало» изолирован от средств традиционной медицины или другого биологического материала, это известно как «хит». Затем выполняется последующая научная и юридическая работа для подтверждения попадания (например, выяснение механизм действия, подтверждение того, что нет интеллектуальная собственность конфликт). Далее следует ударить, чтобы вести стадия открытия лекарств, на которой производные активного соединения производятся в попытке улучшить его потенция и безопасность.[28][29] Таким и подобным образом современные лекарства могут быть разработаны непосредственно из природных источников.

Хотя традиционные лекарства и другие биологические материалы считаются отличным источником новых соединений, экстракция и выделение этих соединений может быть медленным, дорогим и неэффективным процессом. Поэтому для крупномасштабного производства могут быть предприняты попытки получить новое соединение путем полного синтеза или полусинтеза.[30] Потому что натуральные продукты обычно вторичные метаболиты со сложным химические структуры, их тотальный / полусинтез не всегда коммерчески выгоден. В этих случаях можно попытаться разработать более простой дизайн. аналоги с сопоставимой эффективностью и безопасностью, которые поддаются полусинтезу.[31]

Прокариотический

Бактерии

Ботулинический токсин типов А и В (Ботокс, Диспорт, Ксеомин, MyoBloc), используемые как в лечебных, так и в косметических целях, являются натуральными продуктами бактерий. Clostridium botulinum.[32]

Случайное открытие и последующий клинический успех пенициллин побудили к масштабным поискам других экологических микроорганизмы которые могут производить противоинфекционные натуральные продукты. Были собраны образцы почвы и воды со всего мира, что привело к открытию стрептомицин (происходит от Streptomyces griseus ), и осознание того, что бактерии Не только грибы, но и являются важным источником фармакологически активных натуральных продуктов.[33] Это, в свою очередь, привело к разработке внушительного арсенала антибактериальных и противогрибковых средств, включая амфотерицин B, хлорамфеникол, даптомицин и тетрациклин (из Streptomyces виды ),[34] то полимиксины (из Paenibacillus polymyxa ),[35] и рифамицины (из Амиколатопсис рифамициновый ).[36]

Хотя большинство препаратов, полученных из бактерий, используются в качестве противоинфекционных средств, некоторые нашли применение в других областях лекарство. Ботулинический токсин (из Clostridium botulinum ) и блеомицин (из Streptomyces verticillus ) являются двумя примерами. Ботулин, нейротоксин ответственный за ботулизм, можно вводить в определенные мышцы (например, те, которые контролируют веко), чтобы предотвратить мышечные спазмы.[32] Так же гликопептид блеомицин используется для лечения нескольких видов рака, включая Лимфома Ходжкина, рак головы и шеи, и Рак яичек.[37] Новые тенденции в этой области включают профилирование метаболизма и выделение натуральных продуктов из новых видов бактерий, присутствующих в малоизученных средах. Примеры включают симбионты или же эндофиты из тропических сред,[38] подземные бактерии, обнаруженные глубоко под землей в результате добычи / бурения,[39][40] и морской бактерии.[41]

Археи

Потому что многие Археи адаптировались к жизни в экстремальных условиях, таких как полярные регионы, горячие источники, кислые источники, щелочные источники, соленые озера, а высокое давление из глубокая океанская вода, они обладают ферментами, которые функционируют в весьма необычных условиях. Эти ферменты потенциально могут использоваться в еда, химический, и фармацевтический отрасли промышленности, где биотехнологические процессы часто связаны с высокими температурами, экстремальными значениями pH, высокими концентрациями солей и / или высоким давлением. Примеры ферментов, идентифицированных на сегодняшний день, включают: амилазы, пуллуланазы, циклодекстрингликозилтрансферазы, целлюлазы, ксиланазы, хитиназы, протеазы, алкогольдегидрогеназа, и эстеразы.[42] Археи представляют собой источник романа химические соединения также, например, простые эфиры изопренилглицерина 1 и 2 из Термококк S557 и Methanocaldococcus jannaschii, соответственно.[43]

Эукариотический

Грибы

Антибиотик пенициллин это натуральный продукт, полученный из грибка Penicillium chrysogenum.[27]

Несколько противоинфекционных препаратов были получены из грибы включая пенициллин и цефалоспорины (антибактериальные препараты от Penicillium chrysogenum и Цефалоспориум акремониум, соответственно)[33] и гризеофульвин (противогрибковый препарат от Penicillium griseofulvum ).[44] Другой лечебно-полезный грибок метаболиты включают ловастатин (из Pleurotus ostreatus ), который стал лидером для серии препаратов, снижающих холестерин уровни циклоспорин (из Толипокладий инфлатум ), который используется для подавления иммунная реакция после операции по пересадке органов, и эргометрин (из Ключицы spp.), который действует как сосудосуживающее средство, и используется для предотвращения кровотечений после родов.[21]:Глава 6 Асперлицин (из Aspergillus alliaceus ) - еще один пример. Асперлицин - новый антагонист холецистокинин, а нейромедиатор считается причастным к панические атаки, и потенциально может использоваться для лечения беспокойство.

Растения

Опиоидный анальгетик морфий это натуральный продукт, полученный из растений Папавер сомниферум.[45]

Растения являются основным источником сложных и очень разнообразных по структуре химических соединений (фитохимические вещества ), это структурное разнообразие частично объясняется естественный отбор организмов, производящих мощный соединения для сдерживания травоядный (средства защиты от кормления ).[46] Основные классы фитохимических веществ включают: фенолы, полифенолы, дубильные вещества, терпены, и алкалоиды.[47] Хотя количество широко изученных растений относительно невелико, многие фармакологически активные натуральные продукты уже идентифицированы. Клинически полезные примеры включают противораковое средство агенты паклитаксел и омацетаксина, мепесукцинат (из Taxus brevifolia и Cephalotaxus harringtonii, соответственно),[48] то противомалярийный агент артемизинин (из Полынь однолетняя ),[49] и ингибитор ацетилхолинэстеразы галантамин (из Галантус spp.), используемый для лечения Болезнь Альцгеймера.[50] Другие препараты растительного происхождения, используемые в медицине и / или развлекательно включают морфий, кокаин, хинин, тубокурарин, мускарин, и никотин.[21]:Глава 6

Животные

Обезболивающий препарат ω-конотоксин (зиконотид ) является натуральным продуктом, полученным из морской улитки Конус маг.[51]

Животные также представляют собой источник биоактивных натуральных продуктов. Особенно, ядовитые животные такие как змеи, пауки, скорпионы, гусеницы, пчелы, осы, многоножки, муравьи, жабы и лягушки, привлекали большое внимание. Это связано с тем, что компоненты яда (пептиды, ферменты, нуклеотиды, липиды, биогенные амины и т. Д.) Часто очень специфически взаимодействуют с макромолекулярный мишень в организме (например, α-бунгаротоксин из кобры ).[52][53] Как и в случае средств, отпугивающих растения, эта биологическая активность объясняется естественным отбором: организмы, способные убивать или парализовать свою добычу и / или защищаться от хищников, имеют больше шансов выжить и воспроизвести.[53]

Из-за этих специфических взаимодействий химикатов с мишенями составные части яда оказались важными инструментами для изучения. рецепторы, ионные каналы, и ферменты. В некоторых случаях они также послужили лидерами в разработке новых лекарств. Например, тепротид, пептид, выделенный из яда бразильской гадюки. Ботропс Харарака, был лидером в разработке антигипертензивный агенты цилазаприл и каптоприл.[53] Также эхистатин, а дезинтегрин из яда чешуйчатой ​​гадюки Echis carinatus был лидером в разработке антиагрегантный препарат тирофибан.[54]

