Конотоксин - Conotoxin

Предшественник альфа-конотоксина
Альфа-конотоксин из Conus pennaceus 1AKG.png
α-Конотоксин PnIB из С. pennaceus, дисульфидные связи показаны желтым. Из Университета Мичигана Ориентации белков в базе данных мембран, PDB: 1АКГ​.
Идентификаторы
СимволToxin_8
PfamPF07365
ИнтерПроIPR009958
PROSITEPDOC60004
SCOP21mii / Объем / СУПФАМ
OPM суперсемейство148
Белок OPM1 кг
Омега конотоксин
Зиконотид 1DW5.png
Принципиальная схема трехмерного структура ω-конотоксина MVIIA (зиконотид ). Дисульфидные связи показаны золотом. Из PDB: 1DW5​.
Идентификаторы
СимволКонотоксин
PfamPF02950
ИнтерПроIPR004214
SCOP22cco / Объем / СУПФАМ
OPM суперсемейство112
Белок OPM1фиг

А конотоксин является одним из группы нейротоксичный пептиды изолирован от яда морского конусная улитка, род Конус.

Конотоксины, представляющие собой пептиды, состоящие из 10-30 аминокислота остатки, как правило, имеют один или несколько дисульфидные связи. Конотоксины обладают множеством механизмов действия, большинство из которых не определены. Однако, похоже, что многие из этих пептидов модулируют активность ионные каналы.[1]В последние несколько десятилетий конотоксины стали предметом фармакологического интереса.[2]

В LD50 конотоксина составляет 12 мкг / кг.[3][неудачная проверка ]

Гипервариабельность

Конотоксины гипервариабельны даже в пределах одного вида. Они не действуют внутри тела, в котором производятся (эндогенно ), но действуют на другие организмы.[4] Следовательно, гены конотоксинов подвергаются меньшему отбору против мутации (подобно дупликация гена и несинонимичная замена ), а мутации дольше остаются в геноме, что дает больше времени для возникновения потенциально полезных новых функций.[5] Вариабельность компонентов конотоксина снижает вероятность того, что у организмов-жертв разовьется устойчивость; таким образом конусные улитки находятся под постоянным давлением отбора для поддержания полиморфизм в этих генах, потому что неспособность эволюционировать и адаптироваться приведет к исчезновению (Гипотеза Красной Королевы ).[6]

Дисульфидные связи

Типы конотоксинов также различаются количеством и типом дисульфидных связей.[7] Сеть дисульфидных связей, а также специфические аминокислоты в межцистеиновых петлях обеспечивают специфичность конотоксинов.[8]

Виды и биологическая активность

Количество конотоксинов, активность которых была определена до сих пор, равно пяти, и они называются α (альфа) -, δ (дельта) -, κ (каппа) -, μ (мю) - и ω (омега) - типами. . Каждый из пяти типов конотоксинов атакует разные цели:

Альфа

Альфа-конотоксины имеют два типа расположения цистеина:[16] и являются конкурентными антагонистами никотиновых рецепторов ацетилхолина.

Дельта, каппа и омега

Семейства конотоксинов омега, дельта и каппа имеют узловатый или ингибитор цистинового узла строительные леса. Ноттиновый каркас представляет собой очень особый узел дисульфид-через-дисульфид, в котором дисульфидная связь III-VI пересекает макроцикл, образованный двумя другими дисульфидными связями (I-IV и II-V), и соединяющими их сегментами основной цепи, где I-VI обозначает шесть остатков цистеина, начиная с N-конца. Расположение цистеина одинаково для семейств омега, дельта и каппа, хотя омега-конотоксины являются блокаторами кальциевых каналов, тогда как дельта-конотоксины задерживают инактивацию натриевых каналов, а каппа-конотоксины являются блокаторами калиевых каналов.[7]

Му

Мю-конотоксин
PDB 1r9i EBI.jpg
ЯМР структура раствора токсина пииа, ЯМР, 20 структур
Идентификаторы
СимволМю-конотоксин
PfamPF05374
Pfam кланCL0083
ИнтерПроIPR008036
SCOP21гиб / Объем / СУПФАМ
OPM суперсемейство112
Белок OPM1ag7

