Мекамиламин - Википедия - Mecamylamine

Мекамиламин
Mecamylamine3.svg
Клинические данные
Торговые наименованияИнверсин, Векамил
AHFS /Drugs.comИнформация о лекарствах для потребителей
Маршруты
администрация		Устный
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетический данные
Связывание с белками40%
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.000.433 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC11ЧАС21N
Молярная масса167.296 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Мекамиламин (ГОСТИНИЦА, БАН; или же мекамиламина гидрохлорид (USAN ); фирменные наименования Инверсин, Векамил[1]) это неизбирательный, неконкурентоспособный антагонист из никотиновые рецепторы ацетилхолина (нАХР), который был представлен в 1950-х годах как антигипертензивный препарат, средство, медикамент.[2] в Соединенные Штаты, он был добровольно снят с рынка в 2009 году, но был выведен на рынок в 2013 году как Vecamyl и в конечном итоге продавался Turing Pharmaceuticals.[3][4]

В химическом отношении мекамиламин является вторичным алифатический амин, с ПКах из 11,2[5]

Фармакология и клиническое применение

Мекамиламин использовался как перорально активный ганглиоблокатор в лечении вегетативная дисрефлексия и гипертония,[6] но, как и большинство ганглиоблокаторов, сейчас он чаще используется в качестве инструмента исследования.

Мекамиламин также иногда используется в качестве антиаддиктивный препарат, помогающий людям бросить курить табак,[7] и теперь более широко используется для этого приложения, чем для снижения кровяного давления. Считается, что этот эффект связан с его блокировкой. α3β4 никотиновые рецепторы в мозгу. Также сообщалось, что он способствует устойчивому облегчению тиков у синдром Туретта когда провалилась серия более часто используемых агентов.[требуется медицинская цитата ]

В недавнем двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы II с участием индийских пациентов с большой депрессией (S) -мекамиламин (TC-5214) оказался эффективным в качестве увеличение терапия. Это первое существенное свидетельство того, что соединения, в которых основной фармакологией является антагонизм к нейрональным никотиновым рецепторам, будут обладать антидепрессивными свойствами.[8][9] ТС-5214 в настоящее время находится на стадии III клинической разработки в качестве дополнительного лечения и на стадии II в качестве монотерапевтического лечения большой депрессии. Первые результаты испытаний фазы III показали, что TC-5214 не смог достичь основной цели и испытание не воспроизвело эффекты, которые были обнадеживающими в испытании фазы II.[10][11] Развитие финансируется Targacept и AstraZeneca.[12] Это не дало значимых, положительных результатов для пациентов, если судить по изменениям на Шкала оценки депрессии Монтгомери-Асберга после восьми недель лечения по сравнению с плацебо.

(S) - (+) - Мекамиламин диссоциирует медленнее от α4β2 и α3β4 рецепторов, чем (р)-(−)-энантиомер.[13]

Большой SAR Об исследовании мекамиламина и его аналогов сообщила группа из Merck в 1962 году.[14] Другой, более свежий SAR исследование было проведено Suchocki et al.[15]

В 2001 году был опубликован всесторонний обзор фармакологии мекамиламина.[16]

Токсикология

В LD50 для соли HCl[17] у мышей: 21 мг / кг (в / в); 37 мг / кг (внутрибрюшинно); 96 мг / кг (перорально).[18]

