Метилликаконитин - Methyllycaconitine

Метилликаконитин
Methyllycaconitine.png
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC37ЧАС50N2О10
Молярная масса682.811 г · моль−1
3D модель (JSmol )

Метилликаконитин (MLA) - это дитерпеноид алкалоид встречается у многих видов Дельфиниум (ласточкин хвост).[1][2] Как и многие другие дитерпеноидные алкалоиды, он токсичен для животных, хотя острая токсичность зависит от вида.[3][4] Ранние исследования были сосредоточены на выявлении и характеристике свойств метилликаконитина как одного из основных токсинов в шпорах, ответственных за отравление домашнего скота в горных пастбищах Северной Америки.[3][5] Метилликаконитин исследовался как возможное терапевтическое средство для лечения спастических параличей у человека,[6] и было показано, что он обладает инсектицидными свойствами.[7] Совсем недавно он стал важным молекулярным зондом для изучения фармакологии никотиновый рецептор ацетилхолина.[8]

Изоляция

Первая изоляция MLA от Дельфиниум коричневый, Rydb., Вероятно, был сделан Ричардом Манске в Национальной исследовательской лаборатории в Оттаве, Канада, в 1938 году.[9] Предположительно, потому что он не получил соединение в достаточно чистой форме, Манске отказался дать ему название. Название «метилликаконитин» было присвоено Джоном Гудсоном, работающим в лаборатории химических исследований Wellcome в Лондоне, Англия, когда он выделил алкалоид в более чистой форме из семян Дельфиниум элатум, Л. в 1943 г.[10]Более современная процедура изоляции описана Пеллетье и его сотрудниками, которые использовали семена «садового ласточкиного шпора», Consolida ambigua (также называемый Дельфиниум ajacis ) как их растительный источник.[11]

Определение структуры

Полная молекулярная структура MLA, верная во всех деталях, кроме одной, была впервые опубликована Кузовковым и Платоновой в 1959 году.[12] Эта структура, частично поддерживаемая Рентгеновская кристаллография (который обычно считается «окончательным» аналитическим методом) химического производного MLA в исполнении Марии Пшибыльской,[13] считалось правильным до начала 1980-х годов. В то время исследовательские группы Пеллетье[14] и Эдвардса и Пшибыльской[15] независимо исправил стереохимия из метокси группа в C-1 от β- до α- конфигурация. Таким образом, любой рисунок MLA, появившийся до статьи Пеллетье 1981 г.[14] покажет структуру с неправильной стереохимией в точке C-1.

Химия

Синонимы

[1α, 4 (S), 6β, 14α, 16β] -20-Этил-1,6,14,16-тетраметокси-4 - [[[2- (3-метил-2,5-диоксо-1-пирролидинил ) бензоил] окси] метил] аконитан-7,8-диол; также неправильно упоминается как «N-метилликаконитин» в нескольких публикациях.

Физико-химические свойства

MLA растворяется в хлороформ, но плохо растворяется в воде.[10]Свободное основание MLA не было получено в кристаллической форме, а в аморфной форме оно плавится в конечном итоге при 128 ° C;[10] то гидриодид соль имеет точку плавления 201 ° C;[10] то перхлорат соль плавится при 195 ° C[16]В цитрат соль является наиболее распространенной формой, в которой MLA в настоящее время коммерчески доступна.[17]

A pKа не было зарегистрировано для ВПП, но считается слабая база потому что его можно легко извлечь в диэтиловый эфир из водного раствора при pH 7.5-8.[14]

В оптическое вращение свободной базы, [α]D в спирте оказалось + 49 °.[10]

Молекулярная структура

Хотя обычно его называют «дитерпеноидным» алкалоидом, MLA, строго говоря, является ни-дитерпеноид, так как его углеродный скелет содержит только 19 атомов углерода, причем один из них был удален где-то во время его биосинтеза.[18]В противном случае молекула MLA содержит третичный амин, два высших спирты, четыре метил эфир группы и комплекс сложный эфир на основе антраниловая кислота и метилЯнтарная кислота. Этот N- (2-карбоксифенил) метилсукцинамидоэфир довольно редко встречается среди натуральных продуктов.

