Гидроксиноркетамин - Hydroxynorketamine

Гидроксиноркетамин
(2R, 6R) -гидроксиноркетамин
(2S, 6S) -гидроксиноркетамин
Четыре возможных стереоизомеры гидроксиноркетамина
(2R, 6S) -гидроксиноркетамин(2S, 6R) -гидроксиноркетамин
Клинические данные
Другие именаHNK; 6-гидроксиноркетамин; 6-HNK
Код УВД
  • Никто
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC12ЧАС14ClNО2
Молярная масса239.70 г · моль−1
3D модель (JSmol )

Гидроксиноркетамин (HNK), или же 6-гидроксиноркетамин, является несовершеннолетним метаболит из анестетик, диссоциативный, и антидепрессант препарат, средство, медикамент кетамин.[1] Он образован гидроксилирование из средний норкетамин, еще один метаболит кетамина.[1] По состоянию на конец 2019 г. (2р,6р) -HNK находится в клинические испытания для лечения депрессия.[2]

Основным метаболитом кетамина является норкетамин (80%).[3] Норкетамин вторично превращается в 4-, 5- и 6-гидроксиноркетамины (15%), в основном HNK (6-гидроксиноркетамин).[3] Кетамин также превращается в гидроксикетамин (5%).[3] Таким образом, биоактивированный HNK содержит менее 15% дозы кетамина.[3]

Фармакология

В отличие от кетамина и норкетамина, HNK неактивен как анестетик и психостимулятор.[4][5] Соответственно, у него только очень слабые близость для Рецептор NMDA (Kя = 21,19 мкМ и> 100 мкМ для (2S,6S) -HNK и (2р,6р) -HNK соответственно).[6] Однако HNK все еще показывает биологическая активность, поскольку было обнаружено, что он действует как мощный и избирательный отрицательный аллостерический модулятор из α7-никотиновый рецептор ацетилхолина (IC50 <1 мкМ).[6] Кроме того, (2S,6S) -HNK был протестирован и обнаружил, что увеличивает функцию мишень рапамицина у млекопитающих (mTOR), маркер антидепрессант активность кетамина гораздо сильнее, чем самого кетамина (0,05 нМ для (2S,6S) -HNK, 10 нМ для (S) -норкетамин и 1000 нМ для (S) -кетамин (эскетамин ) соответственно), действие, которое, как было замечено, тесно коррелирует с их способностью ингибировать α7-никотиновый рецептор ацетилхолина.[7][8][9] Это открытие привело к необходимости пересмотра понимания быстрых антидепрессивных эффектов кетамина и их механизмов.[10] Однако последующие исследования показали, что дегидроноркетамин, который является мощным и избирательным антагонист из α7-никотиновый рецептор ацетилхолина, как и HNK, неактивен в тест принудительного плавания в дозах до 50 мг / кг для мышей, в отличие от кетамина и норкетамина, которые эффективны в дозах 10 мг / кг и 50 мг / кг соответственно.[11]

В мае 2016 года в журнале опубликовано исследование. Природа определили, что HNK, а именно (2S,6S;2р,6р) -HNK, отвечает за антидепрессантные эффекты кетамина у мышей; администрация (2р,6р) -HNK продемонстрировал эффекты, подобные антидепрессантам кетаминового типа, и предотвращение метаболического превращения кетамина в HNK блокировало антидепрессантные эффекты исходного соединения.[12][13] Как (2р,6р) -HNK, в отличие от кетамина, не является антагонистом рецептора NMDA и не вызывает диссоциативных или эйфорических эффектов, следовательно, был сделан вывод, что антидепрессивные эффекты кетамина на самом деле могут не опосредоваться через рецептор NMDA.[12][13] Это предварительный вариант, поскольку все еще необходимо подтверждение того, что результаты доступны людям.[14] но примечательно, что опубликованные данные о людях показывают положительную связь между антидепрессивными реакциями кетамина и плазмы (2S,6S;2р,6р) -HNK уровни.[12][13] В соответствии с представлением о том, что рецептор NMDA не несет ответственности за антидепрессивный эффект кетамина, дизоцилпин (MK-801), который связывается и блокирует тот же сайт на рецепторе NMDA, что и кетамин, не обладает антидепрессантным действием.[12] Более того, результаты могли бы объяснить, почему другие антагонисты рецепторов NMDA, такие как мемантин, ланисемин, и траксопродил до сих пор не смогли продемонстрировать кетаминоподобные антидепрессивные эффекты в клинических испытаниях на людях.[12] Вместо того, чтобы действовать через блокаду рецептора NMDA, (2р,6р) -HNK увеличивает активацию Рецептор AMPA через неизвестный в настоящее время / неопределенный механизм.[10][12] В настоящее время это соединение активно исследуется исследователями из NIMH для потенциального клинического использования, и есть надежда, что использование HNK вместо этого смягчит различные проблемы (такие как злоупотребление и диссоциация) использования самого кетамина для лечения депрессии.[12][13]