История

Мекамиламин был выведен на рынок Merck & Co. в 1950-е годы; в 1996 году Merck продала актив Layton Bioscience.[19] В 2002 году Targacept приобрел его у Layton, намереваясь использовать его для лечения заболеваний ЦНС.[20]Targacept добровольно снял мекамиламин с рынка в 2009 году.[21] по причинам, не связанным с безопасностью или эффективностью.[22] Компания Manchester Pharmaceuticals вернула препарат на рынок в 2013 году.[23] Ретрофин приобрел Манчестер в 2014 году[24] и после Мартин Шкрели был вытеснен из Retrophin, в 2014 году его новая компания, Turing Pharmaceuticals, приобрела права на мекамиламин у компании Retrophin.[25]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ «Мекамиламин». наркотики.com. Получено 15 мая, 2015.
  2. ^ Бачер И., Ву Б., Шайтл Д. Р., Джордж Т. П. (ноябрь 2009 г.). «Мекамиламин - антагонист никотиновых рецепторов ацетилхолина с потенциалом для лечения нейропсихиатрических расстройств». Мнение эксперта по фармакотерапии. 10 (16): 2709–21. Дои:10.1517/14656560903329102. PMID  19874251.
  3. ^ «Профиль препарата: мекамиламин - таргацепт».
  4. ^ "Drugs @ FDA: одобренные FDA лекарственные препараты". www.accessdata.fda.gov. Получено 2017-10-16.
  5. ^ Шанкер LS, Шор PA, Броди BB, Hogben CA (1957). «Всасывание лекарств из желудка. I. Крыса». J. Pharmacol. Exp. Ther. 120 (4): 528–39. PMID  13476377.
  6. ^ Т. О. Сойн (1966). К. О. Уилсон, О. Гисволд и Р. Ф. Дёрге (ред.). Учебник органической лекарственной и фармацевтической химии (5-е изд.). Филадельфия: Липпинкотт. С. 468–546.
  7. ^ Шайтл Р.Д., Пенни Е., Сильвер А.А., Голдман Дж., Санберг П.Р. (июль 2002 г.). «Мекамиламин (инверсин): старый антигипертензивный препарат с новыми направлениями исследований». J Hum Hypertens. 16 (7): 453–7. Дои:10.1038 / sj.jhh.1001416. PMID  12080428.
  8. ^ Липпиелло П.М., Бивер Дж. С., Гатто Г. Дж. И др. (2008). «TC-5214 (S - (+) - мекамиламин): модулятор нейронных никотиновых рецепторов с антидепрессивной активностью». CNS Neurosci Ther. 14 (4): 266–77. Дои:10.1111 / j.1755-5949.2008.00054.x. ЧВК  6494058. PMID  19040552.
  9. ^ Рабенштейн Р.Л., Калдароне Б.Дж., Пиччиотто М.Р. (декабрь 2006 г.). «Никотиновый антагонист мекамиламин оказывает действие, подобное антидепрессанту, у мышей дикого типа, но не у мышей с нокаутом субъединицы бета2- или альфа7-никотинового рецептора ацетилхолина». Психофармакология. 189 (3): 395–401. Дои:10.1007 / s00213-006-0568-z. PMID  17016705.
  10. ^ Джон Кэрролл. «Key AZ / Targacept депрессивный препарат провалил первый тест фазы III». Fiercebiotech.com. Получено 2011-11-09.
  11. ^ «Акции Targacept падают после того, как медицина депрессии не достигла цели». News.businessweek.com. 2007-01-15. Получено 2011-11-09.[постоянная мертвая ссылка ]
  12. ^ «Трубопровод АстраЗенека по состоянию на 27 января 2011 года». Получено 2011-11-09.
  13. ^ Папке Р.Л., Санберг ПР, Шайтл Р.Д. (май 2001 г.). «Анализ стереоизомеров меамиламина на подтипы никотиновых рецепторов человека». J. Pharmacol. Exp. Ther. 297 (2): 646–56. PMID  11303054.
  14. ^ Stone CA, Torchiana ML, Meckelnberg KL, Stavorski J, Sletzinger M, Stein GA, Ruyle WV, Reinhold DF, Gaines WA, Arnold H, Pfister K и др. (1962). "Химия и взаимосвязь структура-активность мекамиламина и производных". J Med Pharm Chem. 91 (4): 665–90. Дои:10.1021 / jm01239a001. PMID  14061006.
  15. ^ Suchocki, J. A .; May, E. L .; Мартин, Т. J .; Джордж, С .; Мартин Б. Р. (1991). «Синтез аналогов 2-экзо- и 2-эндомекамиламинов. Соотношения структура-активность для антагонизма никотина в центральной нервной системе». Журнал медицинской химии. 34 (3): 1003–1010. Дои:10.1021 / jm00107a019. PMID  2002445.
  16. ^ Young, J.M .; и другие. (2001). «Мекамиламин: новые терапевтические применения и профиль токсичности / риска». Clin. Ther. 23 (4): 532–565. Дои:10.1016 / s0149-2918 (01) 80059-х. PMID  11354389.
  17. ^ Принимая во внимание период времени, когда были получены эти данные, они предположительно относятся к HCl соли рацемического лекарственного средства.
  18. ^ Спинкс, А .; и другие. (1958). «Фармакологические действия пемпидина и его этилового гомолога». Br. J. Pharmacol. Chemother. 13 (4): 501–520. Дои:10.1111 / j.1476-5381.1958.tb00246.x. ЧВК  1481871. PMID  13618559.
  19. ^ Shytle, RD; Пенни, E; Серебро, AA; Гольдман, Дж; Санберг, PR (июль 2002 г.). «Мекамиламин (инверсин): старый антигипертензивный препарат с новыми направлениями исследований». Журнал гипертонии человека. 16 (7): 453–7. Дои:10.1038 / sj.jhh.1001416. PMID  12080428.
  20. ^ «Пресс-релиз: Targacept, Inc. приобретает продаваемый препарат для расширения своего портфеля ЦНС | Оценка». Targacept через Evaluate. 27 августа 2002 г.
  21. ^ «Уведомительное письмо от Таргацепта» (PDF). FDA. 4 июня 2009 г.
  22. ^ «Определение того, что таблетка INVERSINE (мекамиламина гидрохлорид) и шесть других лекарственных препаратов не были сняты с продажи по причинам безопасности или эффективности». Федеральный регистр. 28 июля 2011 г.
  23. ^ «Пресс-релиз: Манчестер объявляет об одобрении FDA препарата Vecamyl». Manchester Pharamceuticals через Evaluate. 1 мая 2013.
  24. ^ Фидлер, Бен (13 февраля 2014 г.). "Акции Retrophin бум после выкупа Manchester Pharma". Xconomy.
  25. ^ Фидлер, Бен (10 августа 2015 г.). «Шкрели возглавляет раунд на $ 90 млн для нового стартапа, Turing Pharma | Xconomy». Xconomy.