В добавок к наземные животные и амфибии описано выше, многие морской животные были исследованы на фармакологически активные натуральные продукты, с кораллы, губки, оболочки, морские улитки, и мшанки получение химикатов с интересными обезболивающее, противовирусное средство, и противораковое средство виды деятельности.[55] Два примера, разработанные для клинического использования, включают ω-конотоксин (от морской улитки Конус маг )[56][51] и эктеинасцидин 743 (из оболочки Ecteinascidia turbinata ).[57] Первый, ω-конотоксин, используется для облегчения сильной и хронической боли,[51][56] в то время как последний, эктеинасцидин 743 используется для лечения метастатический саркома мягких тканей.[58] Другие натуральные продукты, полученные из морских животных и исследуемые в качестве возможных методов лечения, включают: противоопухолевый агенты дискодермолид (из губки Дискодермия диссолюта ),[59] элеутеробин (из коралла Erythropodium caribaeorum ), а бриостатины (от мшанки Бугула неритина ).[59]

Медицинское использование

Натуральные продукты иногда обладают фармакологической активностью, которая может иметь терапевтический эффект при лечении заболеваний.[60][61][62] Более того, можно приготовить синтетические аналоги натуральных продуктов с улучшенной эффективностью и безопасностью, и поэтому натуральные продукты часто используются в качестве отправных точек для открытие лекарств. Компоненты натуральных продуктов послужили источником вдохновения для многочисленных усилий по открытию лекарств, которые в конечном итоге получили одобрение в США как новые лекарства. Управление по контролю за продуктами и лекарствами[63][64]

Традиционная медицина

Типичные примеры препаратов на основе натуральных продуктов

Коренные народы и древние цивилизации экспериментировали с различными частями растений и животных, чтобы определить, какой эффект они могут иметь.[45] Через методом проб и ошибок в единичных случаях, народные целители или же шаманы нашел несколько источников, обеспечивающих терапевтический эффект, представляющих знание о сырье которые передавались из поколения в поколение в таких практиках, как традиционная китайская медицина и Аюрведа.[45][65] Экстракты некоторых натуральных продуктов привели к современным открытиям их активных компонентов и, в конечном итоге, к разработке новых лекарств.[45][66]

Современные препараты на основе натуральных продуктов

Большое количество прописанных в настоящее время лекарств было получено либо непосредственно из натуральных продуктов, либо на их основе.[1][67] Ниже приведены несколько типичных примеров.

Некоторые из старейших лекарств на основе натуральных продуктов: анальгетики. Кора ива дерево было известно с древних времен как болеутоляющее. Это связано с наличием натурального продукта. салицин который, в свою очередь, может быть гидролизован в салициловая кислота. Синтетическое производное Ацетилсалициловая кислота более известный как аспирин - широко используемое болеутоляющее. Его механизм действия - ингибирование циклооксигеназа (ЦОГ) фермент.[68] Другой примечательный пример: опиум извлекается из латекса из Папавер снотворный (цветущее растение мака). Самый сильный наркотический компонент опия - это алкалоид. морфий который действует как опиоидный рецептор агонист.[69] Более свежий пример - Кальциевый канал N-типа блокиратор зиконотид анальгетик на основе циклического пептидного токсина улитки конуса (ω-конотоксин MVIIA) от вида Конус маг.[70]

Значительное количество противоинфекционные основаны на натуральных продуктах.[27] Первый антибиотик, который будет открыт, пенициллин, был изолирован от формы Пенициллий. Пенициллин и родственные ему бета-лактамы работать, запрещая DD-транспептидаза фермент, необходимый бактериям для сшивки пептидогликан для формирования клеточной стенки.[71]

Целевые препараты для нескольких натуральных продуктов тубулин, который является составной частью цитоскелет. К ним относятся ингибитор полимеризации тубулина. колхицин изолированные от Колхикум осенний (осеннее цветущее растение крокус), которое используют для лечения подагра.[72] Колхицин биосинтезируется из аминокислот. фенилаланин и триптофан. Паклитаксел, напротив, представляет собой стабилизатор полимеризации тубулина и используется в качестве химиотерапевтический препарат, средство, медикамент. Паклитаксел создан на основе терпеноидного натурального продукта. таксол, который изолирован от Taxus brevifolia (тихоокеанский тис).[73]

Класс препаратов, широко используемых для снижения холестерина, - это ГМГ-КоА редуктаза ингибиторы, например аторвастатин. Они были разработаны из мевастатин, поликетид, продуцируемый грибком Penicillium citrinum.[74] Наконец, для лечения гипертонии и застойной сердечной недостаточности используется ряд натуральных препаратов. К ним относятся ангиотензин-превращающий фермент ингибитор каптоприл. Каптоприл основан на пептидном потенцирующем факторе брадикинина, выделенном из яда бразильской гадюки-стрелки (Ботропс Харарака ).[75]

Ограничивающие и стимулирующие факторы

Многочисленные проблемы ограничивают использование натуральных продуктов для открытия лекарств, в результате чего в 21 веке фармацевтические компании предпочитают направлять усилия на открытие высокопроизводительный скрининг чистых синтетических соединений с более короткими сроками до доработки.[12] Источники натуральных продуктов часто недоступны и не имеют доступа к источникам, имеют высокую вероятность дублирования, сами по себе создают интеллектуальная собственность опасения по поводу патентная защита, различаются по составу в зависимости от сезона или окружающей среды и подвержены повышению вымирание тарифы.[12]

Биологические ресурсы для открытия лекарств из натуральных продуктов остаются в изобилии: небольшой процент микроорганизмов, видов растений и насекомых оценивается на предмет биологической активности.[12] В огромных количествах бактерии и морские микроорганизмы остаются неизученными.[76][77] По состоянию на 2008 г. метагеномика было предложено изучить гены и их функции в почвенных микробах,[77][78] но большинство фармацевтических фирм не использовали этот ресурс в полной мере, предпочитая вместо этого развивать «ориентированный на разнообразие синтез» из библиотек известных лекарств или природных источников соединений свинца с более высоким потенциалом биоактивности.[12]

Выделение и очистка

Пенициллин G, первый в своем классе противогрибковый антибиотик, впервые изученный шотландским микробиологом Александр Флеминг в конце 1920-х годов и стал практичным в качестве терапевтического средства путем выделения натуральных продуктов в конце 1930-х годов. Эрнст Борис Чейн, Говард Флори и другие, названные этими тремя учеными, получившими Нобелевскую премию по медицине 1945 года за эту работу. Флеминг признал антибактериальную активность и клинический потенциал «ручки G», но не смог очистить или стабилизировать ее.[79] События в хроматографические разделения и сублимационной сушки помог продвинуться вперед в производстве коммерческих объемов пенициллина и других натуральных продуктов.[нужна цитата ]

Все натуральные продукты начинаются как смеси с другими соединениями из природного источника, часто очень сложные смеси, из которых интересующий продукт должен быть выделен и очищен. В изоляция натурального продукта относится, в зависимости от контекста, либо к выделению достаточных количеств чистого химического вещества для выяснения химической структуры, химии дериватизации / разложения, биологического тестирования и других исследовательских потребностей (обычно от миллиграммов до граммов, но исторически часто больше) ,[нужна цитата ] или к выделению «аналитических количеств» интересующего вещества, когда основное внимание уделяется идентификации и количественному определению вещества (например, в биологической ткани или жидкости), и где выделенное количество зависит от применяемого аналитического метода (но обычно всегда в масштабе субмикрограмма).[80][страница нужна ] Легкость, с которой активный агент может быть выделен и очищенный зависит от структуры, стабильности и количества натурального продукта. Методы изоляции, применяемые для достижения этих двух различных масштабов продукта, также различны, но обычно включают: добыча, осаждение, адсорбция, хроматография, и иногда кристаллизации. В обоих случаях выделенное вещество очищается до химическая однородность, т.е. специальные комбинированные методы разделения и анализа, такие как ЖХ-МС Методы выбраны как «ортогональные» - их разделение основано на различных способах взаимодействия между веществом и изолирующей матрицей - с целью повторного обнаружения только одного вида, присутствующего в предполагаемом чистом образце. За ранней изоляцией почти неизбежно следует определение структуры, особенно если с очищенным натуральным продуктом связана важная фармакологическая активность.