Однако исследование, проведенное в июне 2017 г., показало, что (2р,6р) -HNK делает фактически блокирует рецептор NMDA, как и кетамин.[16][17] Эти данные свидетельствуют о том, что антидепрессантоподобные эффекты (2р,6р) -HNK может фактически не быть независимым от рецептора NMDA и действовать аналогично кетамину.[16][17]

Кетамин, (2р,6р) -HNK и (2S,6S) -HNK оказались возможными лиганды из рецептор эстрогена ERα (IC50 = 2.31, 3.40 и 3.53 мкМ соответственно).[18]

Клиническая разработка

(2р,6р) -HNK находится в разработке Национальный институт психического здоровья (НИПЗ) в Соединенные Штаты для лечения депрессия.[2] По состоянию на конец 2019 года он находится в фаза I клинические испытания для этого указания.[2]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б Рональд Д. Миллер; Ларс И. Эрикссон; Ли А. Флейшер; Жанин П. Винер-Крониш; Уильям Л. Янг (24 июня 2009 г.). Анестезия. Elsevier Health Sciences. С. 743–. ISBN  978-1-4377-2061-7.
  2. ^ а б c Хашимото, Кендзи (2019). «Антидепрессант быстрого действия кетамин, его метаболиты и другие кандидаты: исторический обзор и перспективы на будущее». Психиатрия и клинические неврологии. 73 (10): 613–627. Дои:10.1111 / шт.12902. ISSN  1323-1316. ЧВК  6851782. PMID  31215725.
  3. ^ а б c d Мион, Жорж; Виллевьей, Тьерри (2013). «Фармакология кетамина: обновление (фармакодинамика и молекулярные аспекты, недавние результаты)». ЦНС нейробиология и терапия. 19 (6): 370–380. Дои:10.1111 / cns.12099. ISSN  1755-5930. ЧВК  6493357. PMID  23575437.
  4. ^ Leung, Louis Y .; Бэйли, Томас А. (1986). «Сравнительная фармакология крыс кетамина и двух его основных метаболитов, норкетамина и (Z) -6-гидроксиноркетамина». Журнал медицинской химии. 29 (11): 2396–2399. Дои:10.1021 / jm00161a043. ISSN  0022-2623. PMID  3783598.
  5. ^ Уэйнер, Ирвинг В. (2014). «Являются ли базальные уровни D-серина в плазме прогностическим биомаркером быстрого антидепрессивного действия кетамина и метаболитов кетамина?». Психофармакология. 231 (20): 4083–4084. Дои:10.1007 / s00213-014-3736-6. ISSN  0033-3158. PMID  25209678.
  6. ^ а б Moaddel, Руины; Абдрахманова, Галия; Козак, Иоанна; Йозвяк, Кшиштоф; Толл, Лоуренс; Хименес, Люсита; Розенберг, Авраам; Тран, Тао; Сяо, Инсянь; Сарате, Карлос А .; Уэйнер, Ирвинг В. (2013). «Субанестетические концентрации метаболитов (R, S) -кетамина подавляют вызванные ацетилхолином токи в никотиновых ацетилхолиновых рецепторах α7». Европейский журнал фармакологии. 698 (1–3): 228–234. Дои:10.1016 / j.ejphar.2012.11.023. ISSN  0014-2999. ЧВК  3534778. PMID  23183107.
  7. ^ Пол, Раджиб К .; Singh, Nagendra S .; Хадир, Мохаммед; Moaddel, Руины; Сангви, Митеш; Грин, Кэрол Э .; О’Лафлин, Кэтлин; Torjman, Marc C .; Бернье, Мишель; Уэйнер, Ирвинг В. (2014). «Метаболиты (R, S) -кетамина (R, S) -норкетамин и (2S, 6S) -гидроксиноркетамин увеличивают целевую функцию рапамицина у млекопитающих». Анестезиология. 121 (1): 149–159. Дои:10.1097 / ALN.0000000000000285. ISSN  0003-3022. ЧВК  4061505. PMID  24936922.
  8. ^ ван Вельзен, Моник; Дахан, Альберт (2014). «Метаболомика кетамина в лечении большой депрессии». Анестезиология. 121 (1): 4–5. Дои:10.1097 / ALN.0000000000000286. ISSN  0003-3022. PMID  24936919.
