Вторая система обмена сообщениями - Second messenger system

Вторые посланники представляют собой внутриклеточные сигнальные молекулы, высвобождаемые клеткой в ​​ответ на воздействие внеклеточных сигнальных молекул - первые посланники. (Внутриклеточные сигналы, нелокальная форма или клеточная сигнализация, включающие как первых посланников, так и вторых посланников, классифицируются как юкстакрин, паракринный, и эндокринный в зависимости от диапазона сигнала.) Вторичные посланники вызывают физиологические изменения на клеточном уровне, такие как распространение, дифференциация, миграция, выживание, апоптоз и деполяризация.

Они являются одним из пусковых механизмов внутриклеточного преобразование сигнала каскады.[1]

Примеры молекул вторичного мессенджера включают: циклический AMP, циклический GMP, трифосфат инозита, диацилглицерин, и кальций.[2] Первыми посланниками являются внеклеточные факторы, часто гормоны или же нейротрансмиттеры, Такие как адреналин, гормон роста, и серотонин. Потому что пептидные гормоны и нейротрансмиттеры обычно биохимически гидрофильный молекулы, эти первые посланники не могут физически пересекать фосфолипидный бислой инициировать изменения внутри клетки напрямую - в отличие от стероидные гормоны, что обычно бывает. Это функциональное ограничение требует, чтобы клетка имела механизмы трансдукции сигнала для преобразования первого мессенджера во вторую мессенджер, чтобы внеклеточный сигнал мог распространяться внутриклеточно. Важной особенностью сигнальной системы второго мессенджера является то, что вторичные мессенджеры могут быть связаны ниже по потоку с каскадами мультициклических киназ, чтобы значительно усилить силу исходного сигнала первого мессенджера.[3][4]. Например, RasGTP сигналы связи с митоген-активированная протеинкиназа (MAPK) каскад для усиления аллостерической активации факторов пролиферативной транскрипции, таких как Мой с и CREB.

Эрл Уилбур Сазерленд-младший., обнаружил вторых мессенджеров, за что выиграл 1971 г. Нобелевская премия по физиологии и медицине. Сазерленд увидел, что адреналин будет стимулировать печень преобразовывать гликоген к глюкоза (сахар) в клетках печени, но адреналин сам по себе не превращает гликоген в глюкозу. Он обнаружил, что эпинефрин должен запускать второго мессенджера, циклический AMP, чтобы печень преобразовывала гликоген в глюкозу.[5] Механизмы были детально проработаны Мартин Родбелл и Альфред Г. Гилман, получивший Нобелевскую премию 1994 г.[6][7].

Системы вторичных мессенджеров могут быть синтезированы и активированы ферментами, например циклазами, которые синтезируют циклические нуклеотиды, или открыв ионные каналы чтобы позволить приток ионов металлов, например Ca2+ сигнализация. Эти небольшие молекулы связывают и активируют протеинкиназы, ионные каналы и другие белки, продолжая, таким образом, сигнальный каскад.

Типы молекул вторичных мессенджеров

Есть три основных типа вторичных молекул-посредников:

У этих внутриклеточных мессенджеров есть некоторые общие свойства:

  • Они могут быть синтезированы / высвобождены и снова расщеплены в конкретных реакциях посредством ферменты или ионные каналы.
  • Некоторые (например, Ca2+) можно хранить в специальных органеллы и при необходимости быстро выпускается.
  • Их производство / выпуск и уничтожение могут быть локализованный, позволяя ячейке ограничивать пространство и время активности сигнала.

Общие механизмы систем вторых сообщений

Общая схема механизма второго мессенджера

Существует несколько различных вторичных систем обмена сообщениями (лагерь система, фосфоинозитол система и арахидоновая кислота система), но все они очень похожи по общему механизму, хотя используемые вещества и общие эффекты могут различаться.