Определение структуры относится к методам, применяемым для определения химическая структура изолированного, чистого натурального продукта, процесса, который включает в себя множество химических и физических методов, которые заметно изменились за историю исследований натуральных продуктов; Раньше они были сосредоточены на химическом превращении неизвестных веществ в известные вещества и измерении физических свойств, таких как точка плавления и точка кипения, а также на связанных методах определения молекулярной массы.[нужна цитата ] В современную эпоху методы фокусируются на масс-спектрометрии и методы ядерного магнитного резонанса, часто многомерные и, когда это возможно, небольшие молекулы кристаллография.[нужна цитата ] Например, химическая структура пенициллина определяли Дороти Кроуфут Ходжкин в 1945 г., за работу, за которую она позже получила Нобелевскую премию по химии (1964 г.).[81]

Синтез

Многие натуральные продукты имеют очень сложные структуры. Воспринимаемая сложность натурального продукта - это качественный вопрос, состоящий из рассмотрения его молекулярной массы, особого расположения подструктур (функциональные группы, кольца и т. д.) по отношению друг к другу, количество и плотность этих функциональных групп, стабильность этих групп и молекулы в целом, количество и тип стереохимические элементы, физические свойства молекулы и ее промежуточных соединений (которые влияют на простоту обращения с ней и очистки), все это рассматривается в контексте новизны структуры и того, были ли предыдущие связанные синтетические усилия успешными (см. подробности ниже. ).[нужна цитата ] Некоторые натуральные продукты, особенно менее сложные, легко и экономично получают путем полного химического синтеза из легкодоступных, более простых химических ингредиентов. полный синтез (особенно когда процесс не включает этапов, опосредованных биологическими агентами). Не все натуральные продукты поддаются полному синтезу, рентабельному или иному. В частности, наиболее сложные часто таковыми не являются. Многие из них доступны, но необходимые пути слишком дороги, чтобы обеспечить синтез в любом практическом или промышленном масштабе. Однако, чтобы быть доступными для дальнейшего изучения, все натуральные продукты должны поддаваться выделению и очистке. Этого может быть достаточно, если выделение обеспечивает соответствующие количества натурального продукта для предполагаемой цели (например, в качестве лекарственного средства для облегчения заболевания). Такие препараты как пенициллин, морфий, и паклитаксел оказалось, что его можно приобрести в необходимых коммерческих масштабах по доступной цене исключительно с помощью процедур выделения (без какого-либо значительного участия синтетической химии).[нужна цитата ] Однако в других случаях необходимые агенты недоступны без манипуляций с синтетической химией.

Полусинтез

Основная статья: полусинтез

Процесс выделения натурального продукта из его источника может быть дорогостоящим с точки зрения затраченного времени и материальных затрат, а также может поставить под сомнение доступность используемого природного ресурса (или иметь экологические последствия для ресурса). Например, было подсчитано, что лаять целого тис (Taxus brevifolia) необходимо собрать, чтобы извлечь достаточно паклитаксел всего за разовую дозу терапии.[82] Кроме того, количество структурные аналоги доступный для структурно-активный анализ (SAR) просто через сбор урожая (если даже присутствует более одного структурного аналога) ограничивается биологией, работающей в организме, и поэтому находится вне контроля экспериментатора.

В таких случаях, когда конечную цель труднее достичь или ограничивает SAR, иногда можно получить предшественник или аналог биосинтеза на средней или поздней стадии, из которого может быть получена конечная цель. Это называется полусинтез или же частичный синтез. При таком подходе родственное промежуточное соединение биосинтеза собирается и затем превращается в конечный продукт обычными процедурами химический синтез.

Эта стратегия может иметь два преимущества. Во-первых, промежуточное соединение может быть легче экстрагировано и с более высоким выходом, чем конечный желаемый продукт. Примером этого является паклитаксел, который можно получить путем экстракции 10-деацетилбаккатин III из T. brevifolia иглы, затем проводят четырехэтапный синтез.[нужна цитата ] Во-вторых, путь, разработанный между полусинтетическим исходным материалом и конечным продуктом, может позволить синтезировать аналоги конечного продукта. Полусинтетика нового поколения пенициллины являются иллюстрацией преимущества этого подхода.[нужна цитата ]

Полный синтез

Основная статья: полный синтез
Структурное представление кобаламин, ранний натуральный продукт изолирован и структурно охарактеризован[83] Группа переменных R может быть метил или 5'-аденозильная группа, или анион цианида или гидроксида. «Доказательство» синтеза витамина B12 была осуществлена ​​в 1972 году группами Р. Б. Вудворд[84] и А. Эшенмозер.[85]

В целом полный синтез естественных продуктов - это некоммерческая исследовательская деятельность, направленная на более глубокое понимание синтеза конкретных структур натуральных продуктов и разработку новых фундаментальных методов синтеза. Тем не менее, он имеет огромное коммерческое и социальное значение. Например, поставив сложные синтетические мишени, он сыграл центральную роль в развитии области органическая химия.[86][87] До разработки аналитическая химия В двадцатом веке структуры натуральных продуктов были подтверждены полным синтезом (так называемое «доказательство структуры путем синтеза»).[88] Ранние усилия в синтез натуральных продуктов целевые комплексные вещества, такие как кобаламин (витамин B12), необходимо кофактор в сотовой метаболизм.[84][85]

Симметрия

Рассмотрение димеризованный и тримеризованный натуральные продукты показали, что часто присутствует элемент двусторонней симметрии. Двусторонняя симметрия относится к молекуле или системе, содержащей C2, Сs, или C2v точечная групповая идентичность. C2 симметрия имеет тенденцию быть более распространенной, чем другие типы двусторонней симметрии. Это открытие проливает свет на то, как эти соединения могут быть созданы механически, а также дает представление о термодинамических свойствах, которые делают эти соединения более предпочтительными. Теоретический функционал плотности (DFT), Хартри Фок, и полуэмпирический расчеты также показывают некоторую благоприятность димеризации в природных продуктах из-за выделения большего количества энергии на одну связь, чем у эквивалентного тример или тетрамер. Предполагается, что это связано с стерическое препятствие в основе молекулы, поскольку большинство натуральных продуктов димеризуются и тримеризуются по принципу «голова к голове», а не «голова к хвосту».[89]