  9. ^ Хайми Анисман (6 мая 2015 г.). Стресс и ваше здоровье: от уязвимости к устойчивости. Джон Вили и сыновья. С. 256–. ISBN  978-1-118-85028-2.
  10. ^ а б Сингх, Нагендра С.; Сарате, Карлос А; Moaddel, Руины; Бернье, Мишель; Уэйнер, Ирвинг В. (2014). «Что такое гидроксиноркетамин и что он может дать нейротерапии?». Экспертный обзор нейротерапии. 14 (11): 1239–1242. Дои:10.1586/14737175.2014.971760. ISSN  1473-7175. ЧВК  5990010. PMID  25331415.
  11. ^ Sałat K, Siwek A, Starowicz G, Librowski T, Nowak G, Drabik U, Gajdosz R, Popik P (2015). «Подобные антидепрессантам эффекты кетамина, норкетамина и дегидроноркетамина в тесте принудительного плавания: роль активности в рецепторе NMDA». Нейрофармакология. 99: 301–7. Дои:10.1016 / j.neuropharm.2015.07.037. PMID  26240948.
  12. ^ а б c d е ж грамм Занос, Панос; Moaddel, Руины; Моррис, Патрик Дж .; Георгиу, Полимния; Фишелл, Джонатан; Элмер, Грег I .; Алкондон, Маникавасагом; Юань, Пэйсюн; Pribut, Heather J .; Singh, Nagendra S .; Dossou, Katina S.S .; Фанг, Юхонг; Хуанг, Си-Пин; Mayo, Cheryl L .; Wainer, Irving W .; Альбукерке, Эдсон X .; Томпсон, Скотт М .; Томас, Крейг Дж .; Сарате-младший, Карлос А.; Гулд, Тодд Д. (2016). «Антидепрессивное действие метаболитов кетамина, не зависящее от ингибирования NMDAR». Природа. 533 (7604): 481–486. Дои:10.1038 / природа17998. ISSN  0028-0836. ЧВК  4922311. PMID  27144355.
  13. ^ а б c d NIH / Национальный институт психического здоровья. (2016, 4 мая). Кетамин снимает депрессию за счет побочного продукта метаболизма: в исследовании на мышах команда обнаружила быстродействующий, не вызывающий привыкания агент. ScienceDaily. Проверено 7 мая 2016 г.
  14. ^ Коллинз, Фрэнсис (2016-05-10). «Борьба с депрессией: метаболит кетамина может принести пользу без риска». Блог директора. Национальные институты здоровья. Получено 2016-05-14.
  15. ^ Моррис П.Дж., Моаддел Р., Занос П., Мур К.Э., Гулд Т., Сарате, Калифорния, Томас С.Дж. (2017). «Синтез и активность рецептора N-метил-d-аспартата (NMDA) метаболитов кетамина». Орг. Латыш. 19 (17): 4572–4575. Дои:10.1021 / acs.orglett.7b02177. ЧВК  5641405. PMID  28829612.
  16. ^ а б Сузуки К., Носырева Е., Хант К. В., Кавалали Е. Т., Монтеджиа Л. М. (2017). «Влияние метаболита кетамина на синаптическую функцию NMDAR». Природа. 546 (7659): E1 – E3. Дои:10.1038 / природа22084. PMID  28640258.
  17. ^ а б Кавалали Е.Т., Монтеджиа Л.М. (2018). «Метаболит кетамина 2R, 6R-гидроксиноркетамин блокирует рецепторы NMDA и влияет на последующую передачу сигналов, связанную с антидепрессивным действием». Нейропсихофармакология. 43 (1): 221–222. Дои:10.1038 / npp.2017.210. ЧВК  5719113. PMID  29192654.
  18. ^ Хо М.Ф., Коррейа С., Ингл Дж. Н., Каддура-Даук Р., Ван Л., Кауфманн С.Х., Вайншильбоум Р.М. (июнь 2018 г.). «Метаболиты кетамина и кетамина как новые лиганды рецептора эстрогена: индукция экспрессии гена рецептора глутамата цитохрома P450 и AMPA». Biochem. Pharmacol. 152: 279–292. Дои:10.1016 / j.bcp.2018.03.032. ЧВК  5960634. PMID  29621538.