Синтез

По состоянию на апрель 2012 г. сообщений о полном синтезе MLA не поступало. Полусинтез MLA, начиная с его «родительского» аминоспирта, ликоктонин (полученный простым щелочным гидролизом природного MLA [10]) было сообщено в 1994 году.[19]

Фармакология

Во многих отношениях фармакология MLA очень похожа на фармакологию классической нервно-мышечный блокатор, d-тубокурарин. «Кураре-подобные» свойства MLA, по-видимому, впервые были упомянуты в 1958 году Кузовковым и Бочарниковой,[20] работает во Всесоюзном научно-исследовательском институте фармацевтической химии им. Орджиникидзе в бывшем СССР. Подробная статья о фармакологии MLA (в форме его гидриодидной соли, получившей название лекарства «мелликтин») в классических препаратах для животных была опубликована в том же институте в следующем году Дозорцевой.[21]

Эти исследования, а также другие связанные с ними и некоторые оригинальные наблюдения резюмируются в обзоре Бенна и Жакино.[3]

Выяснилось, что MLA заблокирована нервно-мышечная передача в скелетные мышцы, но нет гладкая мышца, и было несколько ганглий -блокирующее действие. Такие свойства характерны для антагонист из ацетилхолин оказывая влияние на никотиновый, но нет мускариновый места.

В крысе диафрагма диафрагмального нерва подготовка, например, 2 х 10−5Концентрация M MLA приводила к снижению ответа на 50%, а полное ингибирование было вызвано 3 × 10−5Концентрация M препарата. При этой подготовке мышца, обработанная MLA, нормально реагировала на непосредственный электрическая стимуляция, но подавление сокращений лишь частично нейтрализовалось физостигмин. Аналогичные результаты были получены с препаратами нервных мышц лягушки, в которых было показано, что MLA блокирует ответ икроножная мышца к электростимуляции седалищный нерв, подавленный постсинаптические потенциалы действия в портняжная мышца вызванный стимуляцией седалищный нерв, и уменьшили амплитуду миниатюрные потенциалы концевой пластины в разгибатель пальцев IV мышцы.

Ганглий -блокирующие эффекты MLA наблюдались при использовании кошки мигательная перепонка подготовка: полное ингибирование ответа производилось при введении 4 мг / кг «мелликтина» внутривенно.

Препарат не оказывал значительного воздействия на препараты гладкой мускулатуры кролика, морской свинки или кошки, что указывает на отсутствие активности в типично мускариновых участках. У электрически стимулированных морских свинок подвздошная кишка, например, на сокращения не повлияла концентрация 5 x 10−4М ОМС.

Более подробное изложение приведенных выше данных вместе со многими другими материалами можно найти в обзоре, написанном Кипом Пантером и соавторами на сайте USDA-ARS лаборатории в Юте и Калифорнии.[22]

Значительный прогресс был сделан в понимании фармакологии MLA, когда Дженнингс и его сотрудники[7] в American Cyanamid Company сообщили, что MLA (в виде его цитратной соли) сильно ингибирует связывание меченного тритием пропионил-α-бунгаротоксин к рецептор препарат из голов комнатных мух, с Кя ~ 2,5 х 10−10М. Впоследствии Макаллан и его сотрудники[23] показали, что MLA также конкурирует с 125I-α-бунгаротоксин (Kя ~ 1 х 10−9M) и тритированные (-) -никотин (Kя ~ 4 х 10−6M) в рецепторном препарате из мозга крысы. Эти рабочие также сообщили, что сотрудники MLA переместили125I-α-бунгаротоксин из очищенного Торпедо (электрический луч ) никотиновые рецепторы ацетилхолина (нАХР) с Kя ~ 1 х 10−6М. Подобные эксперименты, проведенные позже Ward et al.[24] показали, что MLA связывается с nAChR, выделенными из мышц человека с помощью Kя ~ 8 х 10−6M; также сообщалось, что MLA в концентрации 10−4M, не имел сродства к мускариновый AChR, обозначенные тритированный хинуклидинилбензилат, из мозга крысы.

Дополнительные подробности о привязке MLA к nAChR были представлены Воннакотт и ее коллегами.[8] которые предоставили доказательства того, что ВПП связана преимущественно с различными подразделениями, как указано в Xenopus лягушка ооциты из nAChR, клонированного из птичьей ДНК: было обнаружено, что MLA имеет IC50 ~ 8 х 10−8M при α3β2 и ~ 7 x 10−7M на подтипах рецептора α4β2. Хотя также было установлено, что MLA прочно связывается с подтипами α7, экспериментальные трудности не позволили определить IC50. Впоследствии исследовательские группы из Abbott Laboratories в США и Женевский университет в Швейцарии сообщили, что MLA вытеснила 125I-α-бунгаротоксин из рецепторов α7, клонированных из линии клеток человека K28, с Kя из ~ 1 х 10−8.[25]

Последней вехой в продолжающейся саге фармакологии MLA (по состоянию на апрель 2012 г. имеется около 660 ссылок на статьи в журналах, охватываемых PubMed), следует упомянуть характеристику рецепторных взаимодействий меченный тритием MLA, разработанная исследователями из Университета Бата в Великобритании.[26]

Одно относительно недавнее исследование, которое проливает свет на взаимодействие MLA с ацетилхолин-связывающими белками (AChBP) на молекулярном уровне, проведено Hansen et al.,[27] который наблюдал за кристаллической структурой комплекса между MLA и AChBP, выделенным из морской улитки, Аплизия калифорнийская.

Токсикология

Токсикология MLA в основном изучалась в контексте отравления домашнего скота дикими шпорами. Основополагающая работа Джона Жасино и Майка Бенна из Университета Калгари в Канаде показала, что MLA, скорее всего, является агентом, ответственным за токсичность местного живокоста, D. brownii, и предоставил некоторые предварительные данные об острой токсичности у нескольких видов животных.[3][4][5] Эти LD50s следующие: мышь 3–5 мг / кг; лягушка, 3–4 мг / кг; кролик, 2–3 мг / кг (после парентеральный администрации). Кошки имели сопоставимую восприимчивость с кроликами, тогда как собаки были примерно в 1,5 раза более чувствительны.[21] Эти ранние наблюдения были всесторонне расширены исследователями USDA,[22] кто оценил LD50 MLA составляет ~ 10 мг / кг для овец, ~ 5 мг / кг для крыс и ~ 2 мг / кг для крупного рогатого скота.

Хотя большинство LD50s обычно определяются при парентеральном введении исследуемого препарата, MLA также активна при пероральном приеме.[21]

Признаки токсичности для телят, овец, крыс и мышей при низких дозах включали возбуждение, затрудненное дыхание и потерю двигательного контроля; симптомы появились через 2–3 минуты после инъекции и исчезли в течение 10 минут. Дозы, достаточно большие, чтобы вызвать коллапс, также вызывали учащение сердцебиения и дыхания, а также тремор со значительными судорогами, наблюдаемыми у мышей и крыс, но не у крупного рогатого скота или овец.[22] В тех случаях, когда смерть казалась неминуемой, отравлению овец можно было противодействовать с помощью в / в. администрация неостигмин и атропин,[22] тогда как отравление телят было отменено введением физостигмин.[4] У животных, которым было позволено умереть, смерть, по-видимому, была результатом полного моторного паралича и остановки дыхания.[21][22]

Стоит отметить, что хотя LD50 для мужчин не доступен, клинические исследования Кабелянской показали, что пероральная доза 0,02 г MLA гидриодида («мелликтина») может быть дана пациентам до 5 раз в день в течение 1 месяца. Однако некоторые субъекты могли переносить только разовые дозы 0,02 г в день, не испытывая побочных эффектов.[6]

Отношения структура-деятельность

Самое раннее наблюдение взаимосвязи между молекулярной структурой MLA и биологической активностью касалось влияния группы сложного эфира C-18 на острую токсичность. Когда эта группа была гидролизованный, полученный аминоспирт (названный ликоктонин вследствие естественного происхождения) было обнаружено, что он гораздо менее ядовит для животных, чем MLA.[3] Недавнее исследование, сравнивающее LD50 ГЛК и ликоктонина, вводимые внутривенно для мышей показали, что ликоктонин более чем в 100 раз менее токсичен, чем MLA.[22]В других функциональных фармакологических исследованиях ликоктонин качественно напоминал MLA, но был примерно в десять раз менее эффективен.[3]

При сравнении в исследованиях связывания nAChR было обнаружено, что MLA конкурирует за 125Сайты связывания I-α-бунгаротоксина (то есть подтипы α7) более чем в 1000 раз сильнее, чем у ликоктонина.[28]

Если сукцинимидное кольцо удалено, чтобы оставить только -NH2 группа, присоединенная к бензольному кольцу (как в алкалоиде антраноилликоктонин, которое также встречается в природе), полученное соединение является промежуточным между MLA и ликоктонином по активности и токсичности: оно менее токсично, чем MLA, примерно в 4 раза, но его сродство к 125Сайты связывания I-α-бунгаротоксина более чем в 200 раз ниже, чем у MLA.[29]

Если -NH2 группа антраноилликоктонина удаляется, давая соединение ликоктонин-18-O-бензоат, сродство к рецепторам α7, а также к рецепторам α4β2 снижается примерно в 10 раз по сравнению с MLA.[30] По сравнению с MLA в анализе диафрагмы диафрагмального нерва крысы, ликоктонин-18-O-бензоат также был примерно в 10 раз менее активным, и аналогичное снижение активности наблюдалось в электрофизиологическом исследовании с участием мышц-разгибателей лягушки.[3]

Даже отсутствие метильной группы в метилсукцинимидо-кольце, как в алкалоиде ликаконитин, снижает сродство к рецепторам α7 примерно в 20 раз,[31]> но в этом случае сродство к рецепторам α4β2 существенно не меняется по сравнению с MLA.[30]

Еще один подход, который был исследован в попытке выяснить взаимосвязь между структурой и деятельностью в MLA, заключался в том, чтобы начать с 2- (метилсукцинимидо) бензойная кислота (в карбоновая кислота образуется, когда MLA расщепляется по сложноэфирной группе C-18), и этерифицировать его различными спирты и амино- -спирты которые можно рассматривать как «молекулярные фрагменты» MLA. Однако ни одно из этих соединений не показало какой-либо значительной степени биологического действия, характерного для MLA, в ограниченном количестве анализов, которым они подвергались.[3][22]

Терапевтические приложения

MLA использовалась для лечения различных неврологических расстройств,[6][32] хотя упоминаний о таком использовании в последние несколько десятилетий нет.

Совсем недавно было высказано предположение, что MLA может быть полезной для уменьшения никотинового вознаграждения, не вызывая симптомов отмены никотина.[33] Это предположение было сделано на основе экспериментов, в которых внутрибрюшинный дозы ~ 4 мг / кг и 8 мг / кг MLA значительно снижали самовведение никотина у крыс.

Совсем недавно было предложено[34] что MLA имеет потенциал в лечении зависимости от каннабиса. Однако это предположение, по-видимому, было основано только на работе Solinas et al.[35] которые показали, что дозы 0,3-5,6 мг / кг, внутрибрюшинно, у крыс, дозозависимо антагонизируют различительный стимул эффекты 3 мг / кг THC.

Учитывая, что ранние советские работы[6] с «мелликтином» показало, что всего лишь ~ 0,2-0,3 мг / кг перорально у человека (при условии веса 60-70 кг для пересчета дозы) может вызвать симптомы токсичности, и что пероральное введение Поскольку большинство лекарств обычно требует большего количества лекарств, чем парентеральное введение, неясно, окажется ли MLA практическим лечением никотиновой или каннабисной зависимости, исходя из эффективных доз, требуемых в экспериментах на крысах.

В недавнем обзоре Ву и его коллеги[36] цитировали исследования, в которых α7-антагонисты, такие как MLA, демонстрируют потенциал в лечении рака, но эта работа все еще находится на очень ранней стадии.

Инсектицидное действие

Дженнингс и его коллеги, помимо своих ключевых наблюдений (см. Фармакология выше) о связывании MLA с рецепторами, обнаружил, что он токсичен (50 +% смертности) для следующих видов насекомых: Empoasca abrupta[37] (при 100 ppm), Heliothis virescens (при 1000 ppm), Musca domestica (при 1000 ppm) и Spodoptera Эридана (при 1000 ч / млн). Виды, на которые MLA существенно не повлияла, были: Anopheles quadrimaculatus, Афис фаба, Диабротика undecimpunctuata Howardi и Tetranychus urticae. MLA также выступала в качестве сдерживающего фактора кормления, с LC50 от ~ 300 ppm, до Spodoptera личинки, питающиеся листьями фасоли.[7]

Рекомендации

  1. ^ Уилламан Дж. Дж., Лю Х. Дж. (1970). "Отсутствующий". Ллойдия. 33 (Приложение 3A): 180–181.
  2. ^ Харборн Дж. Б., Бакстер Н. (1993). Фитохимический словарь. Лондон: Тейлор и Фрэнсис. п. 153.
  3. ^ а б c d е ж грамм час Бенн MH, Jacyno JM. Пеллетье SW (ред.). Химические и биологические перспективы. 1. Нью-Йорк: Вили. С. 153–210.
  4. ^ а б c Nation PN, Бенн MH, Roth SH, Wilkens JL (сентябрь 1982 г.). «Клинические признаки и исследования места действия очищенного алкалоида живокого шпора, метилликаконитина, вводимого парентерально телятам». Канадский ветеринарный журнал. 23 (9): 264–6. ЧВК  1790203. PMID  17422179.
  5. ^ а б Айяр В.Н., Бенн М.Х., Ханна Т., Жасино Дж., Рот С.Х., Уилкенс Дж. Л. (октябрь 1979 г.). «Основной токсин Delphinium brownii Rydb. И его механизм действия». Experientia. 35 (10): 1367–8. Дои:10.1007 / BF01964013. PMID  499426.
  6. ^ а б c d Кабелянская Л.Г. (1959). «[Использование мелликтина при клинических заболеваниях нервной системы при спастическом параличе]». Фармакология и токсикология. 22 (1): 38–42. PMID  13653123.
  7. ^ а б c Дженнингс К.Р., Браун Д.Г., Райт Д.П. (1986). «Метилликаконитин, природный инсектицид с высоким сродством к холинергическим рецепторам насекомых». Experientia. 42 (6): 611–613. Дои:10.1007 / BF01955557.
  8. ^ а б Воннакотт Э, Альбукерке Х, Бертран Д. (1993). Conn PM (ред.). Методы в неврологии. 12. Сан-Диего: Academic Press. С. 263–275.
  9. ^ Манске Р.Х. (март 1939 г.). "Отсутствующий". Канадский журнал исследований. 16: 57–60. Дои:10.1139 / cjr39b-010.
  10. ^ а б c d е ж Гудсон Дж. А. (1943). «42. Алкалоиды семян Delphinium elatum, L.». Журнал химического общества (возобновлено): 139–41. Дои:10.1039 / JR9430000139.
  11. ^ Pelletier SW, Sawhney RS, Desai HK, Mody NV (май 1980 г.). «Дитерпеноидные алкалоиды Consolida ambigua». Журнал натуральных продуктов. 43 (3): 395–406. Дои:10.1021 / np50009a011.
  12. ^ Кузовков А.Д., Платонова Т.Ф. (1959). "Отсутствующий". J. Gen. Chem. (Англ. Пер.). 29: 2746–2749.
  13. ^ Przybylska M, Marion L (февраль 1956). «Кристаллическая структура моногидрата дез- (оксиметилен) гликоктонина гидроидодида». Канадский химический журнал. 34 (2): 185–7. Дои:10.1139 / v56-026.
  14. ^ а б c Пеллетье С.В., Моди Н.В., Варугезе К.И., Мэддри Дж.А., Десаи Г.К. (октябрь 1981 г.). «Пересмотр структуры 37 алкалоидов дитерпеноидов, связанных с ликоктонином». Журнал Американского химического общества. 103 (21): 6536–8. Дои:10.1021 / ja00411a062.
  15. ^ Эдвардс О.Е., Пшибыльска М. (ноябрь 1982 г.). «Семейство алкалоидов ликоктонина: стереохимический пересмотр». Канадский химический журнал. 60 (21): 2661–7. Дои:10.1139 / v82-382.
  16. ^ Стерн Е.С. (1954). Манске Р. Х., Холмс Х. Л. (ред.). Алкалоиды. 4. Нью-Йорк: Academic Press. С. 275–333.
  17. ^ Здесь нет ссылок, потому что информация привязана к дате и потому что неуместно рекомендовать какого-либо конкретного поставщика.
  18. ^ Биосинтетический путь, с помощью которого в растении образуется MLA, до сих пор не известен в деталях.
  19. ^ Blagbrough IS, Coates PA, Hardick DJ, Lewis T., Rowan MG, Wonnacott S, Potter BV (ноябрь 1994 г.). «Ацилирование ликоктонина: полусинтез инулина, аналогов дельсемина и метилликаконитина». Буквы Тетраэдра. 35 (46): 8705–8. Дои:10.1016 / S0040-4039 (00) 78477-2.
  20. ^ Кузовков А.Д., Бочарникова А.В. (1958). "Отсутствующий". J. Gen. Chem. (Англ. Пер.). 28: 546–548.
  21. ^ а б c d Дозорцева П.М. (1959). «Фармакология алкалоида метилликаконитина (мелликтина)». Фермерские жетоны. 22: 34–8.
  22. ^ а б c d е ж грамм Пантер К.Е., Маннерс Г.Д., Штегельмайер Б.Л., Ли С., Гарднер Д.Р., Ральфс М.Х., Пфистер Дж.А., Джеймс Л.Ф. (февраль 2002 г.). «Отравление живоким: токсикология и взаимосвязь структура – ​​активность алкалоидов». Биохимическая систематика и экология. 30 (2): 113–28. Дои:10.1016 / S0305-1978 (01) 00123-5.
  23. ^ Macallan DR, Lunt GG, Wonnacott S, Swanson KL, Rapoport H, Albuquerque EX (январь 1988 г.). «Метилликаконитин и (+) - анатоксин - дифференцируют никотиновые рецепторы в нервной системе позвоночных и беспозвоночных». Письма FEBS. 226 (2): 357–63. Дои:10.1016/0014-5793(88)81454-6. PMID  3338564.
  24. ^ Ward JM, Cockcroft VB, Lunt GG, Smillie FS, Wonnacott S (сентябрь 1990 г.). «Метилликаконитин: селективный зонд для нейрональных участков связывания альфа-бунгаротоксина». Письма FEBS. 270 (1–2): 45–8. Дои:10.1016 / 0014-5793 (90) 81231-с. PMID  2226787.
  25. ^ Gopalakrishnan M, Buisson B, Touma E, Giordano T., Campbell JE, Hu IC и др. (Август 1995 г.). «Стабильная экспрессия и фармакологические свойства человеческого альфа-7 никотинового ацетилхолинового рецептора». Европейский журнал фармакологии. 290 (3): 237–46. Дои:10.1016/0922-4106(95)00083-6. PMID  7589218.
  26. ^ Дэвис А. Р., Хардик Д. Д., Блэгбро И. С., Поттер Б. В., Вольстенхолм А. Дж., Воннакотт С. (май 1999 г.). «Характеристика связывания [3H] метилликаконитина: нового радиолиганда для мечения нейронных никотиновых ацетилхолиновых рецепторов альфа-7-типа». Нейрофармакология. 38 (5): 679–90. Дои:10.1016 / с0028-3908 (98) 00221-4. PMID  10340305.
  27. ^ Запись PDB 2быр. Хансен С.Б., Зульценбахер Г., Хаксфорд Т., Маршот П., Тейлор П., Борн И. (октябрь 2005 г.). «Структуры комплексов Aplysia AChBP с никотиновыми агонистами и антагонистами демонстрируют отличительные границы связывания и конформации». Журнал EMBO. 24 (20): 3635–46. Дои:10.1038 / sj.emboj.7600828. ЧВК  1276711. PMID  16193063.
  28. ^ Коутс PA, Blagbrough IS, Hardick DJ, Rowan MG, Wonnacott S, Potter BV (ноябрь 1994 г.). «Быстрое и эффективное выделение антагониста никотиновых рецепторов метилликаконитина из дельфиниума: присвоение абсолютной стереохимии метилсукцинимида S.». Буквы Тетраэдра. 35 (46): 8701–4. Дои:10.1016 / S0040-4039 (00) 78476-0.
  29. ^ Hardick DJ, Blagbrough IS, Cooper G, Potter BV, Critchley T, Wonnacott S (ноябрь 1996 г.). «Нудикаулин и элатин в качестве мощных нордитерпеноидных лигандов на сайтах связывания альфа-бунгаротоксина нейронов крысы: важность 2- (метилсукцинимидо) бензоильной группы для связывания нейронального никотинового рецептора ацетилхолина». Журнал медицинской химии. 39 (24): 4860–6. Дои:10.1021 / jm9604991. PMID  8941400.
  30. ^ а б Jacyno JM, et al. (1995). Густин Д.Л., Флорес Х.Э. (ред.). Фитохимические вещества и здоровье. Актуальные темы физиологии растений. 15. Роквилл: Американское общество физиологов растений. С. 294–295.
  31. ^ Жасино Дж. М., Харвуд Дж. С., Лин Н. Х., Кэмпбелл Дж. Э., Салливан Дж. П., Холладей М. В. (июль 1996 г.). "Ликаконитин еще раз: частичный синтез и сродство нейрональных никотиновых рецепторов ацетилхолина". Журнал натуральных продуктов. 59 (7): 707–9. Дои:10.1021 / np960352c. PMID  8759171.
  32. ^ Губанов И.А. (1965). "Отсутствующий". Planta Medica. 13: 200–205.
  33. ^ Марку А., Патерсон Н. Э. (2001). "Отсутствующий". Никотин Тоб. Res. 3: 361–373. Дои:10.1080/14622200110073380. PMID  11694204.
  34. ^ Вайнштейн AM, Горелик Д.А. (2011). «Фармакологическое лечение зависимости от каннабиса». Текущий фармацевтический дизайн. 17 (14): 1351–8. Дои:10.2174/138161211796150846. ЧВК  3171994. PMID  21524266.
  35. ^ Солинас М., Шерма М., Фатторе Л., Стройк Дж., Вертхайм С., Танда Дж. И др. (Май 2007 г.). «Никотиновые альфа-7 рецепторы как новая мишень для лечения злоупотребления каннабисом». Журнал неврологии. 27 (21): 5615–20. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.0027-07.2007. ЧВК  6672748. PMID  17522306.
  36. ^ Wu CH, Lee CH, Ho YS (июнь 2011 г.). «Блокада никотиновых рецепторов ацетилхолина: применение молекулярных мишеней для лечения рака». Клинические исследования рака. 17 (11): 3533–41. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-10-2434. PMID  21444681.
  37. ^ Картофельная цикадка западная.

внешняя ссылка