В большинстве случаев лиганд связывается с межмембранным рецепторный белок молекула. Связывание лиганда с рецептором вызывает изменение конформации рецептора. Это изменение конформации может повлиять на активность рецептора и привести к выработке активных вторичных мессенджеров.

В случае G-белковые рецепторы изменение конформации открывает сайт связывания для G-белок. G-белок (названный в честь ВВП и GTP молекулы, которые с ней связываются) связан с внутренней мембраной клетки и состоит из трех субъединиц: альфа, бета и гамма. G-белок известен как "преобразователь."

Когда G-белок связывается с рецептором, он становится способным обменивать молекулу GDP (гуанозиндифосфата) на своей альфа-субъединице на молекулу GTP (гуанозинтрифосфат). Как только этот обмен происходит, альфа-субъединица преобразователя G-белка отделяется от бета- и гамма-субъединиц, при этом все части остаются связанными с мембраной. Альфа-субъединица, которая теперь может свободно перемещаться по внутренней мембране, в конечном итоге контактирует с другим мембраносвязанным белок - «первичный эффектор».

Затем первичный эффектор выполняет действие, которое создает сигнал, который может распространяться внутри клетки. Этот сигнал называется «вторым (или вторичным) посланником». Вторичный мессенджер может затем активировать "вторичный эффектор", эффекты которого зависят от конкретной вторичной системы мессенджера.

Ионы кальция являются одним из типов вторичных мессенджеров и отвечают за многие важные физиологические функции, включая сокращение мышц, оплодотворение, и высвобождение нейротрансмиттера. Ионы обычно связываются или хранятся во внутриклеточных компонентах (таких как эндоплазматический ретикулум (ЭР) ) и может высвобождаться во время передачи сигнала. Фермент фосфолипаза C производит диацилглицерин и трифосфат инозита, что увеличивает проницаемость для ионов кальция в мембране. Активный G-белок открывает кальциевые каналы, позволяя ионам кальция проникать в плазматическую мембрану. Другой продукт фосфолипазы C, диацилглицерин, активирует протеинкиназа C, который помогает в активации цАМФ (еще один второй мессенджер).

Примеры

лагерь СистемаФосфоинозитол системаАрахидоновая кислота системаcGMP СистемаТирозинкиназа система
Первый вестник:
Нейротрансмиттеры
(Рецептор )		Адреналин (α2, β1, β2 )
Ацетилхолин (M2 )		Адреналин (α1 )
Ацетилхолин (М1, М3 )		Гистамин (Рецептор гистамина )--
Первый вестник:
Гормоны		АКТГ, ANP, CRH, CT, ФСГ, Глюкагон, ХГЧ, LH, MSH, ПТГ, TSHAGT, ГнРГ, GHRH, Окситоцин, TRH-ANP, Оксид азотаINS, IGF, PDGF
Преобразователь сигналаGPCR /граммs (β1, β2), граммя (α2, M2)GPCR /граммqНеизвестный G-белок-RTK
Начальный эффекторАденилилциклазаФосфолипаза CФосфолипаза АгуанилатциклазаРасГЭФ (Grb2 -Sos )
Второй посланникцАМФ (циклический аденозинмонофосфат )IP3; DAG; Ca2 +Арахидоновая кислотаcGMPРас.GTP (Малый белок G )
Вторичный эффекторпротеинкиназа АPKC; CaM5-липоксигеназа, 12-липоксигеназа, циклокигеназапротеинкиназа GMAP3K (c-Raf )

Вторые посланники в сигнальном пути фосфоинозита

IP3, DAG и Ca2+ являются вторичными посредниками в пути фосфоинозитола. Путь начинается со связывания внеклеточных первичных мессенджеров, таких как адреналин, ацетилхолин и гормоны AGT, GnRH, GHRH, окситоцин и TRH, с соответствующими рецепторами. Адреналин связывается с рецептором, сопряженным с белком α1 GTPase (GPCR), а ацетилхолин связывается с M1 и M2 GPCR.[8]