Исследования и обучение

Исследовательская и преподавательская деятельность, связанная с натуральными продуктами, относится к ряду различных академических областей, в том числе органическая химия, медицинская химия, фармакогнозия, этноботаника, традиционная медицина и этнофармакология. Другие биологические области включают химическая биология, химическая экология, хемогеномика,[90] системная биология, молекулярное моделирование, хемометрия, и химиоинформатика.[91]

Химия

Химия натуральных продуктов - отдельная область химических исследований, которая имела важное значение в история химии, поиск веществ в ранних доклинических исследованиях открытия лекарств, понимание традиционная медицина и этнофармакология, развитие технологий, связанных с химическое разделение, развитие современных методов в определение химической структуры к ЯМР и другие методы, а также в определении фармакологически полезных областей пространство химического разнообразия.[нужна цитата ] Кроме того, натуральные продукты готовят органический синтез, и сыграли центральную роль в развитии области органической химии, поставив чрезвычайно сложные задачи и задачи для синтетическая стратегия и тактика.[86][87] В этом отношении натуральные продукты играют центральную роль в обучении новых химиков-синтетиков-органиков и являются основной мотивацией для разработки новых вариантов старых химических реакций (например, Эванс Альдол реакция), а также открытие совершенно новых химических реакций (например, Цис-гидроксилирование по Вудворду, Эпоксидирование по методу Sharpless, и Сузуки – Мияура реакции кросс-сочетания).[нужна цитата ]

Биохимия

Проводятся исследования для понимания и управления биохимическими путями, участвующими в синтезе натуральных продуктов в растениях. Есть надежда, что эти знания позволят производить полезные в медицине фитохимические вещества, такие как алкалоиды, более эффективно и экономично.[92]

История

Антуан Лавуазье (1743-1794)
Фридрих Вёлер (1800–1882)
Герман Эмиль Фишер (1852-1919)
Ричард Вильштеттер (1872-1942)
Роберт Робинсон (1886-1975)

Основы химии органических и натуральных продуктов

Концепция натуральных продуктов восходит к началу 19 века, когда основы органическая химия были заложены. В то время органическая химия рассматривалась как химия веществ, из которых состоят растения и животные. Это была относительно сложная форма химии, которая резко контрастировала с неорганическая химия, принципы которого были заложены в 1789 г. французом Антуан Лавуазье в его работе Traité Élémentaire de Chimie.[93]

Изоляция

В конце 18 века Лавуазье показал, что органические вещества состоят из ограниченного числа элементов: в первую очередь углерода и водорода, а также дополнены кислородом и азотом. Он быстро сосредоточился на выделении этих веществ, часто потому, что они обладали интересной фармакологической активностью. Растения были основным источником таких соединений, особенно алкалоиды и гликозиды. Давно было известно, что опий, липкая смесь алкалоидов (в том числе кодеин, морфий, носкапин, тебаин, и папаверин ) из опийного мака (Папавер сомниферум ), обладал наркотическими и в то же время изменяющими сознание свойствами. К 1805 году немецкий химик уже выделил морфин. Фридрих Сертюрнер а в 1870-х годах было обнаружено, что кипячение морфина с уксусный ангидрид произведено вещество с сильным болеутоляющим действием: героин.[94] В 1815 г. Эжен Шеврёль изолированные холестерин, кристаллическое вещество, из животных тканей, относящееся к классу стероидов, а в 1820 г. стрихнин, был выделен алкалоид.

Синтез

Вторым важным шагом стал синтез органических соединений. В то время как синтез неорганических веществ был известен давно, синтез органических веществ был трудным препятствием. В 1827 году шведский химик Йенс Якоб Берцелиус считал, что необходима незаменимая сила природы для синтеза органических соединений, называемая жизненной силой или жизненной силой. Эта философская идея, витализм, еще в 19 веке имел много сторонников, даже после введения атомная теория. Идея витализма особенно соответствовала верованиям в медицину; самые традиционные методы исцеления полагали, что болезнь была результатом некоторого дисбаланса жизненных энергий, который отличает жизнь от неживой. Первая попытка сломать идею витализма в науке была сделана в 1828 году, когда немецкий химик Фридрих Вёлер удалось синтезировать мочевина, натуральный продукт, содержащийся в моча, путем нагрева цианат аммония, неорганическое вещество:[95]

Эта реакция показала, что для получения органических веществ не нужна жизненная сила. Эта идея, однако, первоначально была встречена с большой долей скептицизма, и только 20 лет спустя с синтезом уксусной кислоты из углерода Адольф Вильгельм Герман Кольбе, идея была принята. С тех пор органическая химия превратилась в независимую область исследований, посвященную изучению углеродсодержащих соединений, поскольку этот общий элемент был обнаружен в различных веществах природного происхождения. Важным фактором при характеристике органических материалов были их физические свойства (такие как точка плавления, точка кипения, растворимость, кристалличность или цвет).

Структурные теории

Третьим шагом было выяснение структуры органических веществ: хотя элементный состав чистых органических веществ (независимо от того, природного они или синтетического происхождения) можно было определить достаточно точно, молекулярная структура все еще оставалась проблемой. Стремление провести структурное разъяснение возникло в результате спора между Фридрихом Велером и Юстус фон Либих, которые оба изучали серебряную соль одного и того же состава, но с разными свойствами. Вёлер учился цианат серебра, безвредное вещество, а фон Либих исследовал гремящее серебро, соль со взрывоопасными свойствами.[96] Элементный анализ показывает, что обе соли содержат равные количества серебра, углерода, кислорода и азота. Согласно господствовавшим тогда представлениям, оба вещества должны обладать одинаковыми свойствами, но это не так. Это кажущееся противоречие было позже разрешено Берцелиус теория изомеры, при этом не только количество и тип элементов важны для свойств и химической активности, но и положение атомов в составе соединения. Это явилось непосредственной причиной развития структурных теорий, таких как радикальная теория из Жан-Батист Дюма и теория замещения Огюст Лоран.[97] Однако только в 1858 г. Август Кекуле сформулировал определенную структурную теорию. Он утверждал, что углерод четырехвалентен и может связываться с самим собой, образуя углеродные цепи, как они встречаются в природных продуктах.[98]

Расширяя концепцию

Концепция натурального продукта, изначально основанная на органических соединениях, которые можно было выделить из растений, была расширена и в середине 19 века немецкими властями была распространена на животный материал. Юстус фон Либих. Герман Эмиль Фишер в 1884 году обратил свое внимание на изучение углеводов и пуринов, за работу, за которую он был удостоен Нобелевской премии в 1902 году. Ему также удалось синтезировать в лаборатории различные углеводы, в том числе глюкоза и манноза. После открытия пенициллин к Александр Флеминг в 1928 году грибы и другие микроорганизмы были добавлены к арсеналу источников натуральных продуктов.[94]

Вехи

К 1930-м годам было известно несколько крупных классов натуральных продуктов. Важные вехи включали:

Смотрите также

Журналы

Рекомендации

  1. ^ а б Катлер С., Катлер Х. Г. (2000). Биологически активные натуральные продукты: фармацевтические препараты. CRC Press. п. 5. ISBN  978-0-8493-1887-0.
  2. ^ Пересмотренный несокращенный словарь Вебстера (1913). «Натуральный продукт». Бесплатный онлайн-словарь и C. & G. Merriam Co. Химическое вещество, вырабатываемое живым организмом; - термин, обычно используемый по отношению к химическим веществам, встречающимся в природе, которые обладают отличительными фармакологическими эффектами. Такое вещество считается натуральным продуктом, даже если оно может быть получено путем полного синтеза.
  3. ^ "Все естественно". Природа Химическая Биология. 3 (7): 351. Июль 2007 г. Дои:10.1038 / nchembio0707-351. PMID  17576412. Самое простое определение натурального продукта - это небольшая молекула, производимая биологическим источником.
  4. ^ а б Самуэльсон Г (1999). Лекарства природного происхождения: Учебник фармакогнозии. Taylor & Francis Ltd. ISBN  9789186274818.
  5. ^ Национальный центр дополнительного и комплексного здоровья (13.07.2013). "Исследование натуральных продуктов - Информация для исследователей | NCCIH". Министерство здравоохранения и социальных служб США. Натуральные продукты включают в себя большую и разнообразную группу веществ из самых разных источников. Их производят морские организмы, бактерии, грибы и растения. Термин включает сложные экстракты этих продуцентов, а также изолированные соединения, полученные из этих экстрактов. Он также включает витамины, минералы и пробиотики.
  6. ^ "О нас". Фонд натуральных продуктов. Получено 2013-12-07. Натуральные продукты представлены широким спектром потребительских товаров, популярность которых с каждым годом продолжает расти. Эти продукты включают натуральные и органические продукты, диетические добавки, корма для домашних животных, товары для здоровья и красоты, «зеленые» чистящие средства и многое другое. Обычно натуральными продуктами считаются продукты, созданные без искусственных ингредиентов и прошедшие минимальную обработку.
  7. ^ а б c Хэнсон-младший (2003). Натуральные продукты: вторичный метаболит. Кембридж: Королевское химическое общество. ISBN  0-85404-490-6. Натуральные продукты - это органические соединения, которые образуются живыми системами.
  8. ^ «Натуральные продукты». Медицинский словарь Стедмана. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. Архивировано из оригинал на 2016-08-03. Получено 2013-12-07. Натуральные продукты: соединения природного происхождения, являющиеся конечными продуктами вторичного метаболизма; часто они представляют собой уникальные соединения для определенных организмов или классов организмов.
  9. ^ Уильямс Д.А., Лемке Т.Л. (2002). «Глава 1: Натуральные продукты». Принципы медицинской химии Фуа (5-е изд.). Филадельфия: Липпинкотт Уильямс Уилкинс. п. 25. ISBN  0-683-30737-1. Натуральный продукт: одно химическое соединение, встречающееся в природе. Этот термин обычно используется для обозначения органического соединения с ограниченным распространением в природе (часто называемого вторичными метаболитами).
  10. ^ Мейплстоун Р.А., Стоун М.Дж., Уильямс Д.Х. (июнь 1992 г.). «Эволюционная роль вторичных метаболитов - обзор». Ген. 115 (1–2): 151–7. Дои:10.1016/0378-1119(92)90553-2. PMID  1612430.
  11. ^ Хантер П. (сентябрь 2008 г.). «Использование мудрости природы. Обращение к природе за вдохновением и избегание ее безумств». Отчеты EMBO. 9 (9): 838–40. Дои:10.1038 / embor.2008.160. ЧВК  2529361. PMID  18762775.
  12. ^ а б c d е ж Ли Дж. У., Ведерас Дж. С. (июль 2009 г.). «Открытие лекарств и натуральные продукты: конец эпохи или бесконечный рубеж?». Наука. 325 (5937): 161–5. Bibcode:2009Научный ... 325..161Л. Дои:10.1126 / science.1168243. PMID  19589993. S2CID  207777087.
  13. ^ а б c Бхат С.В., Нагасампаги Б.А., Шивакумар М. (2005). Химия натуральных продуктов. Берлин; Нью-Йорк: Спрингер. ISBN  81-7319-481-5.
  14. ^ Банерджи П., Эрехман Дж., Гольке Б.О., Вильгельм Т., Прейсснер Р., Дункель М. (2015). «Super Natural II - база натуральных продуктов». Нуклеиновые кислоты Res. 43 (Проблема с базой данных): D935-9. Дои:10.1093 / нар / gku886. ЧВК  4384003. PMID  25300487.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  15. ^ Kossel A (1891). "Ueber die chemische Zusammensetzung der Zelle" [Химический состав клетки]. Архив для физиологии (на немецком языке): 181–186.
  16. ^ а б Клебенштейн DJ (2004). "Вторичные метаболиты и взаимодействие растений и окружающей среды: взгляд сквозь Arabidopsis thaliana затемненные очки ". Растение, клетка и окружающая среда. 27 (6): 675–684. Дои:10.1111 / j.1365-3040.2004.01180.x. В 1891 году, вслед за работой Штальса по биохимии растений, Коссель предложил различать основной и вторичный метаболизм (Stahl 1888).
  17. ^ а б Карловский П (2008). Вторичные метаболиты в экологии почв. Биология почвы. 14. С. 1–19. Дои:10.1007/978-3-540-74543-3_1. ISBN  978-3-540-74542-6. Современная общепринятая концепция, согласующаяся с точкой зрения Косселя, заключается в том, что первичные метаболиты - это химические компоненты живых организмов, которые жизненно важны для их нормального функционирования, а вторичные метаболиты - это соединения, которые не требуются.
  18. ^ Роджерс К. (2011). Компоненты жизни: от нуклеиновых кислот до углеводов (1-е изд.). Нью-Йорк, Нью-Йорк: издательство Britannica Educational Publishing совместно с Rosen Educational Services. ISBN  978-1-61530-324-3.
  19. ^ а б Кокс Д.Л., Нельсон М.М. (2013). Принципы биохимии Ленингера (6-е изд.). Нью-Йорк, Нью-Йорк: W.H. Фримен. ISBN  978-1-4641-0962-1.
  20. ^ Boal D (2006). Механика клетки (4-е изд.). Кембридж, Великобритания: Издательство Кембриджского университета. ISBN  978-0-521-79681-1.
  21. ^ а б c d е ж грамм час Дьюик PM (2009). Лекарственные натуральные продукты: биосинтетический подход (3-е изд.). Чичестер: Вайли. ISBN  978-0-470-74167-2.
  22. ^ Ситарамайя А (1999). Введение в клеточную передачу сигналов. Бостон: Биркхойзер. ISBN  978-0-8176-3982-2.