Мю-конотоксины имеют два типа расположения цистеина, но узловая эшафот не наблюдается.[17] Мю-конотоксины нацелены на мышечные потенциал-управляемые натриевые каналы,[7] и являются полезными зондами для исследования потенциал-зависимых натриевых каналов возбудимых тканей.[17][18] Мю-конотоксины нацелены на ограниченные по напряжению натрий каналов, предпочтительно каналов скелетные мышцы,[19] и являются полезными зондами для исследования напряжение-зависимые натриевые каналы возбудимого ткани.[20]

Различные подтипы потенциалзависимых натриевых каналов обнаруживаются в разных тканях у млекопитающих, например., в мышцах и головном мозге, и были проведены исследования для определения чувствительности и специфичности мю-конотоксинов к различным изоформам.[21]

Смотрите также

Рекомендации

Эта статья включает текст из общественного достояния Pfam и ИнтерПро:
  1. ^ Терлау Х., Оливера Б.М. (2004). «Яды конуса: богатый источник новых пептидов, нацеленных на ионные каналы». Physiol. Rev. 84 (1): 41–68. Дои:10.1152 / физрев.00020.2003. PMID  14715910.
  2. ^ Оливера Б.М., Тейхерт Р.В. (2007). «Разнообразие нейротоксичных пептидов конуса: модель согласованного фармакологического открытия». Молекулярные вмешательства. 7 (5): 251–60. Дои:10.1124 / mi 7.5.7. PMID  17932414.
  3. ^ «Архивная копия» (PDF). В архиве (PDF) из оригинала от 29.08.2017. Получено 2017-03-31.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (связь)
  4. ^ Olivera BM, Watkins M, Bandyopadhyay P, Imperial JS, de la Cotera EP, Aguilar MB, Vera EL, Concepcion GP, ​​Lluisma A (сентябрь 2012 г.). «Адаптивная радиация линий ядовитых морских улиток и ускоренная эволюция генов ядовитых пептидов». Анна. Акад. Наука. 1267 (1): 61–70. Bibcode:2012НЯСА1267 ... 61О. Дои:10.1111 / j.1749-6632.2012.06603.x. ЧВК  3488454. PMID  22954218.
  5. ^ Вонг Э.С., Белов К. (март 2012 г.). «Эволюция яда через дупликацию генов». Ген. 496 (1): 1–7. Дои:10.1016 / j.gene.2012.01.009. PMID  22285376.
  6. ^ Лиоу Л.Х., Ван Вален Л., Стенсет Северная Каролина (июль 2011 г.). «Красная королева: от популяций к таксонам и сообществам». Trends Ecol. Evol. 26 (7): 349–58. Дои:10.1016 / j.tree.2011.03.016. PMID  21511358.
  7. ^ а б c Джонс Р. М., Макинтош Дж. М. (2001). «Конусный яд - от случайных укусов до умышленного введения». Токсикон. 39 (10): 1447–1451. Дои:10.1016 / S0041-0101 (01) 00145-3. PMID  11478951.
  8. ^ Сато К., Кини Р.М., Гопалакришнаконе П., Баладжи Р.А., Отаке А, Сеу К.Т., Бэй Б.Н. (2000). «Лямбда-конотоксины, новое семейство конотоксинов с уникальным дисульфидным рисунком и сворачиванием белков. Выделение и характеристика яда Conus marmoreus». J. Biol. Chem. 275 (50): 39516–39522. Дои:10.1074 / jbc.M006354200. PMID  10988292.
  9. ^ Ник А, Воннакотт С., Льюис Р. Дж. (2004). «Альфа-конотоксины как инструменты для выяснения структуры и функции нейрональных подтипов никотиновых рецепторов ацетилхолина». Евро. J. Biochem. 271 (12): 2305–2319. Дои:10.1111 / j.1432-1033.2004.04145.x. PMID  15182346.
  10. ^ Leipold E, Hansel A, Olivera BM, Terlau H, Heinemann SH (2005). «Молекулярное взаимодействие дельта-конотоксинов с потенциалозависимыми натриевыми каналами». FEBS Lett. 579 (18): 3881–3884. Дои:10.1016 / j.febslet.2005.05.077. PMID  15990094.