Фосфоинозитальный сигнальный путь

Связывание первичного мессенджера с этими рецепторами приводит к конформационному изменению рецептора. Субъединица α с помощью факторы обмена гуаниновых нуклеотидов (GEFS) высвобождает GDP и связывает GTP, что приводит к диссоциации субъединицы и последующей активации.[9] Активированная субъединица α активирует фосфолипазу C, которая гидролизует связанный с мембраной фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (PIP2), что приводит к образованию вторичных мессенджеров диацилглицерина (DAG) и инозитол-1,4,5-трифосфата (IP3).[10] IP3 связывается с кальциевыми насосами на ER, транспортируя Ca2+, еще один второй посланник, в цитоплазму.[11][12] Ca2+ в конечном итоге связывается со многими белками, активируя каскад ферментативных путей.

Рекомендации

  1. ^ Кодис Э.Дж., Сминдак Р.Дж., Кефовер Дж.М., Хеффнер Д.Л., Ашенбах К.Л., Бреннан Э.Р., Чан К., Гамаге К.К., Ламбет П.С., Лоулер-младший, Сикора А.К. (май 2001 г.). «Первые вестники». eLS. Чичестер: John Wiley & Sons Ltd. Дои:10.1002 / 9780470015902.a0024167. ISBN  978-0470016176.
  2. ^ Поллард Т.Д., Эрншоу В.С., Липпинкотт-Шварц Дж., Джонсон Дж., Ред. (2017-01-01). «Вторые вестники». Клеточная биология (3-е изд.). Elsevier Inc., стр. 443–462. Дои:10.1016 / B978-0-323-34126-4.00026-8. ISBN  978-0-323-34126-4.
  3. ^ Второй + Мессенджер + Системы в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)
  4. ^ "Вторые вестники". www.biology-pages.info. Получено 2018-12-03.
  5. ^ Рис Дж, Кэмпбелл Н. (2002). Биология. Сан-Франциско: Бенджамин Каммингс. ISBN  978-0-8053-6624-2.
  6. ^ "Нобелевская премия по физиологии и медицине 1994 г.". NobelPrize.org. Получено 2018-12-03.
  7. ^ "Нобелевская премия по физиологии и медицине 1994 г.". NobelPrize.org. Получено 2018-12-03.
  8. ^ Грэм Р.М., Перес Д.М., Хва Дж., Пяскик М.Т. (май 1996 г.). «Подтипы α1-адренорецепторов: молекулярная структура, функции и передача сигналов». Циркуляционные исследования. 78 (5): 737–49. Дои:10.1161 / 01.RES.78.5.737. PMID  8620593.
  9. ^ Wedegaertner PB, Wilson PT, Bourne HR (январь 1995 г.). «Липидные модификации тримерных G-белков». Журнал биологической химии. 270 (2): 503–6. Дои:10.1074 / jbc.270.2.503. PMID  7822269.
  10. ^ Хьюз А. Р., Патни Дж. В. (март 1990 г.). «Образование инозитолфосфата и его связь с передачей сигналов кальция». Перспективы гигиены окружающей среды. 84: 141–7. Дои:10.1289 / ehp.9084141. ЧВК  1567643. PMID  2190808.
  11. ^ Йошида Ю., Имаи С. (июнь 1997 г.). «Структура и функция инозитол-1,4,5-трифосфатного рецептора». Японский журнал фармакологии. 74 (2): 125–37. Дои:10.1254 / jjp.74.125. PMID  9243320.
  12. ^ Purves D, Augustine GL, Fitzpatrick D, Katz LC, LaMantia AS, McNamara JO, Williams SM, ред. (2001). «Глава 8: Внутриклеточная передача сигналов: вторые посланники». Неврология (2-е изд.). Sinauer Associates. ISBN  978-0-87893-742-4.

внешняя ссылка