  23. ^ Демейн А.Л., Фанг А. (2000). «Естественные функции вторичных метаболитов». История современной биотехнологии I. Достижения в области биохимической инженерии / биотехнологии. 69. С. 1–39. Дои:10.1007/3-540-44964-7_1. ISBN  978-3-540-67793-2. PMID  11036689.
  24. ^ Уильямс Д.Х., Стоун М.Дж., Хаук П.Р., Рахман СК (1989). «Почему биосинтезируются вторичные метаболиты (натуральные продукты)?». Журнал натуральных продуктов. 52 (6): 1189–208. Дои:10.1021 / np50066a001. PMID  2693613.
  25. ^ Фирн Р.Д., Джонс К.Г. (сентябрь 2000 г.). «Эволюция вторичного обмена веществ - объединяющая модель» (PDF). Молекулярная микробиология. 37 (5): 989–94. Дои:10.1046 / j.1365-2958.2000.02098.x. PMID  10972818. S2CID  3827335.
  26. ^ а б Штробель Г., Дейзи Б. (декабрь 2003 г.). «Биоразведка микробных эндофитов и их природных продуктов». Обзоры микробиологии и молекулярной биологии. 67 (4): 491–502. Дои:10.1128 / MMBR.67.4.491-502.2003. ЧВК  309047. PMID  14665674.
  27. ^ а б c d Cushnie TP, Cushnie B, Echeverría J, Fowsantear W, Thammawat S, Dodgson JL, Law S, Clow SM (июнь 2020 г.). «Биоразведка антибактериальных препаратов: мультидисциплинарный взгляд на исходный материал натурального продукта, выбор биопроб и ловушки, которых можно избежать». Фармацевтические исследования. 37 (7): Статья 125. Дои:10.1007 / s11095-020-02849-1. PMID  32529587. S2CID  219590658.
  28. ^ Ситтампалам Г.С., Гроссман А., Бримакомб К., Аркин М., Олд Д., Остин С.П. и др., Ред. (Июнь 2020 г.). Руководство по анализу. Bethesda: Eli Lilly & Company и Национальный центр развития переводческих наук. PMID  22553861.
  29. ^ Кацуно К., Берроуз Дж. Н., Дункан К., Хоофт ван Хейсдуйнен Р., Канеко Т., Кита К. и др. (Ноябрь 2015 г.). «Критерии успеха и лидерства в открытии лекарств от инфекционных заболеваний в развивающихся странах». Обзоры природы. Открытие наркотиков. 14 (11): 751–8. Дои:10.1038 / nrd4683. PMID  26435527. S2CID  25863919.
  30. ^ Бауэр А., Бренструп М. (январь 2014 г.). «Промышленная химия природных продуктов для открытия и разработки лекарств». Отчеты о натуральных продуктах. 31 (1): 35–60. Дои:10.1039 / c3np70058e. PMID  24142193.
  31. ^ Майер ME (май 2015 г.). «Дизайн и синтез аналогов натуральных продуктов». Органическая и биомолекулярная химия. 13 (19): 5302–43. Дои:10.1039 / c5ob00169b. PMID  25829247.
  32. ^ а б Халлетт М., Альбанезе А., Дресслер Д., Сегал К.Р., Симпсон Д.М., Труонг Д., Янкович Дж. (Июнь 2013 г.). «Доказательный обзор и оценка нейротоксина ботулина для лечения двигательных расстройств». Токсикон. 67 (Июнь): 94–114. Дои:10.1016 / j.toxicon.2012.12.004. PMID  23380701.
  33. ^ а б Заффири Л., Гарднер Дж., Толедо-Перейра Л. Х. (апрель 2012 г.). «История антибиотиков. От сальварсана до цефалоспоринов». Журнал следственной хирургии. 25 (2): 67–77. Дои:10.3109/08941939.2012.664099. PMID  22439833. S2CID  30538825.
  34. ^ Procópio RE, Silva IR, Martins MK, Azevedo JL, Araújo JM (2012). «Антибиотики производства Streptomyces». Бразильский журнал инфекционных заболеваний. 16 (5): 466–71. Дои:10.1016 / j.bjid.2012.08.014. PMID  22975171.
  35. ^ Cochrane SA, Vederas JC (январь 2016 г.). «Липопептиды из Bacillus и Paenibacillus spp .: Золотая жила кандидатов в антибиотики». Обзоры медицинских исследований. 36 (1): 4–31. Дои:10.1002 / med.21321. PMID  24866700. S2CID  46109250.
  36. ^ Саксена А., Кумари Р., Мукерджи У., Сингх П., Лал Р. (июль 2014 г.). «Проект последовательности генома продуцента рифамицина Amycolatopsis rifamycinica DSM 46095». Анонсы генома. 2 (4): e00662–14. Дои:10.1128 / genomeA.00662-14. ЧВК  4082003. PMID  24994803.
  37. ^ «Блеомицин». Национальная медицинская библиотека США. Получено 28 января 2015.
  38. ^ Элвин А., Миллер К.И., Нейлан Б.А. (2014). «Изучение потенциала эндофитов лекарственных растений как источников антимикобактериальных соединений». Микробиологические исследования. 169 (7–8): 483–95. Дои:10.1016 / j.micres.2013.12.009. ЧВК  7126926. PMID  24582778.
  39. ^ Ван Х, Эльшави С.И., Шаабан К.А., Фанг Л., Пономарева Л.В., Чжан Ю.и др. (Январь 2014). «Рутмицин, новый тетрациклический поликетид из Streptomyces sp. RM-4-15». Органические буквы. 16 (2): 456–9. Дои:10.1021 / ol4033418. ЧВК  3964319. PMID  24341358.
  40. ^ Ван Х, Шаабан К.А., Эльшави С.И., Пономарева Л.В., Сункара М., Копли Г.К. и др. (Август 2014 г.). «Муллинамиды A и B, новые циклопептиды, произведенные изолятом пожара на угольной шахте Рут Муллинс Streptomyces sp. RM-27-46». Журнал антибиотиков. 67 (8): 571–5. Дои:10.1038 / ja.2014.37. ЧВК  4146655. PMID  24713874.
  41. ^ Акей Д.Л., Герет Дж. Дж., Кхаре Д., Смит Дж. Л. (октябрь 2012 г.). «Взгляд с моря: структурная биология морских поликетидсинтаз». Отчеты о натуральных продуктах. 29 (10): 1038–49. Дои:10.1039 / c2np20016c. ЧВК  3709256. PMID  22498975.
  42. ^ Бертольдо C, Антраникян G (2011). «Глава 1: Биотехнология архей» (PDF). Биотехнология Vol. IX. Париж: Энциклопедия систем жизнеобеспечения (EOLSS).
  43. ^ Thornburg CC, Zabriskie TM, McPhail KL (март 2010 г.). «Глубоководные гидротермальные источники: потенциальные горячие точки для открытия природных продуктов?». Журнал натуральных продуктов. 73 (3): 489–99. Дои:10.1021 / np900662k. PMID  20099811.
  44. ^ Бикман AM, Барроу Р.А. (2014). «Метаболиты грибов как фармацевтические препараты». Aust J Chem. 67 (6): 827–843. Дои:10.1071 / ч13639.
  45. ^ а б c d Буэнц Э.Дж., Verpoorte R, Бауэр Б.А. (январь 2018 г.). «Этнофармакологический вклад в биоразведку натуральных продуктов». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии. 58: 509–530. Дои:10.1146 / annurev-pharmtox-010617-052703. PMID  29077533.
  46. ^ Данг Л., Ван Дамм Э. Дж. (Сентябрь 2015 г.). «Токсичные белки в растениях». Фитохимия. 117: 51–64. Дои:10.1016 / j.phytochem.2015.05.020. ЧВК  7111729. PMID  26057229.
  47. ^ Крозье А., Клиффорд М.Н., Ашихара Х. (2006). «Главы 1, 3 и 4». Вторичные метаболиты растений: наличие, структура и роль в рационе человека. Оксфорд, Великобритания: Blackwell Publishing Ltd., стр. 1–24, 47–136. ISBN  978-1-4051-2509-3.
  48. ^ Киттакоп П., Махидол С., Ручирават С. (2014). «Алкалоиды как важные основы терапевтических препаратов для лечения рака, туберкулеза и отказа от курения». Актуальные темы медицинской химии. 14 (2): 239–52. Дои:10.2174/1568026613666131216105049. PMID  24359196.
  49. ^ Кано С. (май 2014 г.). «Комбинированные методы лечения на основе артемизинина и их внедрение в Японии». Kansenshogaku Zasshi. Журнал Японской ассоциации инфекционных заболеваний. 88 (3 Дополнение 9–10): 18–25. PMID  24979951.
  50. ^ Руссо П., Фрустачи А., Дель Буфало А., Фини М., Чезарио А. (2013). «Многоцелевые препараты растительного происхождения, действующие на болезнь Альцгеймера». Современная лекарственная химия. 20 (13): 1686–93. Дои:10.2174/0929867311320130008. PMID  23410167.
  51. ^ а б c Проммер Э (июнь 2006 г.). «Зиконотид: новый вариант лечения рефрактерной боли». Наркотики сегодняшнего дня. 42 (6): 369–78. Дои:10.1358 / dot.2006.42.6.973534. PMID  16845440.
  52. ^ Досси А.Т. (январь 2010 г.). «Насекомые и их химическое оружие: новый потенциал для открытия лекарств». Отчеты о натуральных продуктах. 27 (12): 1737–57. Дои:10.1039 / C005319H. PMID  20957283.
  53. ^ а б c Герциг V, Кристофори-Армстронг B, Израиль MR, Nixon SA, Vetter I, King GF (июнь 2020 г.). «Токсины животных - эволюционно усовершенствованный инструментарий природы для фундаментальных исследований и открытия лекарств». Биохимическая фармакология. 181: 114096. Дои:10.1016 / j.bcp.2020.114096. ЧВК  7290223. PMID  32535105.
  54. ^ Лазарович П., Марцинкевич С., Лелкес П.И. (май 2019 г.). «От дезинтегринов змеиного яда и лектинов С-типа до антитромбоцитарных препаратов». Токсины. 11 (5): Статья 303. Дои:10.3390 / токсины11050303. ЧВК  6563238. PMID  31137917.
  55. ^ Mayer AM, Glaser KB, Cuevas C, Jacobs RS, Kem W., Little RD и др. (Июнь 2010 г.). «Одиссея морских фармацевтических препаратов: текущая перспектива». Тенденции в фармакологических науках. 31 (6): 255–65. Дои:10.1016 / j.tips.2010.02.005. PMID  20363514.
  56. ^ а б Бауэрсокс СС, Лютер Р. (ноябрь 1998 г.). «Фармакотерапевтический потенциал омега-конотоксина MVIIA (SNX-111), блокатора нейронных кальциевых каналов N-типа, обнаруженного в яде Conus magus». Токсикон. 36 (11): 1651–8. Дои:10.1016 / S0041-0101 (98) 00158-5. PMID  9792182.
  57. ^ Райнхарт К.Л. (январь 2000 г.). «Противоопухолевые составы из оболочников». Обзоры медицинских исследований. 20 (1): 1–27. Дои:10.1002 / (SICI) 1098-1128 (200001) 20: 1 <1 :: AID-MED1> 3.0.CO; 2-A. PMID  10608919.
  58. ^ Петек Б.Дж., Лесорубы Е.Т., Поллак С.М., Джонс Р.Л. (февраль 2015 г.). «Трабектин при саркомах мягких тканей». Морские препараты. 13 (2): 974–83. Дои:10.3390 / md13020974. ЧВК  4344612. PMID  25686274.
  59. ^ а б Сингх Р., Шарма М., Джоши П., Рават Д.С. (август 2008 г.). «Клинический статус противораковых агентов, полученных из морских источников». Противораковые средства в медицинской химии. 8 (6): 603–17. Дои:10.2174/187152008785133074. PMID  18690825.
  60. ^ Брахмачари Г (2010). Справочник фармацевтических натуральных продуктов. Вайнхайм: Wiley-VCH. ISBN  978-3-52732148-3.
  61. ^ Бегин Т., Депрез-Пулен Р., Уилланд Н., Фоллеас Б., Депрез Б. (июль 2008 г.). «Природные соединения: замыслы или идеи? Биовдохновленные молекулы для открытия лекарств». Химическая биология и дизайн лекарств. 72 (1): 3–15. Дои:10.1111 / j.1747-0285.2008.00673.x. PMID  18554253. S2CID  20973633.
  62. ^ Koehn FE, Carter GT (март 2005 г.). «Растущая роль натуральных продуктов в открытии лекарств». Обзоры природы. Открытие наркотиков. 4 (3): 206–20. Дои:10.1038 / nrd1657. PMID  15729362. S2CID  32749678.
  63. ^ Newman DJ, Cragg GM (март 2007 г.). «Натуральные продукты как источники новых лекарств за последние 25 лет». Журнал натуральных продуктов. 70 (3): 461–77. CiteSeerX  10.1.1.336.753. Дои:10.1021 / np068054v. PMID  17309302.
  64. ^ Грансалке К. (февраль 2011 г.). «Кабинет лекарств матери-природы» (PDF). Lab Times. 11 (1): 16–19. Архивировано из оригинал (PDF) на 2016-03-04. Получено 2013-12-08. Открытие лекарств - Мать-природа все еще остается источником номер один для многообещающих новых лекарств?
  65. ^ Патрик Г.Л. (2013). «12.4.2: Медицинский фольклор». Введение в медицинскую химию (Пятое изд.). Оксфорд: Издательство Оксфордского университета. ISBN  978-0-19-969739-7.
  66. ^ Снейдер В (2005). «Часть 1: Наследие прошлого». Открытие лекарств: история (Перем. И обновл. Ред.). Чичестер: Вайли. С. 280–283. ISBN  978-0-471-89979-2.
  67. ^ Атанасов А.Г., Вальтенбергер Б., Пферши-Венциг Е.М., Линдер Т., Ваврош С., Урин П., Теммл В., Ван Л., Швайгер С., Хайсс Э. Х., Роллингер Дж. М., Шустер Д., Брейс Дж. М., Бочков В., Миховилович М. Д., Копп Б., Бауэр Р., Дирш В.М., Ступпнер Х. (декабрь 2015 г.). «Открытие и пополнение запасов фармакологически активных натуральных продуктов растительного происхождения: обзор». Достижения биотехнологии. 33 (8): 1582–614. Дои:10.1016 / j.biotechadv.2015.08.001. ЧВК  4748402. PMID  26281720.
  68. ^ Шрёр К. (2008). «Глава 1.1: История». Ацетилсалициловая кислота. Вайнхайм: Wiley-VCH. С. 5–24. ISBN  978-3-527-62600-7.
  69. ^ Busse GD, Triggle DJ (2006). «История опиума и морфина». Морфий. Нью-Йорк: Издательство Chelsea House. С. 8–23. ISBN  978-1-4381-0211-5.
  70. ^ Льюис Р.Дж., Дутертр С., Веттер И., Кристи М.Дж. (апрель 2012 г.). «Фармакология пептидов яда конуса». Фармакологические обзоры. 64 (2): 259–98. Дои:10.1124 / пр.111.005322. PMID  22407615. S2CID  6115292.
  71. ^ de la Bédoyère G (2005). Открытие пенициллина. Лондон: Эванс. ISBN  978-0-237-52739-6.
  72. ^ Хартунг Э. Ф. (сентябрь 1954 г.). «История использования колхика и родственных ему лекарств при подагре; с предложениями по дальнейшим исследованиям». Анналы ревматических болезней. 13 (3): 190–200. Дои:10.1136 / ard.13.3.190. ЧВК  1006735. PMID  13198053.
  73. ^ Снейдер В (2005). «Паклитаксел (таксол)». Открытие лекарств: история (Перем. И обновл. Ред.). Чичестер: Вайли. С. 112–113. ISBN  978-0-471-89979-2.
  74. ^ Ли Дж. Л. (2009). «Открытие липитора». Триумф сердца: история статинов. Нью-Йорк, Нью-Йорк: Издательство Оксфордского университета. С. 71–96. ISBN  978-0-19-804351-5.
  75. ^ Снейдер В (2005). «Ингибиторы АПФ». Открытие лекарств: история (Перем. И обновл. Ред.). Чичестер: Вайли. С. 280–283. ISBN  978-0-471-89979-2.
  76. ^ Гомес-Эскрибано Дж. П., Альт. С., Бибб М.Дж. (апрель 2016 г.). «Секвенирование актинобактерий нового поколения для открытия новых натуральных продуктов». Морские наркотики. 14 (4): 78. Дои:10.3390 / md14040078. ЧВК  4849082. PMID  27089350.
  77. ^ а б Павар С.В., Хо Дж.С., Ядав Г.Д., Ядав В.Г. (2017). «Надвигающийся ренессанс в открытии и развитии натуральных продуктов». Актуальные темы медицинской химии. 17 (2): 251–267. Дои:10.2174/1568026616666160530154649. PMID  27237327.
  78. ^ Blow N (май 2008 г.). «Метагеномика: исследование невидимых сообществ». Природа. 453 (7195): 687–90. Bibcode:2008Натура.453..687Б. Дои:10.1038 / 453687a. PMID  18509446. S2CID  29079319.
  79. ^ Браун К. (2009). «Это смешно!»: Открытие и разработка пенициллина ». Микробиология сегодня. 36 (1): 12–15. Архивировано из оригинал на 2015-01-12. Получено 2015-01-12.
  80. ^ Gower DB, Makin HL, ред. (2009). Стероидный анализ (2-е изд.). Дордрехт: Спрингер. ISBN  9781402097744.
  81. ^ Ходжкин Д.К. «Улучшение рентгеновского зрения». Нобелевская премия по химии 1964 года - перспективы.
  82. ^ «История Таксола» (PDF). Американское общество фармакогнозии. Архивировано из оригинал (PDF) 12 декабря 2013 г.
  83. ^ Ходжкин Д.К., Кампер Дж., Маккей М., Пикворт Дж., Трублад К.Н., Уайт Дж. Г. (июль 1956 г.). «Состав витамина B12». Природа. 178 (4524): 64–6. Bibcode:1956Натура.178 ... 64H. Дои:10.1038 / 178064a0. PMID  13348621. S2CID  4210164.
  84. ^ а б Вудворд РБ (1973). «Общий синтез витамина B 12». Чистая и прикладная химия. 33 (1): 145–77. Дои:10.1351 / pac197333010145. PMID  4684454. S2CID  30641959.
  85. ^ а б Eschenmoser A (январь 1988 г.). «Витамин B12: эксперименты относительно происхождения его молекулярной структуры». Angewandte Chemie International Edition на английском языке. 27 (1): 5–39. Дои:10.1002 / anie.198800051.
  86. ^ а б Хиткок CH (1996). «По мере того, как мы вступаем в 21-й век, есть ли еще ценность в полном синтезе натуральных продуктов как в исследовательской деятельности?». Химический синтез. Серия НАТО ASI. 320. С. 223–243. Дои:10.1007/978-94-009-0255-8_9. ISBN  978-94-010-6598-6.
  87. ^ а б Николау KC, Вурлумис Д., Винссингер Н., Баран П.С. (Январь 2000 г.). «Искусство и наука полного синтеза на заре двадцать первого века». Angewandte Chemie. 39 (1): 44–122. Дои:10.1002 / (SICI) 1521-3773 (20000103) 39: 1 <44 :: AID-ANIE44> 3.0.CO; 2-L. PMID  10649349.
  88. ^ Лайтнер Д.А. (2013). Билирубин: пигмент жизни Джекила и Хайда: поиск его структуры через две мировые войны к новому тысячелетию. Springer. п. 371. ISBN  978-3709116371.
  89. ^ Волощук Т., Фарина Н.С., Ваучоп О.Р., Кипровска М., Хаберфилд П., Грир А. (июль 2004 г.). «Молекулярная двусторонняя симметрия природных продуктов: предсказание селективности димерных молекул с помощью теории функционала плотности и полуэмпирических расчетов». Журнал натуральных продуктов. 67 (7): 1141–6. Дои:10.1021 / np049899e. PMID  15270568.
  90. ^ Бредель М., Якоби Э. (апрель 2004 г.). «Хемогеномика: новая стратегия быстрого поиска мишеней и лекарств» (PDF). Обзоры природы. Генетика. 5 (4): 262–75. Дои:10.1038 / nrg1317. PMID  15131650. S2CID  11952369.
  91. ^ Галусио Дж. М., Монтейро Э. Ф., де Хесус Д. А., Коста СН, Сикейра Р. К., Сантос, Великобритания и др. (Август 2019 г.). «Идентификация in silico натуральных продуктов с противораковой активностью с использованием химико-структурной базы данных биоразнообразия Бразилии». Вычислительная биология и химия. 83: 107102. Дои:10.1016 / j.compbiolchem.2019.107102. PMID  31487609.
  92. ^ Гленн В.С., Рунгупхан В., О'Коннор С.Е. (апрель 2013 г.). «Недавний прогресс в метаболической инженерии алкалоидов в растительных системах». Текущее мнение в области биотехнологии. 24 (2): 354–65. Дои:10.1016 / j.copbio.2012.08.003. ЧВК  3552043. PMID  22954587.
  93. ^ "Антуан Лоран Лавуазье. Химическая революция". Международная историческая химическая достопримечательность. Американское химическое общество.
  94. ^ а б Диас Д.А., Урбан С., Ресснер Ю. (2012). «Исторический обзор натуральных продуктов в открытии лекарств». Метаболиты. 2 (4): 303–36. Дои:10.3390 / metabo2020303. ЧВК  3901206. PMID  24957513.
  95. ^ Велер Ф (1828). "Ueber künstliche Bildung des Harnstoffs" [Об искусственном образовании мочевины]. Annalen der Physik und Chemie (на немецком). 88 (2): 253–256. Bibcode:1828AnP .... 88..253Вт. Дои:10.1002 / andp.18280880206.
  96. ^ «Юстус фон Либих и Фридрих Велер». Институт истории науки. Июнь 2016 г.
  97. ^ Либих J (1838). "Theorie der organischen Verbindungen Уэбера Лорана" [О теории органических соединений Лорана]. Annalen der Pharmacie (на немецком). 25 (1): 1–31. Дои:10.1002 / jlac.18380250102.
  98. ^ Кекуле А. (1858 г.). "Ueber die Construction und die Metamorphosen der chemischen Verbindungen und über die chemische Natur des Kohlenstoffs" [О строении и метаморфозе химических соединений и химической природе углерода]. Annalen der Chemie und Pharmacie (на немецком). 106 (2): 129–159. Дои:10.1002 / jlac.18581060202.

дальнейшее чтение

  • Бхат С.В., Нагасампаги Б.А., Шивакумар М. (2005). Химия натуральных продуктов (2-е изд.). Берлин: Springer. ISBN  3-540-40669-7.
  • Хэнсон-младший (2003). Натуральные продукты: вторичные метаболиты. Королевское химическое общество. ISBN  0-85404-490-6.
  • Кауфман ПБ (1999). Натуральные продукты из растений. CRC Press. ISBN  0-8493-3134-X.
  • Лян XT, Фанг WS, ред. (2006). Лечебная химия биоактивных натуральных продуктов. Wiley-Interscience. ISBN  0-471-73933-2.

внешняя ссылка