  11. ^ Шон К.Дж., Штокер М., Терлау Х., Штюмер В., Якобсен Р., Уокер С., Грилли М., Уоткинс М., Хиллард Д.Р., Грей В.Р., Оливера Б.М. (1998). «каппа-конотоксин PVIIA представляет собой пептид, ингибирующий К + канал шейкер». J. Biol. Chem. 273 (1): 33–38. Дои:10.1074 / jbc.273.1.33. PMID  9417043.
  12. ^ Ли Р.А., Томаселли Г.Ф. (2004). «Использование смертоносных мю-конотоксинов в качестве зондов потенциал-управляемых натриевых каналов». Токсикон. 44 (2): 117–122. Дои:10.1016 / j.toxicon.2004.03.028. ЧВК  2698010. PMID  15246758.
  13. ^ Нильсен К.Дж., Шредер Т., Льюис Р. (2000). «Взаимосвязь структура-активность омега-конотоксинов в потенциалочувствительных кальциевых каналах N-типа». J. Mol. Признать. 13 (2): 55–70. Дои:10.1002 / (SICI) 1099-1352 (200003/04) 13: 2 <55 :: AID-JMR488> 3.0.CO; 2-O. PMID  10822250. Архивировано из оригинал (Абстрактные) на 13.08.2011.
  14. ^ Бауэрсокс СС, Лютер Р. (1998). «Фармакотерапевтический потенциал омега-конотоксина MVIIA (SNX-111), блокатора нейронных кальциевых каналов N-типа, обнаруженного в яде Conus magus». Токсикон. 36 (11): 1651–1658. Дои:10.1016 / S0041-0101 (98) 00158-5. PMID  9792182.
  15. ^ Проммер Э (2006). «Зиконотид: новый вариант лечения рефрактерной боли». Наркотики сегодня. 42 (6): 369–78. Дои:10.1358 / dot.2006.42.6.973534. PMID  16845440.
  16. ^ Gray WR, Olivera BM, Zafaralla GC, Ramilo CA, Yoshikami D, Nadasdi L, Hammerland LG, Kristipati R, Ramachandran J, Miljanich G (1992). «Новые альфа- и омега-конотоксины из яда Conus striatus». Биохимия. 31 (41): 11864–11873. Дои:10.1021 / bi00162a027. PMID  1390774.
  17. ^ а б Нильсен К.Дж., Уотсон М., Адамс Д.Дж., Хаммарстрём А.К., Гейдж П.В., Хилл Дж.М., Крейк Д.Д., Томас Л., Адамс Д., Алевуд П.Ф., Льюис Р.Дж. (июль 2002 г.). «Структура раствора мю-конотоксина PIIIA, предпочтительного ингибитора устойчивых тетродотоксин-чувствительных натриевых каналов» (PDF). J. Biol. Chem. 277 (30): 27247–55. Дои:10.1074 / jbc.M201611200. PMID  12006587.
  18. ^ Зейкус Р.Д., Грей В.Р., Круз Л.Дж., Оливера Б.М., Керр Л., Мочидловски Э., Йошиками Д. (1985). «Токсины Conus geographus, которые различают нейрональные и мышечные натриевые каналы». J. Biol. Chem. 260 (16): 9280–8. PMID  2410412.
  19. ^ Макинтош Дж. М., Джонс Р. М. (октябрь 2001 г.). «Конусный яд - от случайных укусов до умышленного введения». Токсикон. 39 (10): 1447–51. Дои:10.1016 / S0041-0101 (01) 00145-3. PMID  11478951.
  20. ^ Круз Л.Дж., Грей В.Р., Оливера Б.М., Зейкус Р.Д., Керр Л., Йошиками Д., Мочидловски Э. (август 1985 г.). «Токсины Conus geographus, которые различают нейрональные и мышечные натриевые каналы». J. Biol. Chem. 260 (16): 9280–8. PMID  2410412.
  21. ^ Флореска Ч.З. (2003). «Сравнение мю-конотоксинов с помощью анализов связывания [3H] сакситоксина в натриевых каналах нейронов и скелетных мышц». Токсикол Аппл Фармакол. 190 (2): 95–101. Дои:10.1016 / s0041-008x (03) 00153-4. PMID  12878039.

внешняя ссылка

  • Конотоксины в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)
  • Короткое выступление Бальдомеро "Тото" Оливеры. «Конус пептиды».
  • Каас Кью, Вестерманн Джей Си, Халаи Р., Ван СК, Крейк Диджей. «ConoServer». Институт молекулярной биологии, Университет Квинсленда, Австралия. Получено 2009-06-02. База данных последовательностей и структур